文摘
Linezolid用于治疗耐多药患者(MDR) /广泛耐药结核病(XDR) (TB)情况下,虽然临床数据安全,耐受性和疗效缺乏。
我们进行了回顾,nonrandomised选取观察研究评估的安全性和耐受性linezolid 600毫克q.d。或b.i.d。在耐多药/广泛耐药结核病治疗四个欧洲国家。疗效评价端点45 linezolid-treated反对110年相比linezolid-nontreated病例。
195耐多药/广泛耐药结核病患者,85例接受linezolid的意思是221天。其中,35(41.2%)的85个有经验的主要副作用归因于linezolid(贫血、血小板减少和/或多神经病),要求在27(77%)情况下中止。大多数60天的治疗后的副作用发生。每天管理产生主要的副作用超过每日一次剂量(p = 0.0004),发现效果没有区别。/没有linezolid患者结果相似(p = 0.8),尽管linezolid-treated情况下有更多的一线(p = 0.002)和二线(p = 0.02)耐药性和更多的以前的治疗方案(4.5与2.3;p = 0.07)。
Linezolid 600毫克q.d。添加到一个个性化治疗多方案可以提高细菌转化的机会,提供一个更好的机会成功治疗耐多药/广泛耐药结核病病例只有最复杂。其安全性并不保证在有其他的情况下,使用更安全,选择。
结核病是世界范围的一个主要死亡原因。世界卫生组织(世卫组织)估计,大约有920万名新结核病例发生在2006年和150万年结核病相关死亡1。耐多药(MDR)的患病率结核分枝杆菌(定义为在体外耐异烟肼和利福平,两个最强大的一线抗结核药物治疗)全球正在增加2,3。耐多药菌株现在在15%以上的结核病病例发现在前苏联的一些国家,以色列和中国的区域4- - - - - -6。结核分枝杆菌抗二线药物也是新兴。广泛耐药结核病(XDR)病例定义的是谁在体外耐异烟肼和利福平加任何氟喹诺酮类和至少一个注射药物:卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星)中所描述的世界的大部分地区7,8。这篇文章是由肺结核更大努力的一部分网络欧洲试验集团(TBNET)耐多药和广泛耐药结核的临床流行病学特征在欧洲,因此加强临床和公共健康的证据基础对耐多药和广泛耐药结核病控制的建议。
复杂的耐多药结核病例的治疗结果(那些额外的阻力以外的异烟肼和利福平)和广泛耐药结核病例很穷9- - - - - -15。因此,信息安全、耐受性和疗效迫在眉睫的其他抗生素可能有用的治疗改善个人结果和控制耐多药和广泛耐药结核的传播。在体外和药理数据表明linezolid oxazolidinone抗生素,在分枝杆菌感染的治疗可能是有用的,包括耐多药结核病16- - - - - -23。然而,临床经验与linezolid药物的批准以外的目的使用复合菌群一直在限制主要是案例报告非结核分枝杆菌病24- - - - - -29日。Linezolid东欧和西欧中用于治疗耐多药/广泛耐药结核病,目的以外的药物的批准使用,但治疗费用很高。在最近的一次在德国耐多药结核病的流行病学研究15广泛使用出利奈唑酮:33.8%的患者报告副作用,56%的这些经历严重贫血。然而,这些数据和其他先前的研究22,30.- - - - - -33没有提供足够的细节来评估安全、耐受性和疗效linezolid耐多药/广泛耐药结核病的治疗。本研究的目的是评估安全性、耐受性和疗效linezolid使用相当的耐多药/广泛耐药结核病患者从四个欧洲国家。
方法
研究设计
安全性和耐受性进行分析在这个从21个耐多药/广泛耐药结核病患者的回顾性队列研究中心参与白俄罗斯、德国、意大利和瑞士从2001年到2007年。评估linezolid耐多药/广泛耐药结核病治疗的疗效,我们只比较患者明确治疗终端记录(治愈,完成,死亡或失败)。病人仍在治疗时的数据收集被排除在分析作为这些案件没有跟踪信息。
数据收集工具是预应力在德国15提供以下信息:之前的治疗,艾滋病毒状况,耐药性,痰和文化转换,住院时间、不良反应(是/否),治疗中断(yes / no)和治疗结果。这个工具是精制包括linezolid剂量和副作用的细节,linezolid门(包括剂量)和抗结核药物用于治疗方案。的最终数据集包含完整的信息在59岁74例耐多药/广泛耐药结核病病例来自德国和其他病例26日从意大利、白俄罗斯和瑞士。
批准的研究伦理委员会提供的数据是临床Sondalo Sondalo医院的协调中心,意大利,和统计协调中心,基金会美国Maugeri Tradate,意大利。所有参与中心符合国家法规和组织保护人类受试者的工作要求。所有数据被编码和个人标识符只能治疗医生。
定义
Laserson提出的标准治疗结果的定义et al。34使用如前所述11,35。
病人完成治疗,并与至少五文化负面结果最后12个月的治疗被定义为治愈。如果细菌结果缺乏(即。少于五个文化),执行的案件被定义为处理完成。治疗失败被定义为两个或两个以上的积极的文化在过去12个月的治疗,或者医疗决定终止治疗由于不良反应或不良事件。
安全性和耐受性终端包括主要和次要的副作用。主要副作用被定义为任何不良反应,导致临时或永久中止linezolid,而小副作用只需要调整剂量和/或添加相应的治疗。队列中的所有患者接受linezolid包括安全性和耐受性分析。
疗效端点包括时间和比例的痰涂片和文化转换,和治疗结果。痰转换被定义为两个连续的负面痰涂片在涂阳病人诊断。文化转换被定义为时间从治疗开始日期的第一个连续两个消极的文化。
数据收集
数据提取的临床记录所有culture-confirmed耐多药/广泛耐药结核病病例诊断连续通过参与中心和验证研究审查小组。药敏测试(DST)一线和二线抗结核药物是由实验室质量有保证的超国家的参考实验室(罗马/米兰,Borstel,斯德哥尔摩)9- - - - - -11。所有参与中心进行痰涂片每周到负数,然后每月。文化进行月度。
治疗方案
在所有国家,治疗方案治疗耐多药/广泛耐药结核病病例根据DST结果根据世卫组织的建议,使用氟喹诺酮类原料药、注射药物和其他二线口服制剂。可以出利奈唑酮没有任何限制,除了在白俄罗斯规定最多3个月优化的使用药物,由于其有限的可用性。
统计分析
分类变量被卡方测试相比,连续变量为未配对t检验数据。被认为具有统计显著性的假定值≤0.05。标准化电子表单数据被收集和分析使用占据9.0 (StataCorp,占据统计软件发布9日,大学城,TX,美国)。
结果
群内195例耐多药/广泛耐药结核病病例,85例患者进行了个性化的治疗方案包括linezolid和110没有linezolid治疗。linezolid组45例有明确的治疗终点和40例没有:40(2.5%)中的一个违约,转出一个(2.5%)和38(95%)还在治疗。
安全性和耐受性
安全性和耐受性进行评估所有75耐多药结核病患者(88.2%)和广泛耐药结核的病人(11.8%)接受linezolid。其中,28个病人接受linezolid 600毫克q.d。和57个患者接受600毫克b.i.d。(1200毫克)。没有差异的主要社会人口变量或耐药性资料观察这两个组之间(数据没有显示)。
管理意味着±。出利奈唑酮sd222±249天(平均93天)。
不良事件出现后,平均69天(范围1 - 596天)的linezolid治疗。总共35(41.2%)的85个病人经历了52集的副作用归因于linezolid。35岁的患者出现副作用,27(77.1%)有经验的主要副作用需要临时或永久中止linezolid,而8例(22.9%)患者出现轻微副作用。
副作用主要是由贫血(23(44.2%)的52集)。23名患者出现贫血,五(21.7%)受到严重影响,需要输血,血红蛋白水平< 8 mg·dL−1;两个病人有溶血性贫血。其他副作用是血小板减少症(52)七(13.5%),恶心/呕吐(52)四(7.7%)和多神经病52)(3例(5.7%)。八27(29.6%)患者出现大的副作用,成功引入出利奈唑酮和19(70.4%)的27个永久停止。没有观察到linezolid-related死亡。
之间的显著差异观察副作用接受600毫克与每天1200毫克。只有四个(14.3%)的28个病人接受600毫克的linezolid经历过任何副作用与31(54.4%)的57接受1200毫克(p = 0.0004;图1⇓)。病人处方linezolid在600毫克每日有一个低风险的主要副作用以及低副作用的风险比1200毫克(表1规定⇓)。
疗效端点分析
没有发现显著差异之间的功效45 linezolid患者和110名患者没有接受linezolid主要人口和临床变量。有41个耐多药结核病例(91.1%)45 linezolid-treated病人和102在110名患者中不接受linezolid (92.7%;p = 0.83),而有四个(8.9%)和8 (7.3%;p = 0.82)广泛耐药结核患者两组,分别。平均数量的一线药物治疗或没有linezolid耐是4.3和3.8,分别(p = 0.002),分别为1.5和0.9,二线药物(p = 0.02)。两组包括再处理病人,但治疗方案之前规定的平均数(> 1个月)在linezolid-treated组(4.5几乎翻了一番与分别为2.3;p = 0.07)。linezolid-treated和参与五药物患者平均数量的规定。
那些对待linezolid大大延长了痰涂片和文化转换比那些没有,但他们达到一个更高的(尽管不重要的)的转换比例总体(表2⇓)。均值±sd时间涂片转换为102.9±74天linezolid组和65.4±80.1天non-linezolid组(p = 0.007),而均值±sd文化转换是109±71和69±63天,分别为(p = 0.0007)。实现痰涂片转换比例是69% linezolid组与non-linezolid组54%(相对危险度(RR) 1.28;95%可信区间(CI) 0.99 - -1.6;p = 0.08)。实现文化转换比例是87年与78% (RR 1.1;95%可信区间0.95 - -1.28;p = 0.22)。没有显著差异在治疗结果对于确定的治疗终点:36(80%)的45 linezolid-treated患者获得治疗成功与90人(81.8%)的110个non-linezolid-treated患者(p = 0.88),和没有区别两组之间失败或死亡的风险。
患者每天服用600毫克的功效是类似的与1200毫克的linezolid:实现痰涂片转换比例是71.4%,600毫克与1200毫克组的67.7% (p = 0.8)。实现文化转换比例是92.9%在那些接受600毫克·天−1与1200 mg·天的83.9%−1组(p = 0.4)。均值±sd痰涂片的时间转换为101.5±79.3天600 mg·天−1集团和103.6±73.4天1200 mg·天−1组(p = 0.9),而均值±sd时间文化转换为109±74.6和108.8±70天,分别为(p = 0.9)。疗效端点无显著差异(痰和文化转换,或积极的治疗结果)观察与胸片蛀牙的存在与否。
疗效终点分析分层通过电阻模式
当分层隔离的药物数量抗性,痰涂片和培养的比例转换器linezolid组高于non-linezolid组地层,达到统计学意义仅为例窝藏菌株耐超过7药物(p = 0.009涂片;p = 0.004文化;表3⇓)。没有明显的趋势及时转换有关的药物分离株耐药(数据未显示)。
讨论
在缺乏新的抗结核药物治疗,治疗耐多药/广泛耐药结核病患者极度依赖于耐药性的模式和可用性的二线抗结核药物合理安全,耐受性和疗效13,14。轶事报道表明,linezolid可能是一个有效的选择治疗复杂的耐多药/广泛耐药结核病病例。然而,严重的问题提出了有关安全性和耐受性。五个研究的结果可以与多个案例描述表明,不良事件可能范围从43%30.80%或更多22,29日,32,33,35。本研究结果增加之前的研究的结果15,不良反应观察在33.8%的情况下,但没有规定剂量或副作用的细节信息。
我们的结果证实了一种高频与linezolid相关重大不利的副作用,特别是在更高的1200毫克剂量和治疗超过8周。虽然我们的研究结果更比大多数的前面描述的鼓励22,30.- - - - - -33和不良事件似乎可逆及时药物停药或减量后不久30.,他们仍然非常相关。不止一个治疗的3例(35(41.2%)的85个)经验丰富的副作用,27例(31.8%)有不良反应停药后严重到指示。
我们的数据显示,副作用之间的显著差异600毫克和1200毫克每日剂量的linezolid:他们不太频繁的低剂量时规定,而没有显著差异在两剂之间的功效。这些数据表明,低剂量就足以传达的可能益处linezolid同时减少主要的副作用的风险。相比之下,基于一系列情况的患者8 600毫克每日linezolid,公园et al。33认为这“每日剂量一半”是有效治疗棘手的耐多药/广泛耐药结核病病例,但并没有阻止出现重大不良事件。
在我们的群体中,管理出利奈唑酮的平均持续时间超过32周。13(37.1%)的linezolid-attributed不良反应发生在第一个治疗8周。只有一个(3.6%)的28个病人接受每日600毫克的linezolid经历药物不良影响在第一个治疗8周。后不良反应出现的中位时间∼10周(69天),表明linezolid∼2个月后治疗,不良事件的风险增加。
我们的数据表明,患者linezolid(任一剂量)实现类似的治疗结果non-linezolid组,尽管这些接受利奈唑有频繁得多的历史之前的治疗和耐药比患者一线和二线药物。linezolid取得了更高比例的患者痰涂片和培养转换(重要)超过七药物的耐药性,但大大延长了转换比与linezolid进行治疗的患者。这个明显提高治疗成功率广泛耐药结核患者可能代表一个机会减少广泛耐药结核菌株的传播。这将是有用的改善在未来的研究方法(如。前瞻性随机盲法评估)为了评估安全、疗效和药物更彻底的质量。这些发现表明,linezolid可能带来一个好处最复杂病例的治疗耐多药/广泛耐药结核病的,需要进一步研究随机,对照试验。
据我们所知,这是第一个研究允许linezolid耐受性的综合评价和第一次报告其长期临床疗效。这项研究的优势包括一个相对较大的样本量,实验室数据的质量(所有XDR-TB-defining药物测试和品质管理DST)和提供代表数据的能力从四个欧洲国家。
与回顾,相关的研究也有一些局限性观察自然。虽然描述的不良影响是可逆的在所有情况下与停止出利奈唑酮治疗时,因果linezolid治疗和副作用并不证明,他们也可能是由于其他药物。另一个倾向是nonrandomised分配linezolid治疗的病人。由于linezolid-treated患者比那些没有抵抗更多的药物治疗linezolid(因此大概有一个贫穷的成功治疗的机会),linezolid治疗结果的影响在这些数据可能被削弱。此外,即使有一个相对大的患者,患者的数量当数据被抵抗分层模式成为小,挑战我们的能力评估的潜在影响linezolid功效以明确的方式。
研究结果很重要,因为它们1)确认的实质性风险负面影响在其他研究指出linezolid,但建议安全剂量,可以规定在不损失的潜在好处linezolid;2)提供文档小心翼翼地证明在临床实践中使用linezolid只有最复杂的耐多药/广泛耐药结核病病例;3)提供证据,监管当局制定明确的适应症使用linezolid耐多药/广泛耐药结核病的治疗;4)代表一个新的基线,未来的研究可以比较;5)允许的理由和规划未来的改善,控制临床试验。总的来说,研究结果都临床和公共健康的相关性。
在结论中,数据表明,linezolid可能是有用的在提高涂片和文化转换的可能性,可能提供一个更好的机会在治疗成功的只有最复杂情况下的耐多药/广泛耐药结核病当其他治疗选择不可用,但其安全性并不保证其使用在其他的情况下,安全的二线或三线药物可用。与linezolid相关的副作用往往频繁和严重,和需要仔细监测,特别是在治疗超过8周。很可能的潜在好处linezolid可以通过使用较低剂量600毫克q.d。,这似乎在这群病人减少副作用的风险,因此降低成本没有变化的效果。额外的随机,对照试验的linezolid难治性耐多药/广泛耐药结核病病例应确认这些发现。
支持声明
这项研究是由当前研究基金参与的机构。数据收集系统于1996年开始,意大利医院位肺脏协会获得的资金(AIPO)通过卫生部/上级卫生研究所的格兰特(国家结核病项目批准号1,641/96)。这项研究的部分资金由欧洲呼吸学会作为一个临床研究合作。188bet官网地址
感兴趣的语句
没有宣布。
确认
作者的从属关系如下。G.B. Migliori和r .好像:世卫组织合作中心的肺结核和肺部疾病,基金会Maugeri,保健和研究所Tradate,意大利。b·艾克和c·兰格:部门临床传染病研究中心Borstel, Borstel,德国。医学博士理查森:艾滋病/结核病全球计划,路径,西雅图,佤邦,美国。g . Sotgiu:卫生和预防医学研究所,萨萨里大学,萨萨里,意大利。j]。齐薇格:结核诊所、门诊和社区医学部门,洛桑大学、瑞士洛桑。答:(Skrahina肺学研究所和肺结核,白俄罗斯明斯克。j . Ortmann:肺诊所、Karl-Hansen-Clinic坏Lippspringe,德国。吉拉迪和n Bevilacqua:国家传染病研究所(INMI) l . Spallanzani意大利罗马。 H. Hoffmann: Supranational Reference Laboratory of Tuberculosis, Asklepios Clinic Munich-Gauting, Munich-Gauting, Germany. G. Besozzi: E. Morelli Hospital, Reference Hospital for MDR and HIV TB, Sondalo, Italy. D. Kirsten: Hospital Großhansdorf, Center for Pneumology and Thoracic Surgery, Großhansdorf, Germany.
额外的参与TBNET研究小组的成员如下。白俄罗斯:h . Hurevich肺学研究所和肺结核、明斯克;a . Skrahin白俄罗斯国家医科大学,明斯克。德国:r . Muetterlein地区医院,Pasberg;t . Schaberg肺诊所,Deakoness医院,Rotenburg;r·爱伯肺药,分工Thorax-Clinic-Heidelberg,海德堡;h .电影,传染病,查利特柏林,柏林;a . de Roux肺诊所,新教肺诊所,柏林;m·哈姆肺诊所,医院Diekholzen Diekholzen;h .挂肺诊所,医院Schillerhohe Schillerhohe; P. Hannemann, Pulmonary Clinic, Deakoness Hospital, Neustadt; D. Hillemann, Division of Mycobacteriology, Research Center Borstel, Borstel; B. Kretz, Asklepios Pulmonary Hospital, Gauting; C. Laumanns, Bethania Hospital, Solingen; A. Paulick, Pulmonary Clinic-Coswig, Coswig; M.W. Pletz, Division of Pulmonary Medicine, Hanover Medical School, Hanover; M. Rau, Pulmonary Clinic, Wangen; C. Schaudt, Pulmonary Clinic, Hospital St Blasien, St Blasien. Italy: A. Matteelli, Brescia University, Brescia; A. Spanevello, Insubria University, Varese; O. Toungoussova, Fondazione S. Maugeri, Cassano delle Murge; Lia D’Ambrosio, Fondazione S. Maugeri, Tradate; S. De Lorenzo, P. Troupioti and G. De Iaco, Sondalo Hospital, Sondalo; A. Gualano, P. De Mori and F.N. Lauria, INMI L. Spallanzani, Rome; G. Ferrara, University of Perugia, Perugia; D. Cirillo, S. Raffaele Hospital, Milan. Switzerland: J.P. Janssens, University Hospital Geneva, Geneva.
- 收到了2009年1月20日。
- 接受2009年2月24日。
- ©人期刊有限公司