摘要
间质性肺病(ILD)患者可能具有结缔组织病(CTD)的特征,但缺乏特定CTD的诊断结果。最近欧洲呼吸学会/188bet官网地址美国胸科学会的一项研究声明提出了伴有自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)患者的标准。
我们将IPAF标准应用于特发性间质性肺炎和未分化CTD-ILD (UCTD)患者。然后,我们描述了IPAF队列的临床、血清学和形态学特征,将结果与其他ILD队列进行比较,并以生存期为终点验证单个IPAF域。
422例患者中,144例符合IPAF标准。平均年龄63.2岁,女性略占优势。IPAF组的生存率略好于特发性肺纤维化患者,但低于CTD-ILD组。不同寻常的间质性肺炎模式与生存率的提高有关,临床区域的存在也是如此。符合临床领域和形态学领域内的影像学或组织学特征的改良IPAF队列显示出与CTD-ILD患者相似的生存率。
IPAF常见于特发性间质性肺炎和UCTD患者。特定的IPAF特征可以识别具有差异生存的亚组。需要进一步的研究来重复这些发现,并确定符合IPAF标准的患者是否受益于免疫抑制治疗。
摘要
IPAF在IIP患者中很常见,有不同的亚组,表现出不同的生存率http://ow.ly/Z0ShD
简介
间质性肺疾病(ILDs)是一组不同类型的弥漫性肺实质疾病,其特征与生理和影像学表现相似,可导致肺纤维化。临床病程和治疗反应因ILD病因的不同而有很大差异。与特发性肺纤维化(IPF)患者相比,结缔组织病(CTD)相关的ILD (CTD-ILD)患者被认为具有更有利的临床病程[1,2].相当一部分ILD患者表现出提示CTD的临床或血清学特征,但不符合既定的CTD诊断标准。世界各地的研究小组使用重叠但略有不同的标准,将这些患者分为未分化CTD相关ILD (UCTD-ILD)、肺主导型CTD和自身免疫特征型ILD [3.- - - - - -6].
认识到我们对这种临床实体的理解可能受益于具有统一诊断标准的改进分类系统,从而形成了欧洲呼吸学会(ERS)/美国胸科学会(ATS)“未分化结缔组织病相关ILD工作组”。188bet官网地址该工作组最近发表了一份联合研究声明,提出了具有自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)的标准[7].这个新的分类系统不仅包括CTD的临床和血清学表现,还包括高分辨率计算机断层扫描(HRCT)、手术肺活检(SLB)和肺功能测试(PFTs)中遇到的CTD的形态学特征。
在本研究中,我们基于C .提出的狭窄标准,回顾性应用IPAF标准用于UCTD-ILD患者orte等.[3.]和特发性间质性肺炎(IIP)患者,包括先前诊断为IPF、活检证实的特发性非特异性间质性肺炎(NSIP)、活检证实的隐源性组织性肺炎(COP)和无法分类的IIP。然后,我们描述了该IPAF队列的临床特征,并将结果与IPF和CTD-ILD患者队列进行了比较。最后,我们试图通过识别域、域内的共同特征、使用纵向随访数据预测差异生存风险来验证单个IPAF标准。
方法
研究设计
这项调查在芝加哥大学(Chicago, IL, USA)进行,并得到了大学机构审查委员会的批准(IRB协议#14163-A)。使用芝加哥大学ILD登记处来确定2006年10月至2014年12月间ILD诊所随访的患者。IIP患者,包括IPF、无法分类的IIP、活检证实的特发性NSIP和基于ERS/ATS标准的活检证实的COP [8,9]被确认。我们还根据先前提出的狭窄标准确定了临时诊断为UCTD-ILD的患者[3.].我们机构的ILD诊断与专门的胸部放射科医生和胸部病理学家一起,以严格的、多学科的方式进行。回顾电子病历,提取相关资料。生命状态是通过回顾医疗记录、电话通讯和社会保障死亡指数来确定的。2015年1月1日审查随访时间。如果患者患有其他原因引起的ILD,拒绝同意,或没有进行诊断所需的推荐检查,如血清学、HRCT或SLB,则排除在外。
第一次ILD门诊访问用于提取相关数据,包括:人口统计信息(年龄、种族/民族、性别);患者报告的医疗/手术史,包括甲状腺功能减退、胃食管反流(GER)、糖尿病、冠状动脉疾病(CAD)和吸烟;患者报告的药物使用包括甲状腺替代品、质子泵抑制剂、组胺-2阻滞剂、全身皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺和他克莫司治疗;体检结果包括体重指数、棍棒和裂纹,实验室研究包括免疫荧光模式抗核抗体(ANA)、类风湿因子、环瓜氨酸蛋白抗体、肌炎特异性抗体、抗ro /Anti-Sjögren’s综合征相关抗原A (SSA)抗体、抗la /SSB抗体、抗核糖核蛋白(RNP)抗体、抗smith抗体和抗scl -70抗体;以及包括HRCT、SLB和PFTs在内的诊断研究,包括总肺活量、强迫肺活量(FVC)和肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO).我们回顾了来自临床随访的数据,以确定皮质类固醇和免疫抑制治疗的使用和结局数据。
IPAF血清学标准中,抗PM-Scl和抗cadm (MDA-5)不在我机构常规ILD评估范围内,无法进行评估。两名胸部放射科医生(S. Montner和J. Chung)和一名肺病理学家(a . Husain)分别系统地将IPAF标准应用于可用的hrct和slb,对hrct和slb进行盲检。使用先前建议的标准确定HRCT的NSIP模式[10].在SLB上的普通间质性肺炎(UIP)患者中,如果这些发现同时存在,则可以满足IPAF的病理标准。当在形态学范围内评估多室标准时,当用力呼气量在1 s (FEV)时,注意到固有气道疾病1)/FVC <70, SLB或HRCT显示马赛克衰减时为组织病理学毛细支气管炎。当FVC/DLCO根据先前发表的数据显示该指标与肺血管病变之间的相关性,比值为>1.6 [11,12].由于多室标准仅适用于无法解释的情况,本征性气道疾病和肺血管病变仅适用于非吸烟者,因为这些发现可在并发慢性阻塞性肺疾病中看到。
统计分析
连续变量报告为均值±sd并使用双尾学生t检验进行比较。分类变量以计数和百分比的形式报告,并酌情使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。使用未调整日志秩检验以及单变量和多变量Cox比例危险回归评估生存。使用Kaplan-Meier生存估计器绘制生存曲线。DLCO使用最低四分位数均值(27.3%)计算无法进行此操作的患者。既往资料显示HRCT上可能的UIP与组织病理学上的UIP有很强的相关性,据此将HRCT上可能的UIP模式记录为UIP [13].当两种诊断方式不一致时,SLB模式被认为是最终的x线/组织病理学模式。生存时间定义为从诊断检查(SLB或HRCT)到死亡、移植、失去随访或研究期结束的时间。生存时间为2015年1月1日或患者进行肺移植或失去随访时间。所有统计分析均使用Stata (2015 Release 14;StataCorp, College Station, TX, USA)。
结果
在1045名筛查患者中,422名患者被确定为IIP或UCTD-ILD;10例活检证实为特发性NSIP, 10例活检证实为COP, 268例IPF, 55例无法分类的IIP, 79例UCTD-ILD (图1).其中NSIP组3例,COP组6例,IPF组49例,不可分类IIP组14例,UCTD-ILD组72例符合IPAF标准(n=144)。在符合IPAF标准的机构中(表1),平均年龄为63.2岁,女性占52.1%。非西班牙裔白人患者占队列的71%,其次是非裔美国患者占17%,西班牙裔患者占7%,亚洲患者占5%。常见共病包括GER(52.8%)、甲状腺功能减退(19.4%)、糖尿病(11.8%)和CAD(22.2%)。IPAF队列的大多数人有吸烟史(54.9%),在评估时有相当一部分人正在全身服用皮质类固醇(32.2%)。近90%的队列在肺听诊时被发现有裂纹。在HRCT上,54.6%的患者表现出UIP模式,在83例活检患者中,61例(73.5%)患者表现出组织学UIP模式。
总体而言,21例(14.6%)患者通过临床和血清学领域的组合达到IPAF标准,12例(8.3%)患者通过临床和形态学领域,73例(50.7%)患者通过血清学和形态学领域,38例(26.4%)患者通过所有三个领域(表2).通过初步诊断对IPAF结构域组合进行分层时(表2),观察到大量的区域组合聚类。在超过75%的病例中,最初以COP/NSIP和IPF为特征的患者通过血清学和形态学领域的组合符合IPAF标准。先前以UCTD-ILD和不可分类IIP为特征的患者分布更均匀,尽管最初以UCTD-ILD为特征的患者在近50%的病例中满足所有三个领域,符合IPAF标准。
每个IPAF域内的特征分解显示在表3.最常见的临床表现为雷诺现象(27.8%)、持续> 60min的炎症性关节炎/晨硬(17.4%)和机械手(10.4%)。ANA≥1:20 20(或任何滴度的核仁或着丝粒模式)是最常见的血清学发现(77.6%),其次是SSA(16.6%)和类风湿因子≥x2正常上限(13%)。在形态学领域,31.9%的患者在HRCT中发现NSIP模式,而组织病理学NSIP和OP模式分别在22.9%和16.9%的患者中发现。内在气道疾病是最常见的多室病变(22.2%),其次是胸膜疾病(12.5%)和肺血管疾病(18.8%)。
在结局分析中,57例(39.6%)IPAF患者在随访期间死亡,14例(10.8%)接受肺移植。比较ippaf与IPF和CTD-ILD患者的生存率(图2一个), IPAF队列生存率低于CTD-ILD (p<0.001),略好于IPF (p=0.07)。在HRCT或SLB根据UIP模式的存在对IPAF队列进行分层后(图2 b),非UIP模式患者(n=46)的生存率与CTD-ILD患者相似(p=0.45), UIP模式患者(n=98)的生存率与IPF患者相似(p=0.51)。
在单变量Cox回归中(表4),在符合IPAF标准的患者中,死亡风险增加的预测因素包括年龄从平均增加一年(风险比(HR) 1.06, 95% CI 1.03-1.08;p<0.001),流行甲状腺功能减退(HR 1.97, 95% CI 1.05-3.67;p=0.03)和HRCT和/或SLB上的UIP模式(HR 2.4, 95% CI 1.21-4.76;p = 0.01)。每增加一个百分比DLCO平均与死亡风险降低相关(HR 0.97, 95% CI 0.96-0.99;p < 0.001)。在单因素分析中,性别、吸烟史、GER治疗、慢性全身皮质类固醇治疗、免疫抑制治疗和FVC不是生存的显著预测因素。只有年龄和DLCO在多变量调整后仍然是差异死亡风险的显著预测因素。
为了以生存作为终点验证单个IPAF标准,使用单变量Cox回归(表4).存在临床域与死亡风险显著降低相关(HR 0.56, 95% CI 0.32-0.96;P =0.03),而血清学和形态学结构域的存在与死亡风险的无显著性增加相关。临床(雷诺现象)和血清学(ANA血清阳性)领域中最常见的特征的存在并不能预测差异生存风险。当评估形态学范围内的特征时,HRCT的存在观察到死亡风险略有降低(HR 0.58, 95% CI 0.34-1.0;p=0.05)和SLB (HR 0.36, 95% CI 0.11-1.18;p=0.09)特征,而存在多室特征则观察到死亡风险显著增加(HR 2.01, 95% CI 1.19-3.38;p = 0.009)。
基于这些结果,我们构建了一个新的IPAF队列(n=40),由符合临床领域和形态领域内HRCT或SLB特征的个体组成。这一改良IPAF队列的生存率与CTD-ILD和IPF队列以及原始IPAF队列(图3).改良IPAF组的生存率与CTD-ILD组相似(p=0.26),略优于原始IPAF组(p=0.09),显著优于IPF组(p=0.005)。
讨论
在这项研究中,我们在一组先前诊断为IIP或UCTD-ILD的患者中确定了符合IPAF标准的患者。在这些患者中,约三分之一符合IPAF标准,包括近20%的IPF患者,25%的无法分类的IIP患者和绝大多数以前以UCTD-ILD为特征的患者。我们的发现与Corte等.[3.), Ferri等.[14]和Assayag等.[15],均表明CTD的特征在IIP患者中普遍存在。
符合IPAF标准的患者往往年龄较大,并且与先前以UCTD-ILD为特征的患者相比,曾经吸烟的比例更高[4],可能与符合IPAF标准的IPF患者的高比例(约30%)有关。这可能解释了与K描述的UCTD-ILD相比,我们队列中UIP相对于NSIP的比例更高英德尔等.[4]和K即时通讯等.[16GER在我们的IPAF队列中也普遍存在,与在UCTD-ILD和自身免疫特征(AIF) ILD的研究对象中观察到的情况相似,提出了这是否可能有助于疾病发病机制的问题[3.,5].
虽然IPAF和IPF患者的总生存期没有显著差异,但IPAF队列的生存期有改善的迹象。尽管如此,生存率明显低于CTD-ILD队列中观察到的生存率。这似乎部分是由潜在的影像学和/或组织学模式驱动的,因为符合IPAF标准的UIP模式患者的生存期与IPF队列相似,而非UIP模式患者的生存期与CTD-ILD队列相似。这与Strand等.[17]他们在UCTD-UIP和IPF队列中显示出相似的生存率,与我们中心先前在uip占主导地位的AIF-ILD队列中的研究相似[5].非uip模式的IPAF患者的生存率显著提高,与K即时通讯et al。[16]和O小错et al。[6],分别在UCTD-ILD和肺显性CTD受试者中。因此,人们可能会预期,与我们队列中观察到的相比,具有较大比例NSIP患者的IPAF队列表现出更有利的生存模式。
IPAF队列的死亡率预测因素包括年龄和DLCO,表明性别、年龄、生理(GAP)评分系统,在其他形式的ILD中得到验证,也可能是符合IPAF标准的患者的有效预测工具[18,19].我们还发现甲亢与IPAF队列的死亡率相关,这与我们中心之前对IPF患者的研究相似[20.],但在多变量调整后,这种关联没有保持。同样,在单变量分析中,UIP模式与死亡风险增加相关,但在多变量调整后则不相关。
最后,由于我们在初步诊断分层后观察到IPAF结构域组合的大量聚类,我们质疑IPAF标准是否确定了同质表型。由于不存在验证IPAF标准的金标准,我们试图通过识别单个IPAF结构域,以及结构域内的共同特征,以生存作为终点来预测差异表型。我们发现,虽然临床结构域的存在是预后良好的预测因素,但形态学结构域内多室特征的存在是预后不良的强烈预测因素,可能因为这使得一些IPF患者被归类为IPAF。当只考虑那些符合临床领域和形态领域内HRCT或SLB特征(也是有利结果的预测因素)的患者时,我们确定了一种生存更接近CTD-ILD的表型。有趣的是,在这个改良的IPAF队列中,40例患者中有17例(42.5%)在HRCT或SLB上有UIP模式,这表明一些符合IPAF标准的患者尽管存在UIP,但可能预后良好。
我们的调查有很多局限性。首先,这项研究是回顾性的,仅限于确定关联,而不是因果关系。然而,无论转诊诊断如何,我们机构的所有患者的数据都是前瞻性的。其次,本研究中患者的治疗数据有限。因此,我们无法可靠地探索免疫抑制反应,仅限于在随访期间的任何时间点对慢性免疫抑制暴露进行分类测试。接下来,我们的研究人群来自一个具有IPF专业知识的三级转诊中心。因此,IPF患者可能被过度代表,这可能会使我们的结果产生偏差,因为已知IPF患者相对于其他iip预后较差。单中心HRCT和SLB解释也有可能引入制度偏见。最后,一些患者不可能采用IPAF标准进行正式的组织病理学复查,因为从外部机构发送的SLB玻片被退回,无法进行复查。然而,最初的组织病理学检查是由一位具有ILD专业知识的经验丰富的肺病理学家进行的。
脚注
编辑评论呼吸呼吸J2016;47: 1622 - 1624。
支持声明:本研究由美国卫生与公众服务部国家卫生研究院资助,批准号:T32 HL007605。本文的资助信息已存入FundRef.
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年9月20日。
- 接受2016年2月22日。
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