文摘
肺动脉高压(PH)频繁复杂的各种形式的患者慢性肺疾病(CLD)。CLD-associated PH值(CLD-PH)总是伴随着功能的能力,减少损害生活质量,更大的氧气需求和增加死亡的风险。的病因学CLD-PH复杂,是多因素的,致病性的差异CLD的不同形式之间的后遗症。血液动力学的PH值评估严重性应该裨益在底层的肺部疾病的程度,这是最好的测量通过生理和成像评价的结合。时,如果对PH值和如何屏幕将在这篇文章中,就像知识的当前状态对肺血管活性的药物治疗的作用。尽管这样的治疗不能支持给定的当前状态的发现,在这一领域未来的研究强烈建议。
文摘
国家的艺术和研究视角在慢性肺部疾病和缺氧肺动脉高压http://ow.ly/XcW730meWxy
介绍
本文提供了一个更新在肺动脉高压(PH)与慢性肺疾病(CLD)有关,与主要集中在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和间质性肺病(ILD) [1]。有证据表明,PH值与其他cld如囊肿性纤维化和支气管肺的发育不良2,3]。CLD-associated PH值(CLD-PH)显然是与减少功能状态和更糟糕的结果4,5]。即使在病人履行为第1组肺动脉高血压诊断标准(PAH),小的肺部疾病的存在会影响生存(6]。此外,有数据表明,平均肺动脉压(肺动脉平均)≤25毫米汞柱与糟糕的结果CLD-PH [7,8]。PH值的存在是否诱发或代理其它影响因素结果基本上仍不确定。
PH值在急性加重的背景下的各种cld不会讨论。然而,重要的是定义PH值不应采取在急性恶化,但在稳定条件下。为了一致的命名,肺条件将首先被提及,紧随其后的是“ph”主要是肺条件最初临床表现。
PH值在肺部疾病的流行病学和临床意义
慢性阻塞性肺疾病
PH值在COPD的患病率(COPD-PH)一般取决于疾病的严重程度,同时也对PH值的定义和诊断评估的方法。特定遗传特征也与PH值在慢性阻塞性肺病的发展9]。几项研究患者的肺量测定的全球倡议对慢性阻塞性肺疾病四期显示,90%有肺动脉平均> 20毫米汞柱,与大多数等20到35毫米汞柱。大约1 - 5%的慢性阻塞性肺病患者肺动脉平均> 35 - 40毫米汞柱静止(10]。甚至适度的运动条件下,慢性阻塞性肺病病人可能显示肺动脉平均迅速崛起,说明肺血管,血管扩张性和/或船招聘能力。此外,锻炼PH值在慢性阻塞性肺病可能是由于共病离开了心脏病。有一群病人代表“肺血管慢性阻塞性肺病表型”,特点是不太严重的气流限制,低氧血,非常低的肺一氧化碳扩散能力(DLCO),normo -或低碳酸血和心血管的运动限制配置文件(11]。有趣的是,COPD-PH患者的血管病变形态类似于那些在特发性肺动脉高压(IPAH)。它曾被建立,PH值的存在在慢性阻塞性肺病的死亡率比在1 s (FEV用力呼气量1)或气体交换变量1]。此外,肺动脉直径肿大,如检测到计算机断层扫描(CT)扫描,预测住院由于慢性阻塞性肺病急性加重(4,12]。
特发性肺纤维化和其他特发性间质性肺炎
大部分的数据PH值使肺纤维化疾病的患病率和影响散发的特发性肺纤维化(IPF)文学。IPF的肺动脉平均≥25毫米汞柱已经发表在8 - 15%的患者在初始检查,以更大的发病率在发达(30 - 50%)和晚期(> 60%)疾病(13- - - - - -15]。此外,超声心动图研究表明高患病率的PH值(16]。然而,超声心动图和其他非侵入性的措施,包括扩大主肺动脉CT扫描,是有限的精度检测PH值在肺部疾病,只作为筛选工具(16,17]。尽管如此,这两种方法已被证明在纤维化肺病患者提供独立的预后信息。在大多数患者中,PH值是轻度至中度,但也可能是严重的14]。一个纵向研究表明,肺动脉平均每年增加约1.8毫米汞柱,但迅速发展的PH值也被报道在晚期IPF患者(18]。有趣的是,有有限的PH值之间的相关性程度和肺功能障碍或高分辨率CT肝纤维化评分(14- - - - - -16,19,20.),而不同的基因签名IPF-PH已观察到肺(21]。PH值也可能增加患急性恶化先进IPF (22]。不良结果与肺动脉平均阈值≥25毫米汞柱在IPF已报告。事实上,纤维化特发性间质性肺炎的预后(IIP)与PH值比IPAH [23]。
合并肺纤维化和肺气肿以及其他肺部疾病
合并肺纤维化和肺气肿(CPFE)目前定义的同时出现的肺气肿上部叶和纤维化在胸部CT低叶。患者CPFE尤其容易开发PH值,30 - 50%的估计表明患病率(24]。通常,正常或轻度异常肺容积和气流阻塞的缺席是伴随着明显受损的扩散能力,重要的低氧血和博士PH值似乎有助于功能限制CPFE和与贫困有关生存24,25]。
检测CLD的PH值
非侵入性方法的PH值的存在,可能引起怀疑CLD包括循环生物标志物、肺功能测试、超声心动图和成像(图1)。血浆脑利钠肽(BNP)水平或氨基端pro-BNP严重CLD-PH升高,但少了温和的PH敏感性和特异性,可以由左心异常(抱愧蒙羞34,35]。ILD和慢性阻塞性肺病,PH值一般较低有关DLCO、运动能力下降和更多的气体交换障碍在休息或运动中比预期基于通气障碍(14,16,19,36,37]。
超声心动图是最好的非侵入性的形态为CLD-PH屏幕。然而,确定峰三尖瓣返流速度来估计这些患者的右心室收缩压是有限的(38]。交替超声心动图措施,包括右心室流出道直径、三尖瓣环平面收缩偏差,和定性评估右心室结构和功能在IPF提倡和慢性阻塞性肺病39,40]。
主肺动脉的比率升主动脉直径在成像在慢性阻塞性肺病和IPF可能预测PH值,比> 1(范围0.9 - -1.1)建议作为一个阈值(12,41,42]。结合肺动脉和主动脉直径比和其他非侵入性措施(包括超声心动图和生理变量)PH值提高了预测的准确性(36,41]。
右心catheterisation (RHC) CLD-PH仍然是诊断的金标准。然而,潜在的PH值并不总是怀疑授权性能RHC建立肺病患者如果没有治疗或管理的结果。
建议
当执行RHC
RHC应该执行CLD当重要的PH值是疑似患者和患者的管理可能会受到RHC结果,包括推荐移植,纳入临床试验或注册,治疗揭露了心脏功能障碍,或富有同情心的疗法的使用。
RHC可能被认为当:
1)临床恶化,进步运动的限制和/或气体交换异常并不认为归因于通气障碍。
2)一个精确的预后评估被认为是十分重要的。
压力测量期间RHC
由于夸大了胸廓内的压力变化在肺部疾病患者呼吸周期期间,一个浮动的平均在几个呼吸(呼吸没有举行)建议意味着压力测量,包括肺毛细血管楔压。
我们建议调整CLD-PH的上下文中对PH值的定义:
1)CLD没有PH值(肺动脉平均< 21毫米汞柱,或肺动脉平均月21毫米汞柱与肺血管阻力(PVR) < 3木单位(吴))。
2)CLD与PH值(肺动脉平均与PVR吴≥3月21毫米汞柱,或肺动脉平均25 - 34毫米汞柱)(CLD-PH)。
3)CLD有严重(肺动脉平均≥35毫米汞柱,或肺动脉平均PH值≥25 mmHg心脏指数较低(< 2.0 L·分钟−1·米−2))(CLD-severe PH值)。
的理由选择肺动脉平均PH值≥35毫米汞柱作为严重的截止之前之前提出的证据(1]。目前没有有效的数据来支持在CLD-PH急性血管舒张药测试的常规使用。
相关的随机对照试验1组PAH疗法组排除标准使用肺功能测试在以下范围:肺活量< 60 - 70%的预测,FEV1< 55 - 80%的预测或FEV1/用力肺活量(FVC)比值< 50 - 70%。多环芳烃研究未曾利用胸部成像排除肺部疾病患者;事实上,它是可能的,许多患者肺容积以上这些包含阈值可能有一个被低估了的肺实质疾病负担。然而,肺部疾病(特别是慢性阻塞性肺病)是常见的条件和多环芳烃发展这类病人可能不是由于这些疾病,但可能是巧合。1组和3组之间的歧视标准归纳了PH值表1。的光谱严重肺血管和肺实质疾病可能是一个连续体,这常常使PH值1组和3组之间的区别非常困难。当不确定性是否分类肺部疾病患者和PH值为1组或三组,那么这个病人应该称为中心PH值和CLD具备全面的专业知识。
治疗的PH值在CLD:适当的风险收益平衡PAH-targeted疗法的证据
底层的肺部疾病应根据当前最佳治疗指南。长期氧气治疗(LTOT)直观意义hypoxaemic肺病患者。然而,只有在慢性阻塞性肺病前瞻性评估。在稳定hypoxaemic COPD患者中,LTOT每天15 h预防肺动脉平均的逐渐增加,当用于> 18 h每天产生轻微降低肺动脉平均(43,44]。然而,在COPD患者中血氧饱和度下降休息(年代阿宝289 - 93%)或锻炼血氧饱和度下降(年代阿宝2< 90%≥10年代),LTOT不提供好处的生存或住院治疗上45]。证据的有益作用在ILD LTOT不如在慢性阻塞性肺病和没有明确的研究解决LTOT对PH值的影响与这组疾病相关(46]。
在CLD-PH PAH-targeted治疗的安全性和有效性评价近年来;然而,只有少数ILD相关,慢性阻塞性肺病和结节病。相关的研究,其中包括超过20个参与者所示表2。
慢性阻塞性肺病
对肺血液动力学的影响
长期使用PAH-targeted疗法改善COPD患者的肺血液动力学与PH值,如图所示在两个不同的荟萃分析(47,48]。有益的血液动力学的影响与长期PAH治疗,评估RHC,已经证明了西地那非和应用波生坦(49,50]。
影响运动耐量,症状和生活质量
PAH-targeted治疗的效果在COPD-PH患者运动能力不太明显。两个荟萃分析没有显示显著改善6分钟步行距离(6随钻测量),而第三个报道6随钻测量的改善COPD患者证明PH值(47,48,51]。
PAH-targeted治疗的效果在COPD-PH呼吸困难或生活质量的措施也一般令人失望当评估相关的(47,48]。然而,最近的一项研究在慢性阻塞性肺病患者严重的PH值进行显示,西地那非显著改善了波德(体重、气流阻塞,呼吸困难,运动能力)指数,修改后的医学研究委员会的规模和短期Form-36一般健康领域(49]。综上所述,现有的研究没有提供明确的证据表明,PAH-targeted疗法在COPD-PH肺血液动力学的影响转化为运动耐量和症状的改善。
对氧化的影响
血管舒张药治疗可能恶化气体交换由于抑制缺氧性肺血管收缩,从而增加通气/灌注失配在慢性阻塞性肺病52]。证据在COPD-PH PH值治疗的长期好处是异构(47]。而恶化的气体交换在一些研究显示长期使用的应用波生坦或西地那非,没有观察到其他人使用西地那非或改变他达拉非[49,53,54和很少导致治疗戒断55]。重要的是要注意,任何减少氧化与肺血管舒张可能被增加心输出量补偿甚至可能维持或改善组织氧输送,尤其是在运动。
结论
虽然目前初步证据表明作用于血管的药物可能有好处COPD-PH患者肺动脉平均≥35毫米汞柱,进一步的研究需要在多环芳烃疗法可以推荐。因此,这些病人应该更大的前瞻性研究的目标人群。这并不排除慢性阻塞性肺病患者降低肺动脉平均参加未来的研究,尤其是心脏指数较低或PVR显著升高。
特发性间质性肺炎
安全
PAH-targeted疗法治疗患者的IIP取得了一些相关的重要的安全信号。阿耳特弥斯研究提前终止,因为临时分析表明ambrisentan-treated IPF患者更有可能有疾病进展,特别是住院治疗上由于呼吸事件(56]。因此,ambrisentan IPF患者禁忌。
RISE-IIP试验评估的影响随钻测量6日riociguat IIP患者。研究提前终止中期业绩表现的基础上增加死亡率和严重不良事件的风险riociguat集团(57]。因此,riociguat IIP-PH患者禁忌。
对肺血液动力学的影响
不受控制的研究表明改善患者肺血液动力学IIP-PH使用riociguat和treprostinil [58,59]。然而,相关的未能证实改善这样的人口。BPHIT研究肺血液动力学的变化不显著IIP-PH患者应用波生坦治疗在16周(60]。ARTEMIS-IPF试验也没有任何明显的ambrisentan对肺血液动力学的影响病人的子群与RHC第二次评估(14]。
影响运动耐量
最近的一项荟萃分析没有显示改善6 ILD-PH PAH-targeted疗法治疗患者的随钻测量(48]。STEP-IPF研究,丰富的底层IPF-PH患者DLCO< 35%的预测,未能满足其主要终点[6 mwt距离增加20%61年]。相比之下,非盲研究西地那非,riociguat treprostinil并显示显著改善6随钻测量,平均增加46 m /基线(48]。迄今为止最大的观察性研究的严重IIP-PH病人(n = 151)发现,改善6随钻测量在6个月以应对PAH治疗相当于在IPAH患者(23]。
对症状和生活质量的影响
PAH-targeted治疗的效果在患者症状负担PH-ILD被评估在两个相关的和三个非盲研究[48]。STEP-IPF研究也显示出积极的西地那非对生活质量的影响与安慰剂相比,而一项研究显示,气短明显改善使用treprostinil [59,61年]。其余的研究也没能证明显著改变生活质量问卷或呼吸困难量表48]。
对氧化的影响
ILD的急性管理aerosolised iloprost,吸入一氧化氮或西地那非不通气/灌注关系恶化。相比之下,急性的管理注射。epoprostenol导致恶化由于自冷灌注增加肺泡的气体交换单元(62年- - - - - -64年]。在长期的研究中,治疗PAH-targeted疗法并没有导致恶化的患者的气体交换ILD [48]。
结论
Riociguat IIP-PH和ambrisentan都是禁忌。目前没有证据表明在IIP-PH有利于其他内皮素受体拮抗剂。数据使用西地那非IIP-PH是矛盾的,而前列腺素类药物治疗证据太有限了,当前任何建议。进一步鼓励相关。
合并肺纤维化和肺气肿
治疗方案仍然有限,目前很少有证据支持PAH治疗这种疾病。
结节病
仍然有缺乏药物的安全性和有效性数据批准sarcoidosis-PH患者的多环芳烃。病例分析表明各种化合物的有利影响表2)[28,65年,66年]。然而,只有一个随机对照试验已经完成在这组患者,结果是不确定的67年]。目前,没有PAH-targeted治疗通常可以推荐sarcoidosis-PH患者。
其他cld
临床经验和案例系列建议有益的药物批准用于多环芳烃在某些患者肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症和lymphangioleiomyomatosis,但缺乏可靠的数据排除了公司推荐任何其他条件(31日,68年]。
回顾生存分析3组的PH值
PAH-targeted疗法对生存的影响3组PH值一直在评估回顾性研究,其中包括不同cld,通常患者严重博士的一项研究发现一种生存利益严重PH-COPD有利患者血液动力学的和功能响应3个月的治疗后,患者在两项研究显示更长的生存PAH-targeted治疗(主要是5型磷酸二酯酶抑制剂)相比,患者没有接受PAH-targeted治疗(69年- - - - - -71年]。在这些研究中,患者的生存受益明显严重的PH值,而不是轻度到中度的PH值(70年]。解释这些研究需要谨慎,因为他们的研究设计的本质,没有相关证明生存受益。
建议治疗不同的患者团体CLD和PH值
进一步相关的长期关注,但不限于,CLD-severe PH值和慢性阻塞性肺病患者或ILDs是必要的。由于潜在的病理生理学的主要差异,阻塞性和限制性肺疾病应该单独研究。结合不同的组与肺纤维化是一个潜在的临床试验的方法,增加病人数量的优势和废除经常伴随肺纤维化疾病的诊断困境。这可能是不利的不同的目的,但这种方法有先例在PAH IPAH通常结合其他组1在相关的子组。这个问题可能得到解决通过详细的表现型的病人和预定义的子组单独分析除了整体分析。基于生理测试(肺功能,血液动力学和运动)以及CT形态学,以下组PH患者可能是杰出的分类和管理的建议(总结表1和图1):
1)轻度阻塞性或限制性肺疾病患者,在CT分析显示谁没有实质总值或气道异常,与临床相关的PH值。这类病人是否有多环芳烃(组1)伴随的肺部疾病或PH值由于肺部疾病(组3)仍然是一个诊断困境(见前)。因此,这些病人应该称为专家中心。
2)患者更严重的阻塞性或限制性肺疾病(IPF FVC < 70%的预测,与FEV慢性阻塞性肺病1< 60%的预测)和相应的那么严重(肺动脉平均PH值与PVR 20 - 24毫米汞柱≥3,或肺动脉平均25 - 34毫米汞柱)。这些团体表示与CLD-PH大多数病人呈现。当前数据不支持用PAH-approved药物治疗这些患者。此外,正如限制在这些患者的运动能力在很大程度上是由于通气和循环障碍,任何功能受益于多环芳烃的治疗是有问题的。然而,血管变化可能导致疾病进展和未来的研究解决这方面的疾病可能是一个值得努力。
3)患者更严重的阻塞性或限制性肺疾病和严重的PH值为前面定义(肺动脉平均≥35毫米汞柱;严重COPD-PH、严重ILD-PH严重CPFE-PH)。这些患者预后不良,应该与专业知识中心PH值和CLD个性化的病人护理。这些病人最好应该包含在相关的如果可用。
4)患者“晚期”阻塞性或限制性肺疾病和相关的PH值。在这些先进的情况下,维持生命的措施,如机械通气或体外膜肺氧合的支持,只能作为移植的桥梁。病人在任何这些群体可能是肺移植候选人,一个选项应该管理算法的一部分,如果一切都搞砸了,否则合适的候选人。相关的地址是否应该PAH-approved药物可能改善功能的能力,生活质量,延长时间临床恶化,改善生存或提供移植的桥梁。在缺乏这样的试验,决定个性化病人护理的上下文中应该中心专家。
在系统性硬化症PH值的特定方面
PH值在系统性硬化症(SSc)患者可以多因素疾病。这些高危患者发展中孤立的多环芳烃,但他们也可能发展重大实质肺部疾病和/或离开心脏疾病的一个组成部分。通常难以识别组1多环芳烃组3 SSc患者的PH值,因为这些患者普遍有实质的证据,在高分辨率CT肺部疾病,这可能是也可能不是伴随着严格的生理。SSc患者合并肺纤维化和PH值特别高死亡风险(72年]。PH值严重程度和肺纤维化的程度都可以相差很大。pre-capillary PH值和轻度纤维化患者通常分为多环芳烃,并已包括在大多数多环芳烃的相关药物。然而,评估肝纤维化的程度通常是基于肺功能测试和不审查纤维化程度的高分辨率CT。保存患者肺容积可以安全地与PAH药物治疗,但没有证据表明治疗与更高级的ILD PH-SSc。
建议
虽然有明显SSc患者“纯”组1、2或3人组。可能有一个巨大的灰色地带的超过一组的患者特征。最佳评估肺部疾病的严重程度与患者的血液动力学的资料需要肺部成像而不是依赖肺功能测试标准。在缺乏相关,SSc PH值和超过最小纤维化患者高分辨率CT应该称为个性化治疗中心专家。
肺换气不足和hypoxia-associated PH值
慢性PH值在阻塞性睡眠呼吸暂停症是罕见的和最常见的温和。形成鲜明对比,很大一部分obesity-hypoventilation综合症患者(OHS)或重叠综合征(阻塞性睡眠呼吸暂停症和慢性阻塞性肺病)存在与PH值(73年,74年]。这代表了一个重要的组患者考虑到目前的估计表明,大约0.4%的美国人患有oh,达到31%住院患者体重指数> 35公斤·m−2(75年]。尽管变量,PH值在这些患者经常严重,通常与右心室衰竭和有关贫穷的结果(76年]。除了改善气体交换和嗜睡,一个随机对照试验和两个系列记录附近正常化肺血液动力学、右心室功能和运动能力经过3 - 6个月的非侵入式通风(73年,74年,76年]。类似的研究结果报道在一系列的PH患者与限制性胸疾病相关处理非侵入式通风(77年]。
建议
的主要治疗OHS非侵入式通风、不,然而,总是正确的PH值。
PH值在高海拔
高海拔的定义是海拔>海拔2500米。1.4亿人永久驻留在高海拔和>每年4000万游客达到高海拔的水平(78年]。数据的高海拔PH值,定义为肺动脉平均≥30毫米汞柱由国际山医学学会(79年),是罕见的和数字从5%到23%不等,依赖于地理区域和性。因此,低氧诱导的PH值是一个主要的健康问题在世界高海拔地区78年,79年]。低氧环境引起缺氧性肺血管收缩,增加PVR。此外,在长期缺氧肺动脉重塑发生。缺氧性肺血管收缩和血管重塑与红细胞增多一致行动,导致PH值在高海拔(80年]。重要的是,在他们再次暴露在高海拔的PH值是可逆的正常激发氧张力(PIO2)。急性治疗研究与西地那非和岩石RhoA /ρ激酶抑制剂fasudil减少行动党和/或增加运动能力(81年- - - - - -83年]。只有西地那非和卡托普利在长期研究调查了3个月的时间,降低人民行动党水平被指出[84年,85年]。
建议
他们再次暴露在正常PIO2是主要的治疗高海拔博士长期治疗研究血管舒张药主要是失踪。
一般的结论
PH值和CLD的功能损害状态之间的关系和更糟的结果。PH值是否司机的结果或代理潜在的严重性CLD仍不确定。然而,鉴于CLD的世界范围内的流行,CLD-PH相关的发病率和死亡率,这个区域是一个伟大的未满足的医疗需要,未来的研究应该被强烈鼓励和支持(表3)。
脚注
10号系列”肺动脉高压学报第六届世界研讨会”由n . Galie编辑教授麦克劳克林,l·j·鲁宾和g . Simonneau
美国南达科他州的利益冲突:内森是一个顾问,已收到从柏勒罗丰研究经费,联合疗法和拜耳制药;Actelion股价第三极的顾问,顾问,获得研究资助和在扬声器的Roche-Genentech局和勃林格殷格翰的发言。
利益冲突:J.A.巴贝拉报告赠款和个人费用从Actelion股价和默沙东公司,个人费用从舞台上,从拜耳和葛兰素史克和赠款,在提交工作。
利益冲突:……盒子Actelion股价的个人费用报告,联合疗法,默沙东公司和葛兰素史克公司,在提交工作。
利益冲突:美国哈拉尔族人已收到资助研究和扬声器费用从Actelion股价,勃林格殷格翰集团和罗氏。
利益冲突:F.J.马丁内斯已经收到了来自美国国立卫生研究院拨款(IPF UO1,慢性阻塞性肺病UO1 / RO1);个人费用、酬金和非个人旅行的美国胸科医师学会的支持下,继续教育,音乐会,Inova费尔法克斯卫生系统,医学杂志,米勒通信,为继续教育协会,诺华珠儿制药、PeerView通信,通信,波多黎各呼吸社会,罗氏,Sunovion,治疗先锋,波托马克,阿拉巴马大学伯明翰和Zambon;个人费用和非个人或非金融旅行阿斯利康的支持;个人费用,非个人旅行的支持,和非金融支持数据和安全监测委员会从勃林格殷格翰集团工作;个人费用,谢礼,非个人旅行的支持,和非金融支持数据和安全监测委员会从基因泰克和葛兰素史克公司工作;个人从哥伦比亚大学费用和酬金,Integritas卫理公会医院布鲁克林,纽约大学,团结,新潮,WebMD /起到了推动作用,西方康涅狄格州健康网络,学术CME Patara, PlatformIQ,美国胸科学会,Rockpointe和罕见的疾病医疗通信;非个人旅行日东的支持;个人费用、酬金、旅游支持和非个人旅行基耶西的支持;个人费用、酬金和旅行的支持医师教育资源和梯瓦;酬金和旅游加拿大呼吸的支持网络; personal fees from France Foundation; and has participated on scientific advisory boards (no direct financial compensation) for ProterrixBio and Bridge Biotherapeutics; participated on IPF study steering committees (no direct financial compensation) for Afferent/Merck, Gilead, Veracyte, Prometic, Bayer and ProMedior; and participated on an IPF study steering committee and data safety monitoring board (no direct financial compensation) for Biogen.
利益冲突:h . Olschewski报告个人费用和非金融支持从拜耳,默沙东公司,辉瑞和诺华公司资助,个人费用和非金融Actelion股价的支持,从Inventiva拨款,并从柏勒罗丰个人费用,在提交工作;是兼职员工的路德维希玻耳兹曼肺血管研究所。
利益冲突:K.M.奥尔森从Actelion股价收到费用谈判和咨询工作,拜耳,葛兰素史克公司,辉瑞和联合疗法。
利益冲突:A.J.孔雀已经收到Actelion股价制药研究基金和个人费用,拜耳,葛兰素史克,默沙东公司,辉瑞和联合疗法,在提交工作。
利益冲突:j . Pepke-Zaba Actelion股价顾问委员会的一员,默克公司,拜耳公司和葛兰素史克公司,得到了资助,个人费用和非金融Actelion股价的支持,默克和拜耳,葛兰素史克的个人费用。
利益冲突:美国Provencher收到Actelion股价制药研究资助和勃林格殷格翰集团,和已经收到了议长从Actelion股价医药费用。
利益冲突:n·韦斯曼没有披露。
利益冲突:w·西格已经收到拜耳公司的咨询费用,联合疗法,Liquidia Vectura和诺华。
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- 接受2018年10月9日。
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