文摘
肺动脉高压在运动中常见的严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)。提出,应用波生坦内皮素受体拮抗剂的使用可以提高心肺血液动力学在锻炼,从而增加严重的慢性阻塞性肺病患者的运动耐量。
在目前的双盲,安慰剂对照研究中,30例严重或非常严重的慢性阻塞性肺病患者被随机分配接受是2:1应用波生坦12周或安慰剂。主要终点是6分钟步行距离的变化。二级终端包括与健康有关的生活质量变化、肺功能、心脏血液动力学,最大摄氧量和肺灌注模式。
与安慰剂相比,患者应用波生坦在12周显示无显著改善运动能力的6分钟步行距离(意味着±sd331±123与329±94米)。没有肺功能的变化,肺动脉压力,最大摄氧量或地区肺灌注模式。相比之下,动脉氧压力下降,alveolar-arterial梯度增加,生活质量显著恶化的病人分配应用波生坦。
应用波生坦口服的内皮素受体拮抗剂不仅未能改善运动能力也低氧血和功能状况恶化严重的慢性阻塞性肺疾病患者没有严重肺动脉高压在休息的时候。
肺动脉高压(PH)在休息和运动是一个非常频繁的自然历史并发症的慢性阻塞性肺病(COPD)1,2。相应地,这种情况已经在20 - 91%的严重慢性阻塞性肺病患者和/或肺气肿3,4。PH值的存在通常与更频繁的使用医疗资源和临床结果更糟糕5。值得注意的是,肺动脉压力被认为是最好的预测死亡率在慢性阻塞性肺病6。
在慢性阻塞性肺病,PH值通常是温和的严重性,但平均肺动脉压力的范围大幅变化7。中度和重度的PH值在9.8和3.7%,分别接受正确的患者心脏catheterisation肺减容手术之前7。尽管有很多不确定性,研究表明,35%的严重慢性阻塞性肺病患者肺动脉压力> 20毫米汞柱8。此外,在运动过程中肺动脉压力大于预测的肺血管阻力(PVR)在慢性阻塞性肺病方程,提出发挥积极的肺血管收缩9。因此,这些病人没有静止的PH值,另外52%估计开发PH值在运动5。
有许多病态的相似性特发性肺动脉高血压(多环芳烃)和PH值与慢性阻塞性肺病。特发性肺动脉高压、肺动脉COPD患者表明纤维肌性的内膜的增厚的扩散增加内膜平滑肌细胞10。此外,在肺动脉endothelin-1的表达增加在所有形式的多环芳烃11。Endothelin-1内皮细胞释放的一种强有力的血管收缩剂,也产生了对动脉平滑肌细胞促有丝分裂的影响。endothelin-1等离子体水平升高了严重的慢性阻塞性肺病患者12和内皮功能障碍已经证明在慢性阻塞性肺病频谱的两端13。
应用波生坦口服endothelin-1受体拮抗剂已经建立了作为一个安全有效的治疗特发性患者,硬皮病,与艾滋病毒相关的多环芳烃,慢性血栓栓塞PH值,Eisenmenger综合症和porto-PH14- - - - - -18。因此,似乎合理的考虑是否使用这类药物可能降低肺动脉压力和改善右心室功能和氧气交付期间锻炼,从而提高运动耐量严重慢性阻塞性肺病。测试这个假设上,一个随机、双盲、安慰剂对照研究进行了比较应用波生坦和安慰剂在12周内严重或非常严重的慢性阻塞性肺病患者没有严重的PH值在休息的时候。
材料和方法
只有研究是前瞻性,随机,双盲试验比较应用波生坦和安慰剂对严重或非常严重的慢性阻塞性肺病患者的运动耐量。试验进行了从2006年3月到2007年3月在巴塞尔大学医院(瑞士巴塞尔)。研究协议进行审核和批准由当地伦理委员会(Ethikkommission Beider,巴塞尔)和注册在当前的对照试验数据库(ISRCTN98252311)。书面知情同意了之前所有的参与者加入这项研究。
病人
流动的患者症状,严重或非常严重的慢性阻塞性肺病和/或肺气肿(iii iv类根据慢性阻塞性肺疾病分类的全球倡议),尽管优化治疗短期和长效β2长效抗胆碱能类和吸入类固醇受体激动剂。患者被排除在外,如果他们有:慢性阻塞性肺病在上个月的显著恶化;代谢失调左或右心衰竭;重大疾病导致寿命缩短;严重精神疾病预防适当的判断有关研究的参与;超声心动图评价技术质量不足;或不耐受或正式阴虚有应用波生坦的使用。
总共30个病人被随机分配应用波生坦62.5毫克每日两次前2周后跟的目标剂量125毫克每日两次,除非出现与毒品有关的不良事件(如。增加肝脏酶)或匹配剂量的安慰剂。随机生成的使用Almedica药物标签系统(英国多塞特郡),六块大小和比例2:1随机(应用波生坦:安慰剂)。
结果测量
患者在门诊评估后24 h, 2、4、8、12周的治疗。主要终点是在第12周的运动能力和测量6分钟步行试验(6 mwt)19。次要疗效的措施包括:最大摄氧量(V′O2,马克斯心肺运动试验);心肺性能以多普勒超声心动图;肺功能参数以身体体积描记法;胸腔和灌注模式在单光子发射计算机断层扫描(CT)和定量灌注显像(SPECT);在基线和周12)。辅助措施的功效还包括Borg呼吸困难指数,完成后立即获得6 mwt,与健康相关的生活质量评估的Short-Form-36健康调查(SF-36)。安全评价是由不良事件和实验室评估的数量。
程序
6 mwt心肺运动试验
6 mwt据美国胸科学会执行指南19。心肺运动试验进行了使用遥测移动设备(Oxycon移动®软件v . 4.6;VIASYS医保GmbH,维尔茨堡,德国)。呼吸商、心脏频率、氧脉搏、每分通气量,V′O2和外围血氧饱和度监测和注册在实时运动。
超声心动图
心脏形态和功能参数的综合二维和多普勒超声心动图评估使用单一调查员(GE生动五;美国宝石,密尔沃基,WI)20.。超声心动图数据数字化存储和分析由两个独立调查员失明患者的临床资料。PVR在木头的单位和组织多普勒成像的二尖瓣和三尖瓣环是评估如前所述21。
肺功能测试
肺功能评估了身体体积描记法和一氧化碳扩散能力(Jaeger,维尔茨堡,德国)。据《欧洲呼吸协会执行所有的测试标准188bet官网地址22。
99年SPECT m-tc-nanocoll
灌注闪烁扫描法是使用100兆贝可执行99米Tc-MAA (TechneScan LyoMAA;Mallinckrodt医疗,Hazelwood,密苏里州,美国)静脉注射。每个检查由一组平面数据紧随其后的是一个三维(3 d) SPECT结合低剂量CT扫描。西门子双头SPECT-CT相机(SYMBIA T2;美国宾夕法尼亚州西门子莫尔文)是用于所有核成像。SPECT和融合图像是由两个独立核医学调查失明患者临床资料使用3 d工作站。区域灌注基线和12周的区别,用百分比表示,被减去起始数据集和计算处理后获得的数据。图片是定性分析,一片一片的形态和灌注异常的范围和严重性。
统计分析
权力和样本量计算使用治疗前后6 mwt作为主要结果变量。假设是基于唯一之前研究的结果中执行类似的人口(一个开放性试验)23。考虑均值±sd改善从351±6 mwt 49 433±52米治疗后,8名患者需要在每个研究臂实现p < 0.05的显著性水平的0.85执行双边未配对t检验。考虑到体积小和开放标签字符发表的研究,目前的作者决定积极治疗手臂大小的两倍。考虑25%的辍学率分配研究药物后,30包体的计划。30个病人提供了研究的样本量计算功率为0.93检测50米改变6 mwt p < 0.05的显著性水平执行双边未配对t检验。
结果均值±sd所有变量都是正态分布,作为中位数(四分位范围)不是正态分布的变量。的意义之间的差异从基线到第12周治疗组对所有参数计算了使用线性混合效应模型。患者的比例收回,因为副作用使用确切概率法进行了分析。主要终点在意向性治疗基础上进行统计分析。假定值都是双尾。
结果
总共30患者纳入研究;20被分配应用波生坦,10是安慰剂(图。1⇓)。所有的病人仍在研究到最后病人完成了评估在第12周,除非病人退出由于副作用。这些随机,安慰剂组中的一个(10%)病人应用波生坦组和6个(30%)停止研究代理由于不良事件(p = 0.372)。慢性阻塞性肺病急性加重,需要重症监护承认导致研究撤出在安慰剂组。应用波生坦组治疗中止的原因是:嗜睡(n = 2);呼吸困难(n = 2);嗜睡和下肢水肿治疗(n = 1)耐火材料;和主观颈部肿胀结合便秘(n = 1)。一个病人在安慰剂组发达后呼吸困难假定在2周增加药物剂量,因此需要较低的维护用量12周。观察下肢水肿总体利尿剂治疗应用波生坦4患者接受和一个病人接受安慰剂。 In two cases, the bosentan dosage had to be halved after 8 weeks due to reversible elevation of liver enzymes.
总的来说,治疗组配合的非常好对基线特征(表1所示⇓)。所有患者在世界卫生组织功能类III或IV基线。使用伴随药物(包括长期氧疗法和利尿剂)团体之间没有什么差别。唯一重要的差异组更高的香烟消费分配安慰剂的患者(p = 0.001)和舒张压较低的病人分配应用波生坦(p = 0.009)。左心室射血分数被保留在所有情况下(≥45%)。
主要终点:6 mwt
改变从基线到第12周6 mwt相似在治疗组(p = 0.474;图2⇓)。均值±sd距离走进6分钟下降了10米的病人分配应用波生坦(339±81年在基线在第12周329±94米;p = 0.040),保持不变的安慰剂(331±116在基线,在第12周331±123米;p = 0.100)。
二次端点
治疗组,观察无显著差异的变化从基线到第12周肺功能或心肺运动试验参数(表2所示⇓)。心肺性能评估超声心动图显示显著增加PVR只有随机安慰剂的患者(p = 0.006;表3⇓)。没有变化的Borg呼吸困难指数(p = 0.932)。相反,动脉氧的分压(PO2应用波生坦)显著下降的病人分配与安慰剂相比(p = 0.029)。应用波生坦组,意味着±sd动脉PO2为65.2±10.5,58.8±8.6,60.7±7.5毫米汞柱在基线,分别4周、12周。安慰剂组的相应值分别为66.1±15.1,64.4±6.9,65.7±10.9毫米汞柱,分别。减少动脉氧压力显著增加在alveolar-arterial梯度与接受安慰剂的病人相比,应用波生坦治疗组(图3所示⇓)。健康相关的生活质量,特别是在SF-36全球健康领域,应用波生坦在病人的分配恶化与安慰剂相比(表4所示⇓)。血液学的和肝实验的评估并没有透露任何相关毒性应用波生坦(数据没有显示)。循环脑钠肽仍然是治疗组相似(p = 0.979)。胸上的区域灌注模式SPECT-CT并未改变应用波生坦治疗12周后(无花果4⇓和5⇓)。与基线相比,意味着±sd肺灌注的变化在12周0.88±2.7和0.07±1.7%的安慰剂,应用波生坦组,分别(p = 0.381)。左肺的相应值分别为-0.66±2.7,-0.142±1.7% (p = 0.576)。
讨论
目前的结果表明,口服双内皮素受体拮抗剂未能改善严重慢性阻塞性肺病患者的运动能力。此外,应用波生坦没有积极影响次级终点研究,包括心肺血液动力学静止由超声心动图评估。最后,也是最重要的是,应用波生坦治疗显著降低动脉氧压力和健康相关的生活质量。因此,在严重的慢性阻塞性肺病患者没有严重的PH值在休息,应用波生坦治疗不是有益的,导致相关功能状况恶化。
目前的研究是第一次报告的结果随机,安慰剂对照试验使用严重慢性阻塞性肺病患者的内皮素受体拮抗剂24。Unselective血管舒张药(即。钙通道阻滞剂)此前在多个临床研究评估。急性硝苯地平管理局建议降低肺动脉压力,增加心输出量都在休息和锻炼9,25。然而,硝苯地平抑制缺氧性肺血管收缩26,导致ventilation-perfusion关系的恶化,降低动脉PO29,27。此外,长期与钙通道阻滞剂治疗慢性阻塞性肺病的临床结果令人失望,显示肺血液动力学和临床状况恶化或治疗后保持不变。更新的COPD患者肺血管舒张药的功效只有被描述在一个案例中系列23。
在目前的安慰剂对照试验,应用波生坦治疗的肺血管舒张药被证明是无效的在改善运动耐量严重的慢性阻塞性肺病患者没有严重的PH值在休息的时候。相反,应用波生坦一直在提高运动能力,有益心脏指数,右心室收缩功能,左心室舒张早期特发性患者填写PH14,28。然而,与PH值与慢性阻塞性肺病、特发性PH患者展示优势右心室功能障碍导致减少心脏指数和主要心血管限制运动测试。到目前为止,还不清楚到什么程度时右心室功能障碍运动极限运动公差在严重的慢性阻塞性肺病24。在目前的研究中,慢性阻塞性肺病患者保存完好的右心室功能提出静止与三尖环形运动价值观,特别是,高于已知预后恶化。心肺运动试验剖面是典型的主要通风的限制(最大呼吸商不到一分钟通气量和最大通风约等于最大。因此,它仍让人怀疑是否改善右心室功能锻炼可以提高运动耐量的严重慢性阻塞性肺病患者静息状态没有显示右心室功能障碍。
与先前的报道在特发性酸碱和超声心动图评估与结缔组织疾病有关28,目前作者未能注意到任何有关心肺血液动力学变化在COPD患者接受应用波生坦。提出了超声心动图作为一个有用的工具在疑似PH患者如果不可行或右心catheterisation必要的29日。然而,它可能是不精确的确定实际压力与侵入性评价的部分在COPD患者和其固有的局限性被广泛前面描述的30.。此外,在静息状态的改善血液动力学在大多数病人即使只有少量的临床反应治疗似乎是优秀的31日。因此,休息时血液动力学可能不一定反映发生在运动变化31日。
有趣的是,肺血管阻力显著增加,超声心动图评估,观察患者随机安慰剂组。考虑平均肺动脉压力的缓慢进展,PVR预计要12周内保持不变在慢性阻塞性肺病患者在疾病的稳定状态。因此,考虑到在这个患者超声心动图的局限性,目前的作者认为,这一发现最有可能代表了人工制品。在任何情况下,增加的临床影响PVR的上下文中建议是有限的运动能力和不变V′O2,马克斯。
缺氧性肺血管收缩被认为是其中一个因素导致增加右心室舒张期压力和受损的运动能力在慢性阻塞性肺病24。因此,吸入一氧化氮,选择性肺血管舒张,改善气体交换在锻炼和增加COPD患者的运动耐量32。应用波生坦的肺血管舒张药可能有改善运动耐量通过抑制exercised-induced缺氧气肿的选定部分肺血管收缩。本研究评估COPD患者使用SPECT,而与此同时评价实质形态和变化区域和全球灌注模式。与安慰剂组相比,应用波生坦COPD患者接受发达低氧血评估血液气体分析和脉冲oxymetry。减少动脉氧压力与显著扩大alveolar-arterial梯度,从而表明应用波生坦增强ventilation-perfusion失配或肺内的从右到左的microshunting2。没有证据的变化被发现在定性肺灌注SPECT模式的患者应用波生坦,即。没有肺内的血流量重新分配区域。因此,提出减少动脉氧压力可以归因于一个定量灌注增加2,9。标记初始减少动脉PO2在4周,紧随其后的是一个次要在12周增加,表明间接调整患者的血管舒张效应分配应用波生坦。与应用波生坦治疗的患者,液体潴留的可能是另一个可能的原因减少氧动脉压和扩大alveolar-arterial梯度。虽然体重保持不变在3个月的研究期间,患者应用波生坦经常需要处方的一种利尿剂由于低肢体水肿。因此,液体潴留可能造成或加重低氧血组患者应用波生坦治疗。最后,endothelin-1受体拮抗作用可能导致减少外围颈动脉体对动脉缺氧,从而减少通气对缺氧的反应33。然而,呼吸速率下降并不能解释alveolar-arterial梯度的增加在目前的研究和呼吸速率保持不变在药物治疗病人。此外,最近的数据表明,循环内皮素不扮演重要角色在急性缺氧外周化学感受器激活34。
与接受安慰剂的病人相比,应用波生坦组与健康有关的生活质量显著恶化。值得注意的是生活质量的下降是由SF-36身体健康领域。增强感知的物理限制和症状建议反映低氧血与血管舒张药治疗。著名的安慰剂效应在临床试验参与者同样明显的是在目前的研究中,注意到身心健康的改善领域在安慰剂组。此外,更多的病人应用波生坦组退出这项研究由于副作用的药物。虽然辍学率不是随机分组比较,显著的患者应用波生坦报道增加呼吸困难、嗜睡,经常需要利尿剂由于周边水肿。这些观察结果证实这类药物的不利影响慢性阻塞性肺病患者。因此,初步报告表明,西地那非,另一个肺血管舒张,而选择性地抑制cGMP-specific磷酸二酯酶5,同样是无效的在改善COPD患者的运动能力35。
目前研究的一些局限性需要提及。首先,只有进行了研究,其中包括一个相对较小的患者数量。然而,由于研究的定义良好的结果,似乎不太可能,矛盾的结果将由调查发现一个更大的人口。此外,样本量的研究提供足够的电力,允许显著推断应用波生坦在几个领域的不利影响,因此排除,根据定义,II型或β-error。此外,这项研究的主要弱点是,没有侵入性的评估肺动脉压力,即。心导管包括运动测试,执行。通过放弃catheterisation,肺动脉压力在休息不能可靠地测量和PH值的范围在运动不能被证明。考虑到超声心动图估计很弱相关性肺动脉压力和右心catheterisation,穷人以及测试特征(如。敏感性和特异性)严重慢性阻塞性肺病患者的超声心动图评估30.,超声心动图评估的压力、流量和阻力在目前的研究报道,而说明性的和不可能侵入性的检验确认。最后,患者包括在这个实验中没有严重的PH值在休息的时候。因此,当前的结果只有generalisable大多数严重慢性阻塞性肺病患者,通常只有在运动中有轻度到中度的PH值7,不得适用于不相称的PH值与慢性阻塞性肺病的罕见病例。在这种情况下,这些发现不排除,应用波生坦(或其他内皮素受体拮抗剂)可能会在不太严重的气流梗阻患者有效,更严重的PH值或选择COPD患者清楚地记录了心血管限制的运动能力。
总之,目前的研究结果表明,应用波生坦治疗双重内皮素受体拮抗剂不是有益的,结果在相关功能状况恶化在慢性阻塞性肺疾病患者没有严重肺动脉高压在休息的时候。
支持声明
d . Stolz部分支持由Lichtenstein基金会和Freiwillige Akademische公司协会(瑞士巴塞尔)。
临床试验
本研究是在当前注册对照试验数据库(标识符号码:ISRCTN98252311)。
感兴趣的语句
一份声明中对研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
确认
作者要感谢:a . Schotzau和美国Simmen (Schotzau和Simmen统计咨询、巴塞尔、瑞士)统计的建议,m .狮子座g .卢丁g . Novicic j .吉哈德·d·Wissler(肺功能实验室,肺病学和肺细胞研究的诊所,巴塞尔大学医院,巴塞尔)肺功能评估;和k . Bogl和k . Bruppacher(医疗部门,Actelion股价制药公司、巴登、瑞士)提供后勤支持。
脚注
社论评论见541页。
- 收到了2008年1月23日。
- 接受2008年4月14日。
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