文摘
本研究的目的是评估急性加重的危险因素和结果在晚期特发性肺纤维化(IPF)患者和检查疾病严重程度之间的关系和neovascularisation外植IPF的肺部组织。
55 IPF患者评估肺移植分为急性(n = 27)和表示恶化(n = 28)组。血液动力学的数据收集在基线,在急性加重,肺移植。组织学分析和CD31免疫染色量化微血管密度(MVD)进行移植肺组织13移植的病人。
急性发作与死亡率增加有关(p = 0.0015)。肺动脉高压(PH)基线和急性发作与贫穷有关生存(p < 0.01)。PH值在基线与急性发作的风险显著相关(HR 2.217, p = 0.041)。Neovascularisation (MVD)领域的显著增加细胞纤维化和显著降低蜂窝领域。有显著负相关关系平均肺动脉压力和MVD蜂窝领域。
急性发作相关先进的IPF患者死亡率显著增加。PH值与急性恶化的后续发展和较差的生存。在蜂窝领域Neovascularisation明显减少,与平均肺动脉压力显著负相关区域的蜂窝。
特发性肺纤维化(IPF)的自然历史被描述为一个进步的肺功能下降导致死于呼吸衰竭或复杂的疾病1]。最近,突然恶化的患者的临床状态导致更多的不可预测的临床过程被承认。这些急性临床显著恶化的潜在IPF患者原因不明被定义为“急性发作”(2]。急性加重组织学特征为弥漫性肺泡损伤(爸爸)叠加在底层通常的间质性肺炎(摘要)3,4]。
自然历史在IPF患者急性发作的影响还有待进一步阐明。估计急性发作的发病率和死亡率差异很大,根据使用的诊断标准及随访期间(3,5]。尽管有报道称急性呼吸道恶化发生在IPF患者胸手术后(6)和支气管肺泡灌洗(3),目前没有已知的危险因素为急性发作。最近的一项研究评估发生率、危险因素和轻度严重IPF患者急性加重的结果(7),但晚期患者急性发作的影响还没有被评估。此外,潜在的肺动脉高压(PH)之间的联系,一种疾病过程越来越认可IPF患者具有重要意义[8),急性恶化和后续发展没有评估。
相对neovascularisation所扮演的角色和血管回归在IPF发病机理仍然不确定。先前的组织学研究表明异构模式船舶周转,增加毛细血管密度和血管的程度回归根据组织纤维化的程度不同,存在9]。因此,考虑疾病严重程度的重要性在分析这些血管的变化已经承认(10]。neovascularisation和疾病严重程度之间的关系(组织学方面的疾病严重程度和肺功能)研究了之前(9,11]。然而,这些肺微血管变化之间的关系和肺动脉压力(P巴勒斯坦权力机构)没有被评估。
因此,本研究的目的是评估的发生率、危险因素和先进的IPF患者急性加重的结果等待肺移植,在基线检查PH值之间的关系和随后的急性发作。此外,我们检查了neovascularisation和疾病严重程度之间的关系(组织的组织学类型、肺功能和PH值)在移植的晚期IPF患者的肺组织。
方法
主题
肺移植的所有IPF患者评估在2005年到2010年之间在爱尔兰国家肺移植单位板牙Misericordiae大学医院(爱尔兰都柏林)包括在这项研究中。55例IPF见到公认的诊断标准。这项研究是通过道德和审计委员会和知情同意从患者获得。急性发作被定义为急性发作增加呼吸困难和缺氧进步浸润在胸片或高分辨率计算机断层扫描(HRCT)胸腔,在前30天内,在没有感染的情况下,肺栓塞或心脏衰竭(经临床、放射、超声心动图和微生物分析)(2]。重新提出一个可能的急性加重患者在研究期间进行评估使用标准化的诊断方法包括胸片或HRCT的胸腔,白细胞计数、c反应蛋白,d二聚体的水平(与ct肺血管造影显示),痰液微生物分析和超声心动图。病人又称急性恶化的定义为(n = 27)和那些没有急性恶化(n = 28) (表1)。患者也又为那些接受肺移植在随访期内(n = 13)和那些没有(n = 42)。
爱尔兰国家肺移植数据库和病人图表提供了数据集。基线患者人口结构(年龄、性别、血型、细胞毒素抗体状态和身体质量指数)记录。肺功能测试(包括在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)、肺活量和扩散能力的肺一氧化碳(DL,有限公司)对所有患者进行肺移植的评估。经胸廓的超声心动图数据(左心室射血分数和右心室收缩压)收集初始时肺移植评估和在急性恶化。右心catheterisation (RHC)数据(P巴勒斯坦权力机构、肺毛细血管楔压(P物理化学加工)、心输出量)收集初始时移植评估肺移植的时候。PH值被定义为一个意思P巴勒斯坦权力机构(mP巴勒斯坦权力机构RHC)≥25毫米汞柱。13的移植肺组织肺移植受者接受失明组织学评估(a·法布尔)肺血管的变化和爸爸的证据。
组织学分析
微血管密度(MVD);或neovascularisation)量化为例使用CD31免疫染色。石蜡包埋4-μm部分deparaffinised和处理在一个自动Ventana基准XT应用(美国图森AZ Ventana医疗系统公司)。然后他们被受到抗原检索(Ventana蛋白酶12分钟)和孵化抗体CD31 (ref M0823稀释1;Dako诊断爱尔兰,都柏林,爱尔兰)32分钟37°C。抗体检测使用一个执行UltraView普遍民建联检测设备(Ventana医疗系统公司)。
摘要本文提出了一种异构分布的纤维化,八个不同领域的放大×20的移植肺的移植接受者进行评估,包括重大/细胞间质纤维化(4个字段)如前所述,和蜂窝区域(4个字段)12]。建筑保护肺组织出现在同一外植肺被用作内部“正常”的控制。
数字图像的CD31染色肺纤维化与尼康数码视觉DS-5M相机被抓获(尼康仪器欧洲BV、萨里、英国),和组织总面积与CD31染色是量化使用图像J软件(美国国家卫生研究院,马里兰州贝塞斯达)。MVD是评估在倒和二进制图像和覆盖面积的百分比血管纤维化、蜂窝和控制计算每种情况下,如前所述[13]。意味着MVD值被计算了平均面积百分比由血管。
统计分析
基线特征概括为目的通过计算均值和比较sd。基线人口统计学数据、肺功能、超声心动图急性和表示的数据和RHC数据恶化组相比使用Mann-Whitney测试。间隔变化的超声心动图和RHC数据使用Wilcoxon测试评估。Cox回归分析是用来确定重大变量能够预测急性恶化或作为预后因素。急性和表示之间的生存恶化组评估使用kaplan meier存活曲线和生存率较。斯皮尔曼等级相关被用作非参数测量超声心动图和RHC数据之间的相关性,以及组织学之间P巴勒斯坦权力机构数据。
所有测试都是双尾和p值< 0.05被送往代表统计学意义。所有使用SPSS统计分析软件SPSS 16.0.2;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。
结果
基线特征
55的基线特征提出了IPF患者纳入本研究表1。患者的基线特征(n = 27)没有(n = 28)急性加重也会显示出来。没有在人口统计上的显著差异,两组之间肺功能或心血管数据。
发病率和急性加重对患者生存的影响
每年急性恶化的发生率是19.11%。作为IPF的肺移植改变了自然,13移植事件在随访期内被审查进行生存分析。急性发作与死亡率显著增加有关在这些患者中,有16个病人死于急性恶化组和6个病人死于表示恶化组(p = 0.0015) (图1)。大多数病人死于急性恶化(n = 11, 68.75%)。中间时间间隔从最初的评估急性恶化的患者没有接受肺移植是6个月,和这些患者急性恶化的生存中值是1个月。
表2显示的预后影响因素对患者的生存在研究期间不接受肺移植。考克斯单变量分析揭示了重要的关系在整个研究期间发生急性发作(HR 4.0374, 95%可信区间1.568 - -10.399;p = 0.004),基线mP巴勒斯坦权力机构(HR 1.080, 95%可信区间1.013 - -1.152;p = 0.033)和PH值基线(HR 5.201, 95%可信区间1.987 - -13.609;p = 0.0008),可怜的整体存活率。多变量Cox分析表明,发生急性恶化(HR 2.924, 95%可信区间1.089 - -7.852;p = 0.0342)和PH值(HR 4.749, 95%可信区间1.278 - -17.641;p = 0.0206)与贫穷有关总体生存在研究期间。
肺动脉高压
PH值在基线与急性恶化的风险显著相关(HR 2.217, 95%可信区间1.005 - -4.889;p = 0.041), 12的17 PH患者在随访期间基线随后经历急性恶化。没有其他重要基线变量之间的联系和发展一个急性加重(表3)。
意味着右心室收缩压(RVSP)超声心动图显著增加从28.69±13.14毫米汞柱从基线值的37.00±15.64毫米汞柱的急性加重(n = 27, p = 0.0025)。意思是左心室射血分数(LVEF)保持不变,在评估意味着LVEF 59.37±7.42%和60.03±8.85%的急性恶化(n = 27, p = 0.529)。之间有显著相关性超声心动图测量的整体基线RVSP RHC(ρ= 0.41,p = 0.0069)。超声心动图测量的基线之间的相关性RVSP RHC AE组也显著(ρ= 0.44,p = 0.039),和接近意义表示恶化集团(ρ= 0.38,p = 0.096)。
肺移植
13(23.64%)的55在这项研究中接受肺移植的患者在随访期内。肺移植都是单一的器官移植。没有13接受肺移植的患者在随访期间死亡。病人的特点在肺移植所示表4。
米P巴勒斯坦权力机构显著增加从21.39毫米汞柱从基线值的36.21毫米汞柱的移植(n = 13, p = 0.027) (图2)。米P巴勒斯坦权力机构也显著增加从20.92毫米汞柱在初步评估37.96毫米汞柱的时候移植急性恶化组(n = 8, p = 0.039)。人口的增加P巴勒斯坦权力机构从22.33毫米汞柱,至33.40毫米汞柱表示恶化组没有统计学意义(n = 5, p = 0.887) (图2)。P物理化学加工在基线(7.64毫米汞柱),类似的移植(8.54毫米汞柱)。
组织学分析移植的肺部组织
有组织学证据的移植肺组织肺血管变化的13个病人肺移植(图3 b)。摘要本文的组织学模式被发现在11例,和爸爸在四个病例被发现(图3)。在三个这四种情况下,病人在接受治疗急性恶化的时候肺移植。
MVD显著增加细胞纤维化的地区相比,控制(p < 0.001)和蜂窝区域(p < 0.001) (图4),而MVD显著减少蜂窝区域相比,控制区域(p = 0.04)。有显著负相关关系P巴勒斯坦权力机构和MVD在蜂窝领域(ρ= -0.637,p = 0.019) (图5),但不是在细胞纤维化领域(ρ= -0.258,p = 0.394) (图6)。PH值在肺移植的时候没有显著关联与MVD在细胞纤维领域(ρ= -0.312,p = 0.299)或MVD在蜂窝领域(ρ= -0.445,p = 0.127)。肺功能(FVC和DL,有限公司)没有显著关联与MVD细胞纤维化或蜂窝区域。没有显著差异在MVD细胞在移植肺组织纤维化或蜂窝区域爸爸相比,组织的组织学证据没有爸爸的证据。
讨论
在这项研究中,我们发现,急性发作是常见的和与先进的IPF患者死亡率显著增加。PH值在基线与急性恶化的后续发展和总体存活率较差,和mP巴勒斯坦权力机构是显示随时间显著增加患者急性恶化。我们还表明,neovascularisation显著增加细胞纤维化和地区显著减少在蜂窝领域,而且是一个重大的逆m之间的关系P巴勒斯坦权力机构和neovascularisation蜂窝领域。
报告发病率和死亡率IPF有很大差异(急性加重3,5]。这可能是由于不同的研究设计,急性加重的定义使用和疾病的严重程度。在最近的一次回顾性研究461 IPF患者(限制疾病的平均基线预测FVC≥72%和平均基线DL,有限公司pred≥62%),急性恶化的1年发病率为11.6%,和中位数生存post-onset急性恶化是2.2个月(7]。在对比研究中,患者在我们的研究中有先进的IPF,急性恶化与略高发病率和较低的平均生存急性恶化。因此,我们的研究表明,急性发作更常见,甚至有一个贫穷的先进IPF患者的结果。之前的报告还表明,一个稳定的肺功能下降是IPF(疾病进展的主要表现14,15]。短时间间隔从最初的评估急性恶化在这项研究中,再加上穷人急性恶化后,结果表明,急性恶化也可能导致,的表现,疾病进展。它还强调了紧急肺移植患者的重要性。
在这项研究中,单变量和多变量逻辑分析都表明,PH值是一个独立的预测急性恶化发展的先进的IPF患者。急性加重的危险因素在很大程度上是未知的。最近的一项研究,观察急性恶化的风险因素,没有评估PH值作为一个潜在的预测(7]。在这个研究中,较低的非吸烟者肺功能被发现在急性恶化的风险增加。然而,患者在研究只有轻微的严重疾病。这对我们的研究对比,所有患者有严重的IPF和提到了肺移植7]。的确,以前的研究肺移植的IPF患者被显示,肺功能并不是预测晚期患者的生存在这个群(16,17]。
PH值已被证明是常见的IPF患者。先前的研究显示的患病率在晚期疾病患者(32 - 46%8,18- - - - - -20.]。PH值和m的发病率P巴勒斯坦权力机构随着时间的推移也被证明能增加患者接受肺移植(18],PH值的存在与风险增加有关的死亡率在IPF晚期疾病患者(8,21,22]。在这项研究中,PH值在基线(除了在随访期间发生急性恶化)被发现增加死亡率的独立预测指标。此外,PH患者的数量和mP巴勒斯坦权力机构随着时间的推移增加急性和表示恶化组移植的时候,和m的增加P巴勒斯坦权力机构统计上显著的急性但不表示恶化组。的进展P巴勒斯坦权力机构随着时间的推移,和PH值的高发生率及其与急性恶化,这些结果支持假设晚期IPF患者应评估神秘博士这个数据还提供了进一步的证据考虑肺血管舒张药治疗这些患者(23,24]。
IPF的急性发作的影响P巴勒斯坦权力机构在很大程度上是未知的。先前的研究在一个小的患者数量表明,意思是RVSP升高在急性加重(4],PH值(组织学研究结果证明了这一点)是与疾病进展或急性恶化[25]。在我们的研究中,意味着RVSP显著增加从基线到急性恶化而意味着LVEF保持稳定。米P巴勒斯坦权力机构也随着时间的推移显著增加急性恶化。这是不清楚的PH值是一个诱发因素本身或它是否急性恶化和疾病进展的结果。事实上,IPF与PH值可能代表不同的临床表型1]。肺血管舒张的作用疗法治疗急性发作也还有待建立。
它是不确定是否IPF的主要血管异常结果neovascularisation的增加或减少。建立如果neovascularisation异常细胞外基质重塑中发挥着关键作用可能治疗有重要影响。之前有研究表明,增加毛细血管密度和血管回归发生在IPF,事实上根据疾病的严重程度不同9,26]。与先前的研究在组织从non-fibrotic /无病肺是用作控制(9,12),我们的研究使用“正常”(即。十几)肺组织内的肺一样控制。作者认为,这是一个重要的考虑为了研究很好的描述异构模式的纤维化和vascularisation整个肺。
我们的研究结果支持先前的研究结果显示异构模式neovascularisation根据疾病的严重程度(9,26]。Neovascularisation显著增加细胞纤维化的地区(地区增加细胞外基质Neovascularisation由无数毛细血管和小,薄壁容器),并显著降低蜂窝领域(更少的细胞致密的胶原组织的地区)。增加MVD在纤维领域可能代表一个补偿性响应hypovascularity密集地区的纤维化(蜂窝区域)10]。或者,它可能是积极参与纤维化过程(10),或可能参与组织再生9]。还需要进一步的研究来回答这个问题。
本研究的另一个有趣的发现是,mP巴勒斯坦权力机构肺移植的时候蜂窝地区与MVD显著负相关,但不与细胞纤维化的领域。在一项研究评估m之间的关系P巴勒斯坦权力机构和肺移植静脉变化IPF组织,没有发现显著相关(27]。在我们的研究结果(评估动脉和静脉的变化)可能是由于血管的差异变化观察在不同纤维领域。在蜂窝领域,血管变化是一样的观察特发性肺动脉高血压,内侧肥大和内膜的纤维化的肌肉动脉和内膜的纤维化的肺静脉28]。这些船只可能最重要的是有助于肺血管阻力增加,而neovascularisation看到细胞纤维化的地区可能代表一种适应性反应增生性变化改变血管阻力而不是一个主要事件。PH值设置的肺纤维化的发病机制被认为与肺泡低氧与后续的血管重塑的影响,并减少血管床的纤维化(29日]。我们的结果支持这一因素的作用在IPF PH值的发病机制。另外,我们的结果可能表明,蜂巢改造可能发挥重要作用在IPF血管阻力。因此需要进一步的研究来评估这些假设。肺功能已被证明是一个贫穷的代孕IPF的肺血管疾病,这也许可以解释缺乏相关性肺功能措施和MVD在这项研究[19]。
除了回顾设计,本研究涉及的主要限制IPF患者的人群使用,即晚期疾病患者。组织学分析也进行外植IPF组织pre-lung移植。因此,这些结果不能扩展至所有IPF患者。超声心动图还用来评估急性发作期间血液动力学的变化。虽然RHC是唯一明确的诊断PH值的方法,提高超声心动图右心室收缩期压力是肺动脉高压的暗示,和RHC建议在这种情况下(30.]。鉴于执行RHCs(明显的困难和其他潜在的代理6分钟步行试验的测试和标记等DL,有限公司)严重不适患者,超声心动图是目前最实用的方法来评估P巴勒斯坦权力机构在急性加重,显著增加RVSP见本研究也暗示了P巴勒斯坦权力机构(31日]。
另一个潜在的限制与方法论的差异RHC初步评估和移植的时间。处于清醒状态时执行基线RHC心导管实验室。移植RHC在手术室在全身麻醉下进行。全身麻醉中使用的感应代理可能会减少P巴勒斯坦权力机构(32]。因此,米P巴勒斯坦权力机构全身麻醉下阅读获得移植时可能被低估了。此外,使用类似RHC方法从先前的研究结果支持这种方法的比较P巴勒斯坦权力机构在这些临床情况下(18]。虽然我们没有一个完整的血液动力学的变量时移植,因此无法评估连续心输出量的变化,密切相似性基线和移植P物理化学加工表明,麻醉诱导代理也没有对左心室功能的影响(这可能混淆P巴勒斯坦权力机构结果)。
总之,本研究表明,急性发作是常见的和与先进的IPF患者死亡率显著增加。PH值在基线与急性恶化的后续发展和总体存活率较差,和mP巴勒斯坦权力机构是显示随时间显著增加患者急性恶化。我们还表明,neovascularisation显著增加细胞纤维化和地区显著减少区域的蜂窝,mP巴勒斯坦权力机构显著负相关neovascularisation蜂窝的地区。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年7月6日。
- 接受2011年的11月2日。
- ©2012人队