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作者的从属关系
相应的作者
h .谷口
呼吸内科及过敏科“,
东成综合医院
日本爱知县濑户市西城町160号邮编489-8642
电子邮件taniguchi@tosei.or.jp
关键词:特发性肺纤维化死亡率肺动脉高压
背景:肺动脉高压(PH)对生存的影响已在特发性肺纤维化(IPF)的严重病例中得到证实,这些病例被推荐进行移植。然而,在较轻的病例中,PH值是否能预测生存仍不清楚。目的:目的:评价初次评估时肺动脉压对IPF患者生存的影响。方法:我们回顾性分析了101例连续接受右心导管治疗的IPF患者的初始评估数据。经补充氧评估的患者被排除在外。使用Cox比例模型分析5年生存率的预测因素。结果:平均强迫肺活量(FVC) %预测,肺对一氧化碳的扩散能力(D LCO) %,平均肺动脉压(MPAP)分别为70.2±20.1%、47.9±19.5%和19.2±6.5 mm Hg。单因素Cox比例风险模型显示,体重指数,%FVC, %D LCO,基线Pa O2,改良医学研究委员会评分,6分钟步行距离,最低Sp O26分钟行走试验对生存率有显著预测作用。右心导管的MPAP和肺血管阻力也有显著性。逐步进行多元Cox比例分析,MPAP (HR = 1.064;95% CI 1.015 ~ 1.116, p = 0.010)和%FVC (HR = 0.965, 95% CI 0.949 ~ 0.982, p < 0.001)是生存的独立决定因素。对受试者工作曲线的分析显示,MPAP >20 mmhg是预测预后的最佳指标。结论:初次评估时较高的MPAP和较低的%FVC是IPF的显著独立预后因素。目前的结果提示初步评估PH对IPF患者的重要性。
©2012 S. Karger AG,巴塞尔
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、破坏性疾病,中位生存期为3-5年[1,2].先前的研究已经报道了几个不良预后因素,包括肺活量(FVC)下降,肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO)、改良的医学研究委员会(MMRC)量表,以及6分钟行走试验(6MWT)的去饱和程度[3.,4,5,6,7,8,9,10].
肺动脉高压常见于晚期IPF患者的临床过程[11,12,13,14,15,16,17].在一项回顾性研究中,Lettieri等人。[13]报告了经右心导管检查(RHC)确定PH值[平均肺动脉压(MPAP) >25 mmhg]的IPF患者肺移植的不良预后。在他们的研究中,1年死亡率的结果有显著差异。
由于PH值并不总是与限制性损伤或纤维化程度相关,因此PH值在较轻病例中是否预测死亡率的问题是有趣的。然而,只有一项研究报告了轻度或早期病例。滨田等人。[18]通过RHC使用另一个截止点(MPAP >17 mm Hg)证明了PH在IPF患者初次检查时的重要性。然而,当他们进行逐步回归分析时,在调整了一些参数后,MPAP并没有被证实为独立的预后因素。
此外,在最近的研究中[11,13,15,16,18,19评估患者的PH值,包括那些接受补充氧治疗的患者,这可能改善低氧性血管收缩并影响MPAP。在RHC的初步评估中,没有研究针对没有补充氧气的IPF患者。
在目前的定义中[20.], MPAP 21-24 mmhg患者的类别仍未确定。例如,慢性阻塞性肺病(COPD)患者的PH临界值被定义为MPAP >20 mm Hg或>25 mm Hg [21].然而,在IPF中,对最优截断点的讨论还不够充分。
本研究的目的是评估MPAP是否可以预测IPF患者的生存,在轻度病例的初始评估中,可以根据背景、肺功能测试、6MWT和RHC进行评估,并评估MPAP的最佳临界值。
接受系统评估的患者登记在我们的数据库中,我们对其进行回顾性分析。2001年4月至2009年2月间,489名间质性肺炎患者在东sei综合医院登记。177例患者被诊断为IPF, 76例患者因以下原因被排除:(1)患者不同意进行RHC,(2) 3个月内未进行RHC,(3)患者患有不稳定疾病,如急性加重、感染或心力衰竭,(4)有其他明显的PH原因,如慢性血栓栓塞性PH,(5)进行了补充氧评估,(6)进行了RHC,但肺毛细血管楔压(PCWP)超过15 mm Hg。我们回顾了101例稳定的IPF患者,他们在此期间接受了RHC进行初步评估。1).
研究中患者的筛选和纳入过程。
本研究获得了东sei综合医院制度审查委员会(IRB No. 219)的批准。IRB对其记录和图像的回顾性审查不需要患者的批准或知情同意。
IPF的诊断依据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)的声明[188bet官网地址1],使用以下主要标准:(1)排除其他已知的间质性肺疾病原因,(2)肺功能异常伴气体交换受限和受损,(3)高分辨率计算机断层扫描(HRCT)双基底网异常,以及(4)经支气管肺活检或支气管肺泡灌洗显示无支持替代诊断的特征。次要标准包括:(1)年龄>50岁,(2)不明原因的隐匿性呼吸困难发作,(3)病程>3个月,(4)双基底部吸气裂纹。所有主要标准和4个次要标准中的至少3个必须满足。对于那些手术肺活检标本显示常见间质性肺炎的患者,只有主要标准被认为是相关的。
我们记录患者的特征、肺功能检查、PaO2, 6MWT和血流动力学,回顾性研究。所有患者均行肺活量测定(CHESTAC-55V;Chest, Tokyo, Japan),根据ATS 1994更新中描述的方法[22].次呼吸DLCO还测量了(CHESTAC-55V)。FVC和D的值LCO与%预测值有关[23].根据ATS的声明,所有参与研究的患者都进行了6MWT [24].简单地说,所有患者都在标准化条件下由训练有素的技术人员进行测试。测量基线血压、心率和氧饱和度。指导患者在6分钟内尽可能走远。记录患者能走的距离。在测试前和测试后立即用脉搏血氧仪测量休息5分钟的氧饱和度。所有患者都进行了两次测试,以尽量减少训练效果。MMRC量表包括5个等级(0-4)的各种引起呼吸困难的生理活动[10,25].在患者阅读了描述性短语后,他们选择了最符合他们日常生活中呼吸困难水平的数字。
经肘静脉或股静脉经皮使用Swan-Ganz导管行RHC。
所有数据均基于2011年2月。连续变量用均值±SD表示。分类变量按频率进行总结。MMRC评分作为一个连续变量进行分析。使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的分布。如果两个变量均为正态分布,则使用Pearson相关检验计算相关性。如果任一变量具有非正态分布,则使用斯皮尔曼相关检验计算相关性。
对两个连续变量进行比较时,正态分布采用t检验,非正态分布采用Mann-Whitney检验。当分类变量进行比较时,χ2使用Test。单变量Cox比例风险模型用于检查所选变量与生存率的相关性。单因素分析中显著(p < 0.05)的变量纳入多因素模型。为了避免多重共线性,在多元模型中只输入一个高度相关的变量(相关系数≥0.9)。然后对单变量模型显示显著的变量使用逐步多元Cox's比例风险模型,以选择更显著的变量。为了获得合适的MPAP的截断值,进行了受试者工作曲线(ROC)分析。生存分析按Kaplan-Meier方法完成,生存曲线比较采用log-rank检验。所有试验均以p < 0.05的显著性水平进行。使用IBM SPSS统计19版完成分析。
101例患者的基线特征汇总于表中1.平均观察期为25.1±14.8个月。23例(22.8%)发生IPF急性加重。在观察期内60例(59.4%)患者死亡。30例(29.7%)死于呼吸衰竭,18例(17.8%)死于IPF急性加重,6例(5.9%)死于感染,2例(2.0%)死于肺癌,1例(1.0%)死于急性白血病,3例(3.0%)死于不明原因。14例患者在初始评估时接受了IPF治疗。所有患者均接受口服皮质类固醇治疗。10例患者接受免疫抑制剂治疗。没有患者使用抗血栓药物治疗PH,只有6例患者接受PH靶向治疗(仅使用西地那非)。平均MPAP、肺血管阻力指数(ppv)、心脏指数、PCWP分别为19.2±6.5 mm Hg、285.3±151.0 dyn·s·cm5·米2, 3.11±0.60 l·min-1·米-2,和8.0±3.6 mm Hg。
患者的基线特征和生理状况
MPAP的直方图如图所示2.15例(14.9%)MPAP >25 mm Hg,仅有4例(35 mm Hg以上)。
MPAP直方图。
单变量Cox回归模型(表2)表明MPAP (HR = 1.082;95% ci 1.035-1.131;P = 0.001)和几个变量对生存有统计学意义上的影响。
单变量Cox比例风险模型的结果
逐步多元Cox回归模型(表3.)表明MPAP (HR = 1.064;95% CI 1.015-1.116, p = 0.010)和%FVC (HR = 0.965;95% CI 0.949 ~ 0.982, p < 0.001)对生存有统计学意义。
逐步多元Cox比例风险模型的结果
进行ROC分析,以获得合适的MPAP临界值。结果显示,20 mm Hg值为最佳(AUC 0.679,敏感性55.0%,特异性75.4%)(图。3.).
肺动脉压的ROC值对预后的影响。
表格4显示了使用20mmhg为临界值的患者的基线特征和生理特征。35例患者(34.7%)的MPAP为> 20mmhgLCO,爸爸O26 min步行距离(6MWD),最低SpO2吸烟史、MMRC、ppv和PCWP发生率在超过20 mm Hg的人群中显著升高。
有无高MPAP患者的基线特征和生理特征
数字4显示Kaplan-Meier曲线,显示MPAP为120 mmhg的患者的生存率明显低于MPAP为^20 mmhg的患者(log-rank检验p = 0.001)。中位生存期分别为20.8个月和37.5个月。此外,Kaplan-Meier曲线显示MPAP为^20 mm Hg、21-25 mm Hg和125 mm Hg的患者的生存率有显著差异(log-rank检验p = 0.003)(图2)。5).
根据MPAP计算5年生存Kaplan-Meier曲线(p = 0.001)。生存曲线与log-rank统计进行比较。
根据MPAP计算5年生存Kaplan-Meier曲线(p = 0.003)。生存曲线与log-rank统计进行比较。
这是第一个通过多变量分析证实初始评估时MPAP高是发生RHC的IPF患者生存的独立预测因子的研究。在本研究中,较高的MPAP是一个独立的预后预测因子,可与众所周知的预后因素%FVC相比较。该研究纳入了轻度肺功能损害患者(平均FVC 70.2%,平均DLCO47.9%)比以往许多研究的受试者[13,17,19],并排除了左心衰和补充氧的患者,这可能会影响低氧性血管收缩。因此,结果被认为是稳健性的,并在初步评估中证明了PH在IPF中的重要性。这些结果也支持了先前的报道,表明PH不仅仅是IPF患者限制性损伤的结果[13,14,26].
在转诊进行肺移植的晚期IPF患者中,PH被报道为生存预测因子。Lettieri等人。[13]报道,只有RHC诊断的PH值与死亡率相关,而肺量测量不能预测死亡率。他们包括79例列入肺移植的IPF患者。25例患者(31.6%)符合PH标准(MPAP >25 mm Hg),平均MPAP为23.4 mm Hg。[16研究发现,在376例转诊肺移植的IPF患者中,PH (MPAP >25 mm Hg)是一个独立的预测因子(HR 3.6)。这些研究不包括轻症病例,因此意义与我们的病例不同。然而,值得注意的是,PH是晚期IPF患者的唯一预后因素。
另一方面,Hamada等人。18]报道了MPAP升高对76例初次检查时用RHC评估的IPF患者预后的影响。虽然他们报道了PH定义为MPAP >17 mmhg是一个预后因素,DLCO当对某些参数进行调整时,只有一个重要参数。他们的研究结果与我们的研究结果差异的原因并不明显。一种可能是候选人的不同。在他们的研究中,与我们的研究相比,患者有更高的FVC % (76 vs. 70.2%), MPAP为125 mmhg的患者患病率较低(8.1 vs. 14.9%),活检证实的患者患病率较高(77.4 vs. 41.6%)。他们的队列可能包括了较轻的病例,这可能导致了结果的差异。
最近,Corte等人[27]回顾性报道了弥漫性纤维化肺病和疑似ph患者的侵袭性和非侵袭性参数的预后意义。在他们的研究中,>6.23 Wood单位的PVR升高与早期死亡率密切相关(OR 1.30;95% CI 1.11-1.52, p = 0.001)。早期死亡率与MPAP无关。在我们的病例中,预后早期死亡率与FVC %和MPAP相关(数据未显示)。他们的RHC临床标准包括超声心动图右心室收缩压>40 mmhg或右心室扩张以及无法由潜在纤维化解释的呼吸困难或低氧血症。这些标准可能导致了结果的差异。事实上,我们的队列(平均MPAP 19.2 mmhg, ppvi 285.3 dyn·s·cm5·米2, PVR 2.14木材单位,%FVC 70.2%, %DLCO(平均MPAP 33.5 mm Hg, PVR 5.9 Wood单位,%FVC 67.9%, %D .LCO29.6%)。
在我们对IPF的初步评估中,基于ROC分析,MPAP >20 mm Hg是预测预后的最佳临界值。就肺部疾病引起的PH值而言,尚未确定最佳临界值[20.];然而,MPAP >的截止点20 mmhg已用于COPD。在图4MPAP >20 mm Hg患者死亡率较高。此外,MPAP为21-25 mmhg和MPAP为125 mmhg的患者预后几乎相同(图2)。5).这可能表明,这是一个更好的分界点,可以发现更多有风险的患者,否则这些患者在目前的指南中不会被诊断为PH。
由于IPF中PH的治疗方法尚未建立,因此更好地了解其发病机制将是有意义的。以往的研究[14,17,28,29,30.,31]均显示IPF血管增生的异质性。例如,法官等人。[30.]报道,在晚期IPF患者中,小纤维化病变的新生血管增加,蜂窝病变的新生血管减少。此外,另一种动物模型提出[32内皮细胞凋亡可能在早期纤维形成过程中起重要作用。
如表格所示4MPAP >20 mmhg患者吸烟率较高,Pa较低O2,和较低的SpO2在6MWT期间。最近的研究[33,34]描述了吸烟与肺血管重塑的关系。吸烟不仅会通过各种途径影响实质破坏,还会影响血管重塑。此外,可以推测缺氧通过多种因素诱导血管重塑,如血管内皮生长因子和缺氧诱导因子1 α [31,35].我们的结果表明,吸烟和低PaO2可能在轻度IPF的血管重塑中起关键作用。需要进一步调查才能确定是否属实。
本研究的局限性如下。首先,在Lettieri等人之前的研究中,经活检证实的IPF评估的患者比例。[13]和滨田等人。[18],分别为100和74.7%;然而,在我们的病例中,只有44例(43.6%)患者通过手术肺活检确诊。我们认为我们的人群更接近现实,因为大多数IPF患者在一般实践中是根据临床标准诊断的[1].其次,我们没有充分评价HRCT表现,特别是纤维化和肺气肿。Flaherty等人。[4]和Sumikawa等人。[36]报道,CT纤维化评分可预测随后的死亡率。科廷等人[37]和Mejia等人。[38报道了评估肺气肿的重要性。在本研究中,虽然我们检查了HRCT来诊断IPF,但我们没有分析纤维化比例与肺气肿之间的关系。这个有趣的问题需要进一步的研究来检验。最后,这是一个回顾性研究。我们需要收集更多的前瞻性数据来证实我们的发现。
总之,我们证明了较高的MPAP和较低的%FVC是IPF的独立预后预测因子。目前的结果强调了在初始评估时评估IPF患者PH值的重要性。RHC MPAP不仅适用于重度IPF患者,也适用于轻中度IPF患者。在轻度IPF患者中,MPAP >20 mmhg可能是发现更多危险患者的更好的临界值。
这项工作得到了日本厚生劳动省的间质性肺病补助金的支持。
所有作者都确认,本出版物不存在已知的利益冲突,本工作也没有可能影响其结果的重大财政支持。
收稿日期:2012年3月21日录用日期:2012年10月11日在线发布:2012年12月19日发行日期:2013年5月
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ISSN:0025 - 7931(印刷)eISSN:1423 - 0356(在线)
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2013年,Vol.856号
2013年5月
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