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文摘
背景肺动脉高压(PH)靶向治疗肺纤维化的设置(PF)是有争议的;低血氧症的主要临床恶化问题是系统性。我们试图确定的影响,温柔的起始和慢性肠外treprostinil管理局在PF患者对心脏功能与先进的PH表型有关。
方法非盲、前瞻性分析PF-PH称为患者肺移植(LT)。先进的PH值被定义为平均肺动脉压(肺动脉平均)≥35毫米汞柱。我们血液动力学相比,多普勒超声心动图(DE)、氧化、呼吸困难和生活质量指数、6分钟步行距离(6)随钻测量之前和肠外treprostinil后12周。
结果15个患者的研究。治疗后,对有显著改善心脏血液动力学(右心房压力(9.5±3.4 vs 6.0±3.7);肺动脉平均(47±8和38.9±13.4);CI (2.3±0.5 vs 2.7±0.6);肺血管阻力(698±278 vs 496±229);transpulmonary梯度(34.7±8.7 vs 28.5±10.3);微血管的2(65±7.2 vs 70.9±7.4);和中风容积指数(29.2±6.7 vs 33±7.3))和德参数反映心脏功能(右心室(RV)结束舒张区(36.4±5.2 vs 30.9±8.2厘米2),左心室偏心指数(1.7±0.6 vs 1.3±0.5),三尖瓣环平面收缩偏移(1.6±0.5、1.9±0.2厘米))。发生这些变化没有显著改变系统的氧化,心率、平均系统性动脉压力。此外,改进被认为在6随钻测量(171±93 vs 230±114), 36-Item简式健康调查精神组件总总结(38±11 vs 44.2±10.7),加州大学圣地亚哥气短问卷(87±17.1 vs 73.1±21),和脑利钠肽(558±859 vs 228±340)。
结论PH-targeted疗法可以改善心脏血液动力学和超声心动图函数而不影响系统氧饱和度PH值在一个先进的表型与PF的设置房车功能障碍有关。
- 原发性肺动脉高压
- 肺移植
- 间质纤维化
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
什么是肠外treprostinil对右心功能的影响患者的肺纤维化(PF)称为肺移植(LT)和一个先进的肺动脉高压(PH)表型?
底线是什么?
肠外treprostinil改善心脏血液动力学和超声心动图功能不影响系统性氧饱和度PH-PF先进PH表型。
为什么要读吗?
这项初步研究表明肠外treprostinil改善右心室功能和患者是一种安全的治疗选项PH-PF PH值与一个先进的表型;因此,这种方法可能是考虑患者先进PH-PF如果他们没有得到,或作为一个桥梁,LT。
介绍
肺动脉高压(PH)可能使肺纤维化(PF)的不同原因,但很少有研究关注治疗先进的PH值在这个上下文。1 - 4此外,没有前瞻性慢性肠外前列腺素类政府研究患者PF单一化的不太常见的先进PH表型,特点是显著改变对心脏血液动力学和右心室(RV)功能障碍。我们之前报道的情况下肠外treprostinil为桥梁的基本原理提出了肺移植(LT)的指数PF-PH患者对于这个研究。5重要的是,肠外治疗前列腺素类与ventilation-perfusion恶化(V-Q)不匹配和随后的低氧血仍然是一个主要的临床问题。本试验研究的目的是评估的影响急性和随后的慢性肠外treprostinil治疗对患者的心脏血液动力学和超声心动图功能LT的PH值称为一个先进的PH值的设置表型和对心脏功能障碍。
材料和方法
本研究通过IRB加州大学洛杉矶(加州大学洛杉矶分校IRB # 07-11-087-03;clinicaltrials.gov标识符NCT00705133)。我们招募了15个门诊病人与PF称为LT计划2008年7月至2011年1月他先进的PH值基于对心脏catheterisation (RHC) (图1)。结节病和系统性硬化症的疾病被排除在外,因为病人需要> 10 L / min的氧气在基线。重要的是,阈值的措施对心脏大小和/或功能不需要报名学习。合并肺纤维化肺气肿患者包括在内。6正式的肺康复没有规定在研究期间。
招聘与肺纤维化的患者(n = 15)和先进的肺动脉高压的评价肺移植的一个三级医疗中心在2008年7月和2011年1月之间。CPFE合并肺纤维化肺气肿;肺动脉平均,平均肺动脉压力;NSIP-F,非特异性间质性肺炎纤维化;多环芳烃、肺动脉高血压;PF,肺纤维化;PVR,肺血管阻力。
先进的PH值是使用血液动力学的定义标准:平均肺动脉压(肺动脉平均)≥35毫米汞柱,肺动脉楔压(PAWP)≤15毫米汞柱,和肺血管阻力(PVR) > 240达因/厘米5。其他目的:PH值排除基于当前的建议。7所有后续RHCs≥12周后进行稳定剂量背景PH-targeted疗法,和背景PF-related疗法在研究期间保持不变的。
6分钟步行距离和氧气的补充协议
病人走动/美国胸科学会标准修改关于氧气的补充(OS),鉴于这种固有的低氧血患者人群(见在线补充库)。8
肺功能检测和多普勒超声心动图协议
肺功能测试(击球)得到treprostinil起始和12周,包括用力肺活量(FVC)、用力呼气量在1 s (FEV1),FEV1/ FVC比和次呼吸扩散能力一氧化碳(DLCO)。肺活量(TLC)只有在基线。多普勒超声心动图(DE)是使用传统的设备执行(惠普,帕洛阿尔托,加州,美国)在基线和12周(见在线补充库)。
呼吸困难和生活质量评估
呼吸困难是测量与加州大学圣地亚哥气短(UCSD呜咽)问卷和Borg呼吸困难指数(BDI)(见在线补充库)。
健康相关生活质量的测量与36-Item简式健康调查(SF-36)。SF-36尺度总结成物理组件(pc)和精神组件(MCS)总结分数。八SF-36尺度和pc和MCS分数标准化平均50和SD 10一般美国人。最小重要的区别(中期)估计SF-36 pc和MCS是2.5分(见在线补充库)。
肠外treprostinil滴定协议
所有患者住院48小时treprostinil起始和uptitration(见在线补充库)。
高分辨率CT肺实质得分
薄片(< 3毫米)CT扫描用于客观评估肺实质异常在基线(见在线补充库)。
研究参数
病人评估基线时,经过12周的肠外treprostinil和包括RHC和全身血液动力学、超声心动图参数、6分钟步行距离(6随钻测量),击球时系统性和中央氧化,脑利钠肽(BNP)和SF-36 / UCSD呜咽问卷。
统计数据
基线特征被称为频率(%)分类变量和连续变量(SD)。临床、血流动力学、超声心动图数据被报道在基线和12周,和normaility Shapiro-Wilk测试是用来评估基线的分布和第12周的数据。为变量在正常被拒绝在p < 0.05水平,中值(差)的值被报道和魏克森讯号等级测试是用来比较DLCO预测(%)、DLCO / FVC % %, 6分钟步行10 L面罩(FM)(%饱和度),SF-36物理功能,中风量(SV)、收缩压(SBP)措施在基线和第12周。对于所有其他临床、血液动力学的和超声心动图变量,意味着(SD)报告和配对t测试是用于比较变量在基线和第12周。q值是计算评估的影响肺功能的多个领域中比较,生活质量和血液动力学。进行了分析与占据V.13(占据公司LP,大学城,德克萨斯州,美国),被认为具有统计显著性,p值< 0.05。
结果
人口统计资料
15 63±15岁的患者(平均±SD)(20%的女性)被称为LT符合所有研究标准,同意报名(图1)。基线功能类也同样与53%第三类四级(n = 8)和47% (n = 7)。背景PH疗法(≥12周的稳定剂量疗法)和潜在的临床诊断显示PF的病因学表1。子群的临床诊断(n = 10)病理证实由外科肺活检(n = 2),最终移植(n = 7),或解剖(n = 1)(见在线补充库表S2)。提出了个体患者数据在存储库中(见在线补充表S1)。基线肺实质异常的程度高分辨率CT (HRCT)胸部影像学报告为每个病人在存储库中(见在线补充表S2)。
安全/不良事件
15例,14名患者接受皮下treprostinil和1病人静脉treprostinil。5treprostinil剂量组在12周是34±21 ng /公斤/分钟(平均±SD)和一系列18 - 97毫微克/公斤/分钟。住院treprostinil启动期间,没有生命体征的变化,特别是由周围脉搏血氧测量血氧饱和度(PPO),或不良血液动力学的变化,导致急性停药的药物。在住院和门诊treprostinil uptitration,患者典型的前列腺素类效果,包括下颌疼痛、腹泻、下肢骨骼疼痛,站点/疼痛反应、头痛、和/或冲洗。9
肺功能测试、6随钻测量和氧状态
均值(±SD)基线FEV %预计值1、FVC、薄层色谱,FEV1/ FVC比率是62(17),62(21)70(15),77(11),24(13),分别和中值(差)基线% DLCO预测值为24 (13);队列的患者没有CPFE (n = 12),基线TLC是67 (16)。没有明显变化,击球参数treprostinil 12周后(表2)。提出了全面个体患者数据在存储库中(见在线补充表S3)。
基线6随钻测量(均值±SD)是171±93米的休息室内空气脉搏血氧仪83±7%。除了一个病人需要补充氧气在休息;11日15(73%)要求≥3 L补充氧气。表2显示了6随钻测量改进后12周的肠外treprostinil疗法(意味着59 m;p <措施)。具体来说,8 15病人提高了57 m≥(57 - 150)范围;5提高了≥17米(相当于17 - 30范围);和2例每下降10米(图2)。在12周,在基线氧气需求没有明显差异(见在线补充库图S1)或氧化参数通过PPO在室内空气静止,静止10 L调频,或在完成6随钻测量测试10 L调频(表2)。提出了个体患者数据在存储库中(见在线补充表S3)。
个人6分钟步行距离(6 mw)对肠外treprostinil基线和12周。
SF-36 UCSD的呜咽,BDI评估
患者有显著改善UCSD的呜咽,SF-36 MCS研究的最后得分(p < 0.05;表3)。当我们评估了这些改进的临床意义,有改善≥77%和50%估计中期UCSD呜咽SF-36 MCS,分别。此外,没有显著改变SF-36 pc和BDI (表3)之间的基线和12周。提出了个体患者数据在存储库中(见在线补充表S4)。
血液动力学,法国巴黎银行和多普勒超声心动图
所有15个患者基线肺动脉平均≥35毫米汞柱;10(66%)肺动脉平均≥40毫米汞柱和7(47%)肺动脉平均≥50毫米汞柱。transpulmonary梯度(TPG)基线≥20毫米汞柱对所有患者和≥30毫米汞柱在12 15(80%)的患者。平均PVR是698±278达因/厘米5,代表44%的意思是全身血管阻力(SVR)。基线PVR≥480达因/厘米5除了三个病人。treprostinil 12周后,有房车后负荷降低的证据,根据肺动脉平均显著减少,TPG PVR和增加肺电容(表4;看到网上补充库图S2)。对心脏功能改善,以减少右心房压力和混合静脉氧饱和度增加,心脏指数和SV指数(表4)。虽然SBP的下降了11毫米汞柱(124±113±13毫米汞柱;p = 0.028),平均系统性动脉压力没有改变,有一个下降的趋势在PVR /全身血管阻力(SVR)比率(p = 0.060),这表明肺比例大于系统性血管舒张。重要的是,静息心率没有明显变化,动脉氧含量,或氧气交付。提出了个体患者数据在存储库中(见在线补充表S5)。
二维超声心动图检查基线显示正常左心室腔大小(LV舒张末期维度4.1±0.5厘米)和收缩功能(LV射血分数64±6%),和多普勒的证据正常左心室压力(transmitral多普勒E / E比值5.4±1.4)。相比之下,受试者指出有严重的房车扩张(RV舒张区36.4±5.2厘米2),标志着从右到左室间隔的位移(收缩期偏心指数1.7±0.6)和温和的房车收缩功能障碍(三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE) 1.6±0.5厘米;看到网上补充库图S3)。在基线估计多普勒肺动脉收缩压72±12毫米汞柱。RV流出道(RVOT)加速时间明显减少(66±16 ms)和100%的受试者显示的证据收缩流减速或“切口”RVOT多普勒的信封。值得注意的是,85%的受试者显示的证据都TAPSE < 2.0厘米,RVOT多普勒开槽,符合afterload-dependent房车功能障碍在基线。
图3说明肠外treprostinil治疗12周后,有房车大小显著减少(p = 0.021),减少心室间隔压扁的证据(p = 0.037),和改进的房车收缩功能(p = 0.006)。并行和血液动力学的超声心动图房车卸货的证据,BNP水平大幅下降在12周随访对象(表4)。
酒吧图表比较右心室大小的指标(RV结束舒张区)、心室间隔位置(收缩期偏心指数),房车收缩功能(三尖瓣环平面收缩偏移)在基线(开放酒吧;n = 15)和12周后肠外treprostinil(固体黑条;n = 14),误差表示。房车大小配对t检验结果表明显著改善(p = 0.021),心室间隔平整(p = 0.037),房车收缩功能(p = 0.006)指数从基线到第12周。TAPSE,三尖瓣环平面收缩远足。
病人的状况
15例,8是积极上市LT (图1)。7病人没有LT, 5死(平均数±标准差)504±295天treprostinil启动后,病人仍然活着的1059和1401天后treprostinil起始。活动清单后,7例成功地弥合LT的平均发生268天(范围140 - 1379天)基线RHC和treprostinil启动之后。其余treprostinil启动后的病人去世272天上市。
讨论
本研究的目的是评估的影响慢性肠外treprostinil管理对心脏血液动力学和超声心动图在PF LT的人口被称为一个先进的PH表型,特点是显著增加PVR和房车功能障碍。10我们研究这个群体作为肝移植的桥梁或达到临床稳定否则移植不合格病人临床恶化的风险由于先进的PH值和对心脏功能障碍。5,7,10显著改善了在正确的心脏血液动力学和超声心动图函数针对慢性肠外treprostinil输液,没有外围氧饱和度显著衰减,动脉氧含量,或氧气交付。
在基线,我们的受试者明显PVR升高,中度到重度的房车功能障碍,因此异常RV和肺血管负荷之间的耦合。上下文中的重要RV-pulmonary动脉解偶联,房车后负荷减少导致可预测,afterload-dependent改善心脏功能,就像在我们组通过改善血液动力学和超声心动图参数。11这些改进在房车后负荷和房车功能(增强房车耦合)可能增强循环储备我们的病人,解释他们的功能优势和减少呼吸困难。
潜在的气体交换恶化PH-targeted治疗值得特别关注。我们没有欣赏任何重要的低氧血所评估的PPO treprostinil疗法后,静止或之后6随钻测量测试。重要的是,肺功能(PF)度未在研究过程中,不可能混淆这些发现。虽然动脉血液气体(ABG)没有获得证实这一发现,我们可以建议一个原理基于可用的文学。之前工作使用多个惰性气体消除技术(MIGET)显示了一个相对保存V-Q频谱静止,展现缺失或轻度低氧血休息要么我组肺动脉高血压患者(PAH)12或孤立的PF。13重要的是,在锻炼期间,MIGET-derived V-Q谱仍保存在两种情况下,尽管预测扩大alveolar-arterial梯度和低氧血。13 - 15在多环芳烃,这低氧血是由低混合静脉pO2,14在PF,低氧血的特点是相对增加扩散异常,进而进一步强调低混合静脉氧化。16因此,PH-targeted疗法增强混合静脉氧化可能在一群患者尤其可取的PF和先进的PH值衰减任何倾向低氧血静止或运动中。
急性的使用15或慢性17日PH-targeted non-prostanoid治疗患者没有出现改变气体交换PF没有先进的PH值在休息或运动,挑战预测V-Q不等式的概念和低氧血作为一个潜在的肺纤维化疾病的直接结果。尽管这一发现,急性肠外PF和先进的PH值增加患者的前列腺素类政府关心预测肺内的分流和低氧血。3,21有趣的是,即使是PAH患者(我)证明分流增加MIGET期间急性肠外前列腺素类管理。22问题是这是否潜在分流和低氧血有关肠外给药途径或积极uptitration策略通常当启动肠外治疗前列腺素类实现。23事实上,之前的研究评估急性肠外前列腺素类政府在多环芳烃22和PF与先进的PH值3,21采用同样的积极uptitration协议和报告相对恶化气体交换,V-Q谱和全身血液动力学的数据具体的前列腺素类剂量与无法忍受的不良反应和/或不可接受的血液动力学的恶化。类似的和可预测的V-Q不平等也被证明与其他积极滴定,non-prostanoid PAH患者的血管舒张。24
这种方法可能会导致不良生理由SVR下降,包括反射性心动过速,增加心输出量(CO)、全身性低血压,不变或增加PVR / SVR比率。比较麻烦的生理最近被证明riociguat治疗后患者的PF与合成轻度低氧血和先进的PH值。25而PAH患者可以容忍积极uptitration使用前列腺素类、22这种策略可能PF和先进的PH患者在急性心肺呼吸困难的风险。3因此,更逐步肠胃外的前列腺素类uptitration方法可能减弱分流生理学和随后的低氧血,特别是重大系统性血管舒张和由此产生的突然上升,公司是可以避免的。心输出量本身可能与肺内的分流增加有关。26基于上述,我们推测温和uptitration肠外前列腺素类,用于我们的研究PF人口与先进的PH值,可能减少潜在的血液动力学的不稳定性和/或低氧血和,而平行慢性肠胃外的前列腺素类管理组我的血流动力学和气体交换的数据报道多环芳烃。
包含限制严重的患者基线PH表型可能减少倾向在应对treprostinil动脉氧饱和度下降。我们的受试者明显升高PVR和边缘减少公司在基线显著提高对心脏功能的证据treprostinil输液后,少间隔鞠躬,右心房压力下降,改善有限公司这些有益的影响心脏功能可能会进一步优化动脉氧含量通过增强混合静脉氧饱和度。16,27
59米6的提高随钻测量12周后肠外treprostinil发现与改善UCSD呜咽问卷和SF-36 MCS,代表初步但令人鼓舞的结果。最近的独立研究对象与特发性肺纤维化(IPF)和组我多环芳烃提出最低限度临床重要意义6随钻测量的区别是24-45 m和25-38 m,分别。28,29日功能能力的增加在我们的主题PF-PH回应treprostinil并不违反先前的研究报告缺乏改善患者功能参数PF治疗PH-targeted疗法。17日至19日病人在这之前的研究没有或轻微的PH值,而我们受试者平均肺动脉平均> 45毫米汞柱,PVR明显升高,程度的房车扩张和功能障碍与严重的组我多环芳烃。30.
这些生理差异可能关键在考虑潜在的反应PH-targeted疗法,考虑到晚期肺病患者在没有先进的PH值一般不具备循环限制运动的证据。31日,32相比之下,肺实质疾病患者(慢性阻塞性肺病或PF)和先进的PH值证明(除了其固有的通气限制)循环限制发挥和整体心肺运动压力测试剖面类似于孤立的组我PAH,钝化氧脉搏和通气效率低下(即增加VE/ V二氧化碳)。31日,32重要的是,中等程度的限制性肺疾病在我们的病人队列可能没有必要考虑LT,如果它被隔绝的严重程度叠加博士有趣的是,最近的事后分析。IPF的安慰剂对照的随机临床试验20.显示患者的子群,与那些没有相比,房车功能障碍和房车肥大提高了6随钻测量对西地那非的回应。33此外,英国皇家主管布朗普顿集团地铁站回顾性报道与西地那非显著地提高6随钻测量混合间质性肺病人口与肺功能和对心脏血液动力学类似于我们的经验。2
改进的联合观测心脏功能和稳定动脉氧饱和度PF-PH队列后慢性肠外treprostinil表明先进的PH值表型可能在考虑PH-targeted治疗至关重要,因为它有助于改善循环的可能性增加储备和减少低血氧症的风险。PH值,一个先进的表现型的慢性呼吸道疾病可能是必不可少的预测响应和最小化潜在的副作用的治疗有益。
限制
本研究的局限性包括PF人口的异质性,变量背景PH-targeted疗法,和缺乏ABG的测试。没有安慰剂的手臂是一个特别重要的限制;因此,我们的研究结果必须确认随机,安慰剂对照试验。此时,不推荐常规使用PF-PH PH-targeted治疗,只应谨慎考虑在专门的PH值中心,以避免恶化的严重的心肺状态患者人群。此外,缺乏显著的解释提出了低氧血与肠外前列腺素类在我们PF-PH队列仍然投机,需要进一步调查。解决的局限性肺功能的多个领域中比较,生活质量,和血液动力学,我们计算,观察p值< 0.05对应的最大核反应能量0.067,表明重大的发现归功于错误发现的比例很小。因此,我们感到欣慰的看到鼓励的结果在真实的患者群PF称为LT,特点是一个先进的PH值和对心脏功能障碍的表型。缺乏ABG测试是抵消稳定动脉氧含量,氧气交付,和血氧饱和度值静止和6随钻测量测试,之后treprostinil疗法。
结论
这个开放研究表明逐步启动和慢性肠外treprostinil疗法可以改善血液动力学和对心脏功能不影响系统性氧化PH值在一个先进的表型与PF的设置房车障碍。这些发现仅仅是假设生成和需要确认的多中心,随机研究设计。PF PH-targeted治疗的未来的研究应该关注患者PF结合先进的PH值和房车功能障碍,这些主题可能有更大的获益的能力。最后,鉴于该人群固有的高死亡率,未来的研究可以考虑生存作为一个端点。
确认
作者要感谢Lynne尤德RN,科比托雷斯BS, Glenna Traiger RN,艾琳·卡拉汉CCRP,和保罗·洛佩兹LVN的专门支持数据收集和研究协调以及NHLBI HL112990注射。
引用
补充材料
脚注
脉冲重复频率和RS同样起到了推波助澜的作用
贡献者拉尔夫-舒马赫:概念设计;病人护理和程序;写的手稿;数据收集。DK:概念设计;稿件的编辑;统计的支持。AV:失明的超声心动图检查。广告:病人护理和程序;统计的支持。 PM: statistical support. ED: statistical support. JAB: patient care and procedures. SSW: patient care and procedures. SD: patient care and procedures; data collection. SSS: patient care. JGG: blinded review of chest CT scans. FA: blinded review of chest CT scans. JPLIII: conceptual design; patient care. DJR: patient care. PRF: editing of manuscript; blinded review of echocardiograms. RS: conceptual design; patient care and procedures; writing of manuscript; data collection.
资金NHLBI和联合疗法。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准洛杉矶加利福尼亚大学的机构审查委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。