文摘
严重肺动脉高压的表型和结果在慢性阻塞性肺疾病(COPD)是描述的小数字,和生存的预测是未知的。数据检索连续101年,首次治疗在慢性阻塞性肺病肺动脉高压。
均值±sd随访2.3±1.9年。59 COPD患者和严重肺动脉高压,由导管平均肺动脉压力≥40毫米汞柱,明显降低一氧化碳扩散,减少气流阻塞严重但不显著不同肺气肿分数相比,计算机断层扫描42轻中度患者肺动脉高压。1 - 3年生存严重肺动脉高压,在70%和33%,分别低于83%和55%,分别为轻中度肺动脉高压。混合静脉氧饱和度,一氧化碳扩散,世界卫生组织功能类和年龄,但不是气流阻塞的严重程度,是结果的独立预测指标。富有同情心的治疗和靶向治疗43例严重肺动脉高压与生存无关利益,尽管改善功能类和/或肺血管阻力下降> 20%的患者治疗后确认改善生存。
标准预后标记在慢性阻塞性肺病肺动脉高压患者的价值有限。本研究确定了表型变量预测的结果。尽管预后不良,我们的数据表明,进一步评价靶向治疗是十分必要的。
肺动脉高压(PH)的发展慢性肺部疾病,如慢性阻塞性肺疾病(COPD)既有功能和预后的影响1,2]。PH值在慢性阻塞性肺病(PH-COPD)通常是轻度至中度保存心输出量,和发展缓慢与肺部疾病的进展和低氧血3]。然而,少数患者出现严重的PH值与海拔在肺动脉压力,被描述为“不成比例”潜在的慢性阻塞性肺病(4,5]。假设这表型包括病因学的更容易肺泡低氧和/或烟草烟雾(6,7),毛细血管床的破坏(8),炎症因子启动改造的肺血管床9- - - - - -11]或共存的特发性肺动脉高压(IPAH)患者肺部疾病(4]。
严重PH-COPD任意定义了一个休息的平均肺动脉压(PAP)≥40毫米汞柱,发生在∼1%的慢性呼吸衰竭患者相关的慢性阻塞性肺病(4]。高和日益流行的慢性阻塞性肺病12- - - - - -14)和发展的实质性后果严重的PH值生成PH-COPD越来越浓的兴趣;然而在这个群体的就业目标肺血管治疗,虽然有吸引力,仍未经证实的(15]。
谢菲尔德的肺血管疾病单元提供一个supra-regional,英国成人PH值服务人口与COPD患病率,是欧洲最高的国家之一16]。本研究的目的是比较广泛的表型特征和结果,连续PH-COPD诊断患者在我们的专家推荐中心9期。
方法
追求(评估肺动脉高压的光谱识别转诊中心)注册表,1737连续事件,首次治疗疑似PH患者进行诊断评价2001年2月至2010年2月,正如前面详细(17]。诊断分类标准标准系统后,多学科评估,包括超声心动图,详细的血液检测,肺功能测试,一夜之间血氧定量法、同位素灌注扫描、高分辨率计算机断层扫描(HRCT), CT肺动脉造影,对心脏导管(RHC),从2004年开始,心肺磁共振成像(图1)。这个详细的评估后,101名患者被分配诊断PH-COPD(肺的临床分类分类更新(Dana点、钙、美国;2008)类(3.1)18本研究)和组成的队列研究。所有患者接受RHC仰卧位和PH值被定义为是指人民行动党≥25 mmHg静止(18],轻中度PH-COPD定义为是指人民行动党≥25 mmHg和< 40毫米汞柱,严重PH-COPD定义意味着PAP≥40毫米汞柱(4]。
对于本研究PH-COPD指COPD患者所定义的post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)/用力肺活量比值≤0.7,气流阻塞是由于气道和肺实质损伤,根据国家健康和临床研究所(NICE)指南更新2010年(19]或严重的肺气肿。肺气肿的程度和任何共存肺纤维化评估使用独立的评估两个胸部HRCT扫描放射学家盲法临床数据和彼此的发现。根据以往的研究[视觉范围内4,20.,21)是用于分数实质异常的程度上,中期和低区肺(0 = < 5%,1 = 5 - 25%,2 = 26 - 50%,3 = 51 - 75%和4 = 76 - 100%)肺气肿和纤维化。为了评估在HRCT上实质疾病的分布为目的的这项研究中,左翼和右翼的总和上区得分与左翼和右翼的和区域的得分越低对肺气肿和纤维化。计算机断层扫描(CT)扫描采集参数请参阅在线补充材料。
诊断日期作为第一个日期RHC展示博士世界卫生组织(世卫组织)功能类和肺功能测试(击球)[22,23)获得接近的日期RHC被记录为基准的措施。运动能力评估使用距离实现增量穿梭行走测试期间(ISWD) [24]。
慢性阻塞性肺病的管理是按照同期指南(12,19,25,26]。肺血管治疗是在同情的基础上用于严重PH-COPD来自资助机构的协议之前,根据英国国家调试政策(27,28]。内皮素受体拮抗剂(时代),phosphodiesterase-5-inhibitors (PDE-5I)和前列腺素类作为单一疗法或组合,为临床表示。
人口普查点死亡日期或8月1日,2011年的幸存者。死亡状态确定通过英国国民健康服务增强报告死亡报告。没有患者失访。伦理批准定期收集临床数据的分析获得朝鲜谢菲尔德研究伦理委员会。
统计分析
连续变量被意味着±描述sd非参数或,中位数(四分位范围(差)。对比组使用独立t参数数据和执行Mann-Whitney U-tests非参数数据。的Wilcoxon配对测试是用来比较上层区域较低区域肺气肿和纤维化评分在HRCT上。使用卡方测试分类数据进行比较。生存从诊断日期估计使用kaplan meier方法,对比组的生存率较执行。生存的预测评估使用逐步Cox回归分析。变量在单变量分析假定值< 0.05被认为是进行多变量分析。由于同线性只有两个肺血流动力学参数(平均行动党和混合静脉氧饱和度(年代签证官2))中使用了多变量模型,针对不完整的数据,HRCT肺气肿成绩没有进入多元模型。接受者操作特征(ROC)曲线分析的生存2年获得阈值用于生存的预测因子。连续变量之间的关系计算使用皮尔逊相关测试。的假定值< 0.05被认为是显著的。统计分析是使用PASW执行统计v18(美国SPSS,芝加哥,IL)。
结果
人口统计数据和基线特征
研究对象包括101 PH-COPD患者。平均诊断年龄为68.5±9.7年,63%的男性优势;99%是白人。后续的最大持续时间是9年平均随访2.3±1.9年。在随访期间,62名(61%)患者死亡,没有接受肺移植的患者。患者在临床评估稳定外感染性急性加重;c反应蛋白中位数为6.7 mg·L−1(3.9 - -11.5毫克·L−1)和中性粒细胞计数中位数为6.0×109·L−1(4.8 - -7.6×109·L−1)。在74例HRCT扫描都可以得分,interobserver协议κ= 0.74 (p < 0.001)。每个区最大差异放射科医生为1点。这发生在13%的区域得分,得分是用于进一步分析。在扫描的病人不能检索,允许正式得分无显著纤维化是临床报告指出。
在42例,PH值是轻度至中度(平均25 - 39 PAP mmHg)和59例PH值是严重的(意思是巴氏≥40毫米汞柱)。在那些有严重的PH值有血液动力学的证据与右心房压力升高,心脏功能受损心脏指数减少,混合静脉氧饱和度(表1)。严重的表型PH-COPD也以更大的气体交换障碍,尽管更好的保留肺量测定法,但没有统计上的显著差异的严重性肺气肿在HRCT扫描。氧饱和度在休息室内空气在那些严重PH-COPD显著降低(p < 0.001),但低氧血是充分纠正,虽然要求更高的长期氧流实现这一目标。8严重PH-COPD患者肺毛细血管楔压(PCWP) > 15毫米汞柱,但没有差别在心脏并发症的患病率比较组和PCWP升高与PCWP≤15毫米汞柱。此外,意思是左心房大小(最大前后直径)患者的CT扫描PCWP≤15毫米汞柱3.6±0.9厘米没有明显不同患者的3.5±0.8厘米上升楔压(p = 0.749)。
整体在HRCT扫描,43例没有肺纤维化的证据。气性变化更为显著的高层区域相对较低的区域,如果一定程度的纤维化是指出这是更重要的在较低的区域(Wilcoxon配对检验,p均< 0.001)。之间的差异在总体得分HRCT肺气肿或纤维化轻中度患者与严重PH-COPD没有达到统计学意义(表1)。
非侵入性评估
估计收缩期PAP用超声心动图测量相关弱与收缩压PAP直接测量RHC (r = 0.54, p < 0.01)。在61%的病人估计sysytolic PAP超声心动图测量不同于收缩期行动党在RHC > 10毫米汞柱。意味着人民行动党和之间存在弱相关性肺动脉和主动脉直径比,右心室和左心室直径比测量图和扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)(r = 0.17, 0.29和0.39,分别为p < 0.05)。
生存和预后指标
在那些有严重PH-COPD, 1年存活率为70%,3年存活率为33%,显著低于83%和55%,分别在轻中度PH-COPD (图2 b)(p = 0.011)。ROC曲线分析证实是巴氏40毫米汞柱的最优是人民行动党阈值(敏感性68%,假阳性率45%)决定生存(图2一个)。在多变量分析,年龄,DLCO,年代签证官2和功能类(表2)是生存的独立预测指标。对于这些患者PH-COPD, ROC曲线分析显示73岁(敏感性58%,假阳性26%);为DLCO27%(敏感性69%,假阳性32%);和年代签证官265%(敏感性80%,假阳性46%)的最优阈值预测生存(图3 a - c)(p≤0.001)。3年生存PH-COPD患者在诊断功能的第三类为47%,高于20%的患者功能四级(图3 d)(p = 0.001)。
治疗PH-COPD
43例严重PH-COPD慈悲地治疗肺血管治疗;一线治疗与PDE-5I在31个病人,时代在10个病人,南卡罗来纳州。treprostinil在一个病人和nebulised iloprost在一个病人(表3)。所有患者接受了肺血管治疗针对≥3个月,除非死亡发生之前。组的患者严重PH-COPD 43治疗患者生存是类似于16日未经治疗的患者(图4),尽管肺血液动力学明显恶化在这些病人治疗(表4)。本研究的目的,临床改善被定义为> 20%的降低肺血管阻力(PVR)或改善功能的类。在后续,RHC可供七的病人以及数据显示>四个病人PVR下降20%。另外四个病人经历了改善后功能类4±2个月的治疗。演示的8个病人临床改善有优越的生存35接受肺血管治疗的患者相比,不客观的改善(图4 b),即使没有在人口统计学显著差异,血液动力学的严重性,击球或HRCT扫描分数两组之间。
有针对性的肺血管治疗对氧化的影响评估。病人接受PDE-5I、氧饱和度在基线和初始剂量后PDE-5I 21患者。中位数最大稀释在4 h(这一组的急性剂量为-1%(-0.5−-2%),有两个病人冲淡≥4%,一个病人改善氧饱和度≥4%。长期随访数据分析了在接受各种形式的有针对性的肺血管治疗的病人氧饱和度在空气在基线和随访。平均178天的治疗后,氧饱和度在空气增加了1%在28个病人(2 - 7%)。没有病人谁有临床显著减少氧饱和度PDE-5I导致停药的治疗。在后续,运动检测患者接受有针对性的肺血管治疗不定地执行和不完整,不允许有意义的分析。
讨论
本研究描述了几个重要的观察对患者的最大队列严重PH-COPD然而研究。首先,我们已经确认一个表型显著减少气体的转移和更大的低氧血尽管少明显气流阻塞相比,那些有轻中度PH-COPD [4,5]。此外,我们证明了这些功能类和运动能力的明显恶化严重PH-COPD预后不良和疾病轨迹,明显比轻中度患者PH-COPD [5,29日]。
而年代签证官2具有预后价值在未经选择的COPD患者(30.),PH在慢性阻塞性肺病患者的独立预后标记之前从未被描述的。我们已经确定了的年龄,DLCO,年代签证官2和功能类在PH-COPD生存的独立预测指标。虽然巴氏≥40毫米汞柱是传统上用于定义那些严重PH-COPD,年代签证官2≤65%,DL,有限公司≤27%可能是更好的阈值来定义PH-COPD贫困的结果。然而,有趣的是,平均PAP 40毫米汞柱,传统阈值用于描述严重PH-COPD,实际上是最优的意思是人民行动党派生通过ROC曲线分析后续的生存价值。这些重要参数实用程序咨询患者的预后有关。此外,在轻中度PH-COPD运动能力受限于通气储备枯竭(31日),意味着人民行动党≥40毫米汞柱最近被证明能够描述PH-COPD患者有一个疲惫的循环运动储备(32]。
严重患者PH-COPD更hypoxaemic房间空气和hypocarbic问题;后者可能反映换气过度改善氧合。有趣的是,尽管低氧血是充分纠正了长期氧治疗,严重的PH值保存。这些观察结果支持假设缺氧并不是唯一的司机严重PH-COPD [2,33]。几乎没有数据支持使用患者的肺血管舒张药用于多环芳烃的PH-COPD [34- - - - - -37]。然而,越来越多的人在考虑随机对照试验感兴趣在这个人口(相关的),考虑到这些病人的肺血液动力学的特征。在目前的研究中,患者严重PH-COPD接受富有同情心的靶向治疗肺血管舒张药治疗有一个非常可怜的结果1年存活率为72%,没有明显不同的那些没有收到靶向治疗(63%,p = 0.672),但治疗组更严重的肺血液动力学。缺乏生存利益,然而,并不一定确认缺乏有效性,但显示与当前靶向治疗组的结果作为一个整体仍处于贫困之中。建议机制导致患者出现严重的血液动力学的变化严重PH-COPD包括毛细管的破坏血管床或血管病变的发展4,5]。有趣的是,19%的患者有严重PH-COPD确定任意具有客观反应治疗基础上改进在PVR功能类或> 20%下降有一个优越的生存nonresponders相比,可能代表一种表型有更大程度的潜在treatment-responsive相比气性闭塞血管病变的肺微血管床。虽然这些观察是基于少量他们提高的可能性,即患者的比例PH-COPD可能受益于靶向治疗和支持相关的背景下进一步调查。一项研究关注关于急性恶化的氧饱和度温和PH-COPD但更严重的气流梗阻患者接受一定剂量的西地那非(34]。在当前的研究中没有观察到临床显著恶化的氧饱和度敏锐地接受西地那非的病人,尽管这些结果应该谨慎对待这项研究并不是主要用来评估这种影响。疾病严重程度的重要的是,我们已经确认标记可能有助于定义PH-COPD病人组进行进一步的研究,并给予极高的死亡率,生存在这样的研究可能是一个适当的端点。运动是否测试是一个适当的端点为研究PH-COPD不能确定这项研究。
我们最近也显示准确的重要性表现型的PH患者使用多模评估,包括成像和RHC,分类预测结果(17]。相当数量的患者严重PH-COPD有肺量测定的值允许进入相关的治疗IPAH并符合注册标准IPAH [38),尽管他们有严重的肺气肿。这个观察肺实质的强调HRCT评估的重要性在那些暗示IPAH RHC参数。在追求注册表中显然有结合fibrosis-emphysema综合症的患者被划分PH-lung二级混合阻塞性和限制的缺陷,并没有参与当前的研究。进一步详细量化放射性评价这项研究的目的(而不是可用的初始分类),两个诊断的患者PH-COPD有海拔纤维化分数更重要。然而,肺气肿这两个病人的得分大于纤维化评分。绝大多数患者否则没有或最小的纤维化和展示其程度没有显著不同轻中度PH-COPD和严重PH-COPD组。
在本研究中患者catheterised临床稳定性没有加重,这与显著上升意味着PAP (39]。非侵入性措施,这些患者没有相关可靠的意思是人民行动党在RHC,其他地方描述(40]。这个化合物很难区分严重PH-COPD患者和严重慢性阻塞性肺病患者没有PH值和强调心导管的重要性,了解病人的肺血管状态是很重要的。的存在的特性严重这里描述PH值和其他地方的表型(4),如一个非常低的DLCO或严重低氧血相对设置的保存完好的肺量测定法可以提高怀疑,虽然彻底调查需要描述这些患者,排除其它原因造成的PH值和最好在专业中心,通过相关的治疗可能是协调(33]。
慢性阻塞性肺病是一种全身性疾病和波德(身体质量指数(BMI)、气流阻塞,呼吸困难,运动能力)指数承认BMI除了减少呼吸储备的标志,即FEV1医学研究理事会,呼吸困难评分和运动能力作为重要的预后标记(41]。在当前的研究中,功能类,以及诊断和年龄的气体传输和心脏功能,显示独立预测生存,但重要的是FEV1,BMI和运动能力都没有。这意味着传统的COPD患者的预后模型可能不适用PH-COPD。这是值得注意的兴趣增加COPD患者的准确的表型出现不同的子组。
本研究具有一定的局限性。人口研究代表了一个高度选择的患者称为supra-regional PH转诊中心海拔在子宫颈被认为是与潜在的严重程度成比例的呼吸道疾病。因此没有估计PH-COPD在慢性阻塞性肺病的发病率和患病率人口可以从这项研究中。此外,尽管HRCT扫描在诊断评估的常规使用,HRCT电影无法得分27例。然而,肺功能没有明显不同的组和组没有CT电影评分(数据未显示)。此外,HRCT是咨询的临床报告的数据收集确认病人没有明显的肺纤维化。少数患者在慢性阻塞性肺病PH值的明显原因的是谁,但是在PCWP海拔没有增加心血管发病率、患病率都包括在队列中。在这些患者,心脏病并不认为是肺动脉高压的原因,事实上,这些患者的左心房大小通常是正常的。
结论
患者称为专家中心PH-COPD预后不佳,最好可以预测的年龄、功能状态和气体交换和传输的标志,但不是FEV1。尽管预后不良,我们的数据表明,一亚组病人临床应对可能出现肺血管治疗用于多环芳烃。鉴于这种情况的高死亡率,研究特定的治疗PH-COPD是必要的。
脚注
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支持声明
这个工作是由一个无限制的教育拨款Actelion股价制药(j . Hurdman);医学研究委员会职业发展奖(格兰特G0800318数量)(a . Lawrie);谢菲尔德国立卫生研究所心血管生物医学研究单位(r . Condliffe c.a艾略特,a Swift J.M.野外,Sabroe, D.G.基利)。
感兴趣的语句
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- 收到了2012年5月18日。
- 接受2012年8月23日。
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