文摘
肺动脉高压(PH)的临床课程特发性肺纤维化(IPF)是不知道除了先进的疾病。
安慰剂对照研究的488名受试者在IPF ambrisentan轻中度肺容量限制,接受了右心catheterisation基线(RHC)和117例(24%)有重复的血液动力学的测量在48周。
受试者分为一个)世界卫生组织(世卫组织)集团3 PH值(PH值与肺疾病有关),n = 68 (14%);PH值b)组2 (PH值与左侧心脏疾病有关),n = 25 (5%);c)没有PH值升高肺动脉楔压(PAWP), n = 21 (4%);PH值和d)不但是没有海拔PAWP, n = 374 (77%)。世卫组织3受试者PH值较低的扩散能力,6随钻测量血氧饱和度与受试者没有博士没有重大改变与ambrisenten平均肺动脉压力或安慰剂后12个月。
相关学科与IPF三组PH值有气体交换和运动能力而受损的病人没有获得额外9%的受试者血液动力学的亚临床左室功能障碍的证据。肺动脉压力保持稳定在1年的多数群体。
文摘
在IPF与肺动脉高压(PH),气体交换是严重受损;PH值稳定在1年http://ow.ly/OnvHl
介绍
特发性肺纤维化(IPF)的临床课程是非常变量(1]。有些病人肺功能演示逐渐下降,在未来几年内,在几个月内,下降的速度加速的诊断。也有懒惰的下降时期打断了暴跌的“阶梯状”模式恶化。出版的前瞻性临床试验的数据和回顾数据库提供了洞察基线肺功能的预后意义以及相关并发症,促进患者的表型出现未来的新的治疗方法的临床试验。例如,它已经认识到,如果IPF的过程是复杂的肺动脉高压(PH),这些患者有一个糟糕的预后比那些没有PH值(2- - - - - -6]。PH值被描述在20 - 46%的IPF患者接受右心catheterisation (RHC)作为评价肺移植的一部分(4,5,7]。在这些情况下,PH值与更严重的疾病的诊断以用力肺活量(FVC)、一氧化碳扩散能力(DLCO)和血氧饱和度。此外,在移植候选人谁重复RHC, PH值可能会快速的发展速度(8]。然而,接受肺移植的患者评估可能不代表普通人群与IPF和常规RHC不属于这些患者的标准治疗。进一步解释执行的RHC病人接受移植手术可能是复杂的正压机械通气的影响。在最近的一次IPF多中心试验(ARTEMIS-IPF) ambrisentan [9)、内皮素受体拮抗剂的RHC用于分层对象PH值的基础上(平均肺动脉压(PAP) > 25 mmHg和肺动脉楔压(PAWP)≤15毫米汞柱),这是表明,10%的受试者博士主要排除标准,研究包括FVC < 50%预测在基线和广泛的蜂窝高分辨率计算机断层扫描成像(HRCT),以及主题与纽约心脏协会(NYHA)等级III或IV功能症状。PH值在目前的分析,诊断的标准改变了按照最新指南意味着PAP≥25 mmHg, PAWP≤15毫米汞柱(10]。此外,我们目前的数据对象与PAWP > 15毫米汞柱,作为亚临床的指数特征明显IPF患者左室功能障碍。
当前论文的目标是提供进一步洞察PH患者生理上和放射学轻度到中度IPF。ARTEMIS-IPF研究的一个独特的方面是一个protocol-mandated随访RHC 48周的机会可以评估发病率和PH值的一群IPF患者轻度到中度限制性的生理学。
方法
设计概述
ARTEMIS-IPF是一个随机、双盲、安慰剂对照、多,事件驱动的3期临床试验评估选择性内皮素受体拮抗剂ambrisentan是否有效地提高患者的无进展生存(PFS)轻度到中度IPF (9]。PFS是一个复合主要终点定义为从随机到的三个协议定义的事件:1)协议FVC和下降DLCO;2)一个裁决呼吸道住院事件;或3)死于任何原因。这项研究是分层的PH值在基线被定义为平均PAP > 25 mmHg和PAWP≤15毫米汞柱。在目前的再分析,诊断阈值意味着PAP的PH值改为≥25毫米汞柱与当前的指导方针相一致(10]。受试者被随机安慰剂或ambrisentan 1:2比率。ambrisentan的初始剂量5毫克每日一次,2周,如果容忍,剂量是每天增加到10毫克。指定的协议,所有受试者预定进行重复RHC 48周治疗后或提前终止访问。这项研究是由当地伦理委员会和机构审查委员会批准。所有科目提供书面知情同意。1087名受试者被筛选后(494年随机研究药物),赞助商过早终止这项研究由于缺乏功效,从而暗示,不利的风险效益比。一旦决定终止研究,没有进行RHCs之后日期。
研究参与者
合格的科目包括40 - 80岁的男性和女性都曾IPF 3个月或更长时间根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南[188bet官网地址11]。IPF的诊断必须支持通过外科肺活检显示常用的间质性肺炎或HRCT列为“明确的通常的间质性肺炎”。综述了所有的HRCT图像中央的放射科医生小组的成员。同样的幻灯片,外科肺活检术当,综述了通过病理学家的核心小组的成员。
蜂窝≤5%患者的肺HRCT图像提出应对内皮素受体封锁,从而形成蜂窝状> 5%患者HRCT被排除在外。其他关键排除标准包括NYHA功能类等级III或IV症状;左室射血分数< 40%;胶原血管疾病;职业性肺部疾病的证据,证据共存的HRCT气流缺陷或突出阻塞性肺气肿;最近住院或呼吸道感染在60天内;慢性治疗PH值;和慢性免疫抑制疗法治疗。
虽然受试者可以使用补充氧气作为标准治疗的一部分,补充氧的使用是不允许在6分钟步行试验的测试(6 mwt)的性能和执行6 mwt的能力是一个包含标准。受试者的血氧饱和度低于80%静止连续6秒当呼吸室内空气不允许执行6 mwt,测试终止如果主题演示了< 80%的氧饱和度在移动连续6秒。
结果
主题配置一个流程图所示(图1)。有488名患者随机可评价的RHC数据。这些科目的人口和肺功能与IPF分为四子群体根据他们的血液动力学的概要文件所示表1。四组如下:1)68例(14%)受试者世界卫生组织(世卫组织)集团3 PH值升高意味着PAP但PAWP正常;2)25例(5%)受试者组2 PH值升高意味着人民行动党和PAWP;3)进一步21例(4%)受试者没有PH值但PAWP升高;和4)374例(77%)受试者没有PAWP的PH值,没有海拔。因此总共有93(19%)的488个随机受试者RHC PH值在基线数据。
基线所示的四个亚组的疾病特征表1。参考比较的组3所示的假定值对象其他三个子组。连续变量,假定值是基于Wilcoxon秩和检验和分类变量,假定值是基于确切概率法。FVC %在基线预测四子组的受试者之间的相似。世卫组织3受试者低PH值%预测DLCO和6随钻测量相比,受试者没有PH值,没有海拔PAWP(意味着±sdDLCO39.1±14.8%与44.1±13.7% (p = 0.002),意味着±sd随钻测量356±131.3米与427±115.8 m (p < 0.001),分别)。
受试者与世卫组织组3 PH值与IPF休息%氧饱和度较低的患者相比,其他三个类别。同样,受试者组3 PH值与IPF最低血氧饱和度较低相关过程中6 mwt相比其他三个类别的科目(表1)。
表1还显示基线数据的意思是人民行动党,肺血管阻力(PVR)、心输出量、心脏指数基准。比较三组与其他组,PVR是高组3比2组;均值±sdPVR组3 PH值为3.9±3.09 mmHg·L−1·敏与组2 PH值2.6±1.46毫米汞柱·L−1·最小(p < 0.001);心输出量、心脏指数没有显著不同。
直方图分布的人民行动党在5毫米汞柱间隔所示图2。除了PH值的19%的人口(结合研究对象与世卫组织组3酸度与受试者曾组2),一个额外的30%有肺动脉压力值≥20 < 25毫米汞柱。的主题与PH值的19%,15%的人的意思是人民行动党≥25到< 35毫米汞柱和4%意味着PAP≥35毫米汞柱。
表2代表皮尔逊基线的意思是人民行动党之间的相关性,预测FVC %, %预测DLCO和6随钻测量。大部分的成对观测表中具有统计学意义。然而,使用科恩的阈值来评估相关的强度,表明大部分的显著影响很小(< 0.1影响可以忽略不计,≥0.1小效果,≥0.3温和,≥0.5)产生巨大的影响。强度的相关性DLCO%预测(调整后的血红蛋白)是温和与6随钻测量和FVC %。影响大小的意思是巴氏小%DLCO和6随钻测量和微不足道的% FVC。FVC /之间的关系DLCO和平均PAP显著但同样大小的影响是很小的。
总主题的117例(24%)进行了双盲治疗48周后重复RHC: 44 ambrisentan安慰剂和74上。数据所示表3改变意味着巴氏、心输出量和PVR比较ambrisentan和安慰剂。数据给出了所有主题和子群与世卫组织在基线组3。对于所有可评价的对象,意味着±sd改变意味着人民行动党在48周减少1.1±5.99 mmHg ambrisentan-treated主题和增加0.4±5.85毫米汞柱对安慰剂受试者(p = 0.134,曼-惠特尼测试)。未发现统计学意义治疗不同的血流动力学参数。连续血液动力学的数据可用于只有一个主题有严重的PH值在基线(≥35毫米汞柱)。这个话题接受了安慰剂和主题的PAP下降了2毫米汞柱/ 48周。
三个(8%)的39个科目安慰剂发达PH值在治疗48周间隔两个(3%)的66名被试在ambrisentan发达博士这些差异没有统计学意义(p = 0.34,确切概率法)。个别科目的变化意味着PAP从基线到48周的如下:三安慰剂组受试者的意思是人民行动党从18至27毫米汞柱,增加17到26毫米汞柱,22到28毫米汞柱,分别;两个ambrisentan治疗对象的增长是20到25毫米汞柱和17 - 40毫米汞柱,分别。基线人口统计学的五个受试者发达的PH值在随访期间是类似于基线人口统计学的主题没有PH值,没有海拔PAWP,除了锻炼更严重的血氧饱和度下降的趋势。最低血氧饱和度中值在6随钻测量五个受试者发达PH值的81%与89%,374例正常基线血液动力学。
在当前有关主题的意思是人民行动党≥25毫米汞柱,90(28%)的ambrisentan-treated学科经历了PFS的事件与28(17%)安慰剂组受试者(HR 1.74 (95% CI 0.68 - -3.57);p = 0.28)。在一个额外的分析仅限于受试者意味着PAP≥35毫米汞柱,五个(50%)的ambrisentan-treated学科经历了PFS的事件与两个(25%)安慰剂组受试者(HR 1.18 (95% CI 0.21 - -6.49);p = 0.85)。
讨论
先前的回顾性研究表明,IPF主题与先进的疾病,谁接受RHC, PH值的发病率很高4,5,7)可能迅速进展(8]。相比之下,本研究的IPF科目少严重限制,我们描述子群构成大约14%的人口研究,谁有谁组3 PH值(9]。组3的PH值与差由较低的气体交换DLCO和更严重的血氧饱和度下降运动。前瞻性、集中化的放射学检查是利用排除受试者患有严重的肺气肿,而患者生理气道阻塞和困气被排除在外。因此,观察到的PH值仅可能是IPF的结果(15]。而据报道,有一个FVC /之间的联系DLCO比和PAP硬皮病患者,这项研究表明,这种关系的数据不是临床上有用在IPF (16,17]。
进一步研究人口的5%与IPF谁组2 PH值就是明证PAWP增加,另有4% PH值不符合标准,也有PAWPs升高。即使少量的科目三的这四个军团的力量限制统计比较,似乎受试者与世卫组织组3 PH值有最大程度的气体交换异常。因此,尽管14%的人口有PH值与IPF直接相关,另外9%左室压力升高与酸碱加4%没有(5%),表明亚临床左心脏疾病。在心脏疾病的风险因素的详细级别并不足以区分风险因素的组3酸碱和组2主题,除了后者身体质量指数略高(表1)。由于患者左室射血分数40%的被排除在这项研究中,这个可能代表一个族群与心脏衰竭和射血分数(HFpEF或舒张功能不全)。重大的发现亚临床左室疾病的发病率具有临床意义上下文中的高度选择IPF人口。可以推测,亚临床HFpEF甚至更高的患病率与IPF功能。这对急性恶化的鉴别有重要意义的氧化与新磨砂玻璃的外观浸润在IPF患者。除了研究人口的15%见过标准的PH值,一个额外的30%的水平意味着巴氏> 20和≤25毫米汞柱,高水平,通常不出现在健康个体(10]。“临界高血压”的意义与价值的意思是人民行动党21和24毫米汞柱之间一直在讨论文学,但目前还没有共识的临床和预后影响的价值观在这个范围内10]。观察左室功能障碍的患病率在IPF,它强调学科临床明显的充血性心力衰竭(NYHA III和IV症状或LVEF < 40%)排除在本研究之外。人口ILD以外的临床试验可能会有更高的患病率LV功能障碍(18]。此外,排除受试者NYHA III和IV类症状也可能有助于减少严重,症状PH值在当前的研究中。尽管超声心动图不是本研究的一部分,这个模式是依靠有用,但不够准确,筛查工具基础博士的存在我们的数据支持的接受原则不是单独依靠超声心动图诊断IPF的PH值,特别是当三分之一的IPF患者酸碱可能有一种潜在的适合左心衰的治疗。
我们研究设计的一个固有的力量掌握在测量血液动力学的可比RHC程序48周后入学,因此我们能够提供准确的跟踪117年RHC数据对象(ambrisentan 44安慰剂,73)接受RHC重演。因为过早终止,这代表只有24%的随机主题,但仍是最大的研究到目前为止串行RHC IPF患者的数据。只有5个(4%)科目PH值在研究开发的。这是与更先进的疾病患者报告的N收听et al。(8]谁了44与IPF科目谁上的PH值从38%上升到85%串行RHC RHCs之间的平均时间间隔为258天。这翻译之间的平均增长率意味着PAP RHCs而每月3.8毫米汞柱,在目前的研究中,增加的速度是平均每月0.17毫米汞柱。这表明,PH值在轻微进展缓慢,临床稳定的病人更迅速对疾病的后期临床进展的证据。没有显著差异治疗反应之间以串行的意思是人民行动党ambrisentan和安慰剂治疗,但小样本大小和宽置信区间很难得出治疗反应。在将来的研究中患者表型,相对较低的发展可能使其难以证明任何干预的好处。
我们承认这项研究的局限性:ARTEMIS-IPF研究提前终止与平均接触缺乏有效性研究34周的药物;过短时间自信地评估疾病进展的PH值的影响。研究终止时缺乏有效性,不明原因疾病进展的风险增加ambrisentan-treated中可观察到的主题。在最初的分析,所有科目,ambrisentan-treated患者更有可能为疾病进展符合指定的标准(90 (27.4%)与28例(17.2%)患者;p = 0.010;风险比为1.74 (95% CI 1.14 - -2.66))9]。原始的结果分析分层的疾病进展的基础上,PH值基线状态类似于整体分析(ambrisentan与安慰剂PH值,风险率2.42 (CI, 0.79 - -7.38);p = 0.121;ambrisentan与安慰剂的风险比没有PH值,1.64 (CI, 1.04 - -2.60);p = 0.03),因为PH值子群的大小的统计能力有限,作者建议使用ambrisentan治疗IPF与PH值对象,基于缺乏有效性和增加整个人口的疾病进展速度(9]。额外的探索性分析在当前的研究中,组3的酸度和2组受试者集中,并没有显示出治疗获益的证据ambrisentan在受试者的意思是人民行动党≥25毫米汞柱,或在受试者意味着PAP≥35毫米汞柱,从而支持建议在原来的出版在IPF患者避免使用这个代理。
总之,14%的定义良好的IPF患者轻度到中度限制性生理学组3的PH值,而额外的5%组2博士还有30%的受试者PH值不符合标准,就意味着PAPs≥20和< 25毫米汞柱可能暗示了肺血管异常。受试者IPF-PH明显减少6随钻测量,更糟糕的是气体交换和减少DLCO值相比,IPF患者没有博士子集的受试者进行了重复catheterisation, PH值超过48周进展是少见。9%的受试者亚临床左室功能障碍的证据,表明这是一个重要的合并症IPF患者。这个有限的观察组的患者人数3 PH值值得进一步的研究来理解pathophysiogical方面和临床结果与IPF的肺血管病变相关。
脚注
编辑评论:欧元和J2015;46:1247 - 1250 . DOI:10.1183/13993003.01288 -2015]
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年8月21日。
- 接受2015年5月27日。
- 版权©2015人队