数据
摘要
肺动脉高压可能损害IPF患者的运动能力和生存。本研究旨在探讨IPF合并或不合并肺动脉高压患者运动时气体交换和肺功能的诊断和预后特性。
在多中心的情况下，IPF患者在最初的评估中接受了右心导管、心肺运动和肺功能测试。评估死亡率随访。
135例患者中73例[男性82例;中位年龄64岁(56岁;72岁)]IPF患者经右心导管诊断为肺动脉高压[中位平均肺动脉压34 (27;43毫米汞柱)。肺动脉高压的存在最好的预测是二氧化碳气体交换效率(切断≥152%预测;曲线下面积0.94)和峰值吸氧(≤56%预测;0.83)，其次是扩散能力。静息肺容积不能预测肺动脉高压。存在肺动脉高压是预测生存的最佳指标，其次是摄氧量峰值[HR 0.96 (0.93;0.98)]。
IPF患者的肺动脉高压最好的预测方法是运动期间的气体交换效率和峰值摄氧量。除了有创性测量肺动脉压外，运动高峰时的摄氧量也可预测该患者群体的生存。
引用：Gläser S, Obst A, Koch B, Henkel B, Grieger A, Felix SB, et al.(2013)特发性肺纤维化患者的肺动脉高压——运动能力和气体交换效率的预测价值。PLoS ONE 8(6): e65643。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065643
编辑器:美利坚合众国范德堡大学医学中心詹姆斯·韦斯特
收到：2013年2月20日;接受:2013年3月13日;发表:2013年6月20日
版权:©2013 Gläser等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
资助:作者没有支持或资金来报道。
利益冲突:作者宣称不存在相互竞争的利益。
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种毁灭性的间质性肺疾病，通常与低生存率相关[1]，［2］．尽管呼吸衰竭是IPF中最常见的死亡原因，但一些共病也导致了死亡率［2］．其中，在IPF中调解肺动脉高压(PH)作为一种重要的与预后相关的合并症已得到越来越多的认识［3］，［4］，［5］，［6］．根据其严重程度，PH值可极大地缩短IPF患者的预期寿命至不到一年［3］．强迫肺活量(FVC)可以很好地量化IPF中肺容量限制的严重程度。FVC降低的程度以及FVC随时间的下降可靠地预测轻到中度IPF患者的生存[7]，但很少知道肺容量评估如何反映循环限制的患者调解PH。
由PH引起的肺血管血流受损可导致运动能力下降和不相称的呼吸困难［6］，［８］，［9］，[10]. 峰值摄氧量（peakVO）2)和6分钟步行距离均受PH的显著影响［6］，［８］，［11］．如果IPF是由PH引起的，运动能力受损通常与休息和运动中二氧化碳气体交换效率低下有关，这可能是夸大呼吸困难的原因［８］．通风与二氧化碳输出比(VE/VCO)2)作为衡量气体交换效率的一项指标已被证明会受到影响，这取决于调节PH值的严重程度，而PH值与植被覆盖度降低无关［８］，［9］．然而，目前还没有关于运动相关气体交换措施的诊断或预后影响的报道。由于经胸超声心动图作为怀疑PH值的标准工具显示IPF诊断准确性受损，因此在这一患者群体中使用额外的非侵入性方法预测PH值是潜在的兴趣［12］．
本研究的目的是评估IPF患者的肺功能变量、运动能力和气体交换效率。作为参考人群，将调查无PH的IPF患者。首先，本研究旨在描述PH存在的非侵入性预测措施。第二，潜在的预后影响将评估这些措施的适用性。
方法
研究人群
研究人群包括135例确诊IPF患者(82例男性)。最终IPF的诊断符合当前的指南［13］．所有分析都基于格雷夫斯瓦尔德大学为IPF患者设计的前瞻性数据库。2004年至2011年期间，在德国柏林、德累斯顿和格雷夫斯瓦尔德的三级肺动脉高压和IPF中心进行了当地评估。所有受试者均行经胸超声心动图、右心导管、肺功能测试(PFT)、一氧化碳扩散能力和CPET检查。死亡率随访于2011年8月终止。预后评估以死亡和肺移植为终点。
有左心疾病证据的受试者[经右心导管行超声心动图和/或肺毛细血管楔压(PWP) >14 mmHg［14］]，除IPF和/或PH以外的疾病，导致预期寿命少于24个月或因矫形或神经损伤而无法进行CPET的除外。
肺动脉高压定义为右心导管测量的平均肺动脉压(mPAP)增加到≥25 mmHg［14］．静卧位经颈静脉Swan-Ganz导管置右心导管。
肺功能和运动测试
在CPET之前，根据目前的指导方针，每个受试者都进行了PFT，包括肺活量测定、体腔和一氧化碳扩散能力评估(TLCO和KCO校正肺泡表面积)［１５］，[16]，［17］．肺功能测试使用配备气速记录仪的体腔(VIASYS Healthcare, MasterScreen body /Diff)进行。符合美国胸科协(ATS)的标准［18］．
为了本研究的目的，我们调查了以下PFT变量:1秒用力呼气容积(FEV1)，升(L)， FVC, FEV1/FVC比，吸气肺活量(IVC)，总肺活量(TLC)， KCO, mmol/min/kPa/L。
根据修改后的琼斯方案，在一名医生的陪同下进行了心肺运动测试［19］使用校准电磁制动循环功率计(Ergoselect 100, ergooline，德国)。使用VIASYS医疗系统(Oxycon Pro, Combitox面罩)对气体交换和呼吸变量进行了一次又一次的分析，该系统在每次测试前都经过了重新校准。记录休息时及休息后每分钟的12导联心电图;连续监测脉搏血氧;用袖口血压计每两分钟测一次血压。在测试之前，患者被鼓励达到最大的疲惫;在运动过程中没有进一步的动机。所有的测试都是按照CPET的现行指南进行的[20]，[21]．
分通气量(VE)、潮气量(Vt)、VO值2，和二氧化碳输出(VCO2)，平均间隔20秒以上。PeakVO2被定义为最高的20秒平均VO2在运动试验的最后一分钟。通气效率，表示为VE和VCO的关系2，定义为两个参数的回归斜率，不包括运动结束时过度换气（VE与VCO）2坡度）。根据Wasserman等人确定厌氧阈值（AT），并将其量化为AT（VO）的摄氧量2@AT)[22]．呼吸储备(VE/MVV)计算为与最大自主通气(MVV)相关的最大VE。MVV由FEV1×41计算。
在高峰运动时，记录动态流量环路并评估吸气容量(IC)。就峰值运动IC (Vt/IC)评估峰值运动Vt［８］．
本研究评估了以下CPET变量:peakVO2和签证官2@AT (mL/min)， VE vs. VCO2斜率,已经马克斯和Vt马克斯(左),m Vt马克斯/ IC和VE / MVV。
统计分析
除绝对值外，还对相对预测值进行了分析。应用以下几组参考资料计算%预测值(pred): Koch等人的PFT［23］， TLC，汉森［24］KCO, Gläser等［25］，由Wasserman等人、Koch等人和Gläser等人设计的运动变量[22]，［26］，［27］，［28］．
根据年龄、性别、FEV1预测预后pred, FVCpred, KCOpred, peakVO2红色,签证官2@ATpredVE vs. VCO2坡pred．此外，对所有变量的绝对值进行了分析。
连续数据用中位数表示(25和75个四分位数)。采用Mann-Whitney u检验(连续数据)或x检验(名义数据)比较有PH或无PH的IPF患者。采用Cox比例风险分析评估肺变量与终点之间的相关性。危险比和危险因素的95%置信区间以及x的水平2-检验(似然比检验)。构建Kaplan Meier累积生存图(SPSS 20.0)。生存差异采用log-rank检验。使用接收机工作特性计算最佳鉴别的截止值。p值<0.05被认为是显著的。使用SPSS (SPSS, Version 20.0 for Windows;SAS 9.1软件(SAS Institute Inc.， Cary, NC)和R(免费共享软件，www.r-project.org)．
后果
研究人群以135名确诊IPF的受试者(82名男性)为基础。中位年龄为64岁(第25百分位:56;第75个百分位:72)。其中73例有PH [mPAP:中位值，34 (25)th百分位数：27；75th百分比:43毫米汞柱;PWP:中位数8 (25th: 5;75th: 12)毫米汞柱;心脏指数:中位数2.13 (25th: 1.83;75th: 2.44) l / min / m2)]。有PH和没有PH的患者在性别[男性:64.8 vs. 55.0%， p = 0.271]、身高[171 (164;178对170 (164;175) cm, p = 0.299]和体重[75 (65;85) vs. 72 (63;85) kg, p = 0.466]，但年龄[63 (52;68 vs. 68 (58;74)年，p = 0.026]。
给出两组肺功能和CPET变量表1．除KCO外，PFT变量无差异。PH值患者VO较低2@AT和峰值运动，VE显著高于VCO2斜率值。呼吸受限(VE, Vt, Vt .马克斯/IC和VE/MVV）没有差异。
PH值预测
预测插层PH值的潜力以及统计显著截止值如表1所示表2．VE vs. VCO的AUC最高2坡pred，其次是peakVO2红色和KCOpred．应用%pred数值在统计上显著优于绝对值(未显示数据)。AUC为KCOpred为0.751(剔除57.4)，peakVO2 pred0.832 (cut off 56.3)， for VO2@ATpred0.743 (cut - off 71.9)，为VE vs. VCO2坡pred0.938(截断152.4)。由每个重要变量组成的联合终点既不能提高AUC，也不能提高敏感性/特异性(数据未显示)。
在IPF预后
生存分析显示在图1．随访中死亡37例，6例行肺移植。对于两名受试者，没有可获得的随访信息，将研究样本减少到133名患者。IPF人群1年总生存率为87.5%，2年总生存率为79.3%。统计学上最有效的预测指标是右心导管测量的PH值[mPAP:风险比1.07 (1.04;1.11);ChiSq 17.22;ProbChiSq < 0.0001)。
非PH(蓝色线)，PH(橙色线)。
在整个IPF人群中，KCOpred, peakVO2红色和签证官2@ATpred显示显著的预后特性(表3)的单变量分析。在多变量分析中，除了PH值的存在只有peakVO2红色独立预测生存率。再次,应用%pred数值在统计上显著优于绝对值(未显示数据)。
对PH受试者的亚组分析再次揭示了PH存在的预后特征，但无法显示其他显著相关性。
讨论
根据本研究的假设框架，IPF中调节PH的患者在运动能力、气体交换(通过二氧化碳呼吸效率和扩散能力量化)和扩散能力方面存在显著差异，与限制性肺病的严重程度无关。VE vs. VCO最能预测PH的存在2斜率和peakVO2在我们的病人。PH患者的生存受到严重损害。除了mPAP有创性评估的PH值外，最好的预后预测方法是峰值运动时的摄氧量。
晚期间质性肺疾病损害运动能力，增加运动时的呼吸困难［８］，［9］，［29］，［30］.在IPF中，同时存在的PH值进一步降低了运动能力，反映在peakVO的进一步损害中2在增量运动测试中以及在6分钟步行距离中［6］，［８］．如前所述，运动能力的降低伴随着呼吸限制的增加，以消除由呼吸效率低下量化的二氧化碳，两者都与IPF限制性肺病的严重程度无关［８］，［9］。在递增运动期间，运动能力取决于参与呼吸、气体交换和细胞代谢耦合的任何器官系统。在晚期IPF患者中，人们可能认为运动能力的限制是由于通气力学。在本研究中，肺容量在PH和非PH之间没有差异受试者。此外，运动期间量化通气机械约束（如呼吸储备和Vt/IC关系）的测量结果为中度异常，并且在有PH和无PH的患者之间没有分离。因此，我们假设肺力学减弱导致运动能力受损和通气功能受损在IPF患者的总体人群中无效。我们和以前发表的研究结果表明，在IPF中插入PH值会导致循环障碍的进一步限制［８］，［9］．
据我们所知，这是第一个研究PFT和CPET测量对IPF中PH值的预测能力的研究。即使在IPF诊断PH也需要mPAP的有创评估，在大多数病例中，怀疑PH将基于经胸超声心动图［14］，[31]．由于经胸超声心动图在IPF患者中敏感性和特异性受损，我们建议PFT和CPET作为诊断工作中有用的附加工具［12］．Boutou等人描述了VE/VCO2在81例IPF患者中，at比值作为PH的独立预测指标［9］．然而，本研究仅基于超声心动图，并没有为VE/VCO提供一个可用的切断2比率。目前的研究表明，PH值是最好的预测VE vs. VCO2坡pred，其次是peakVO2红色, KCOpred和签证官2@ATpred使用相对(预测百分比)而不是绝对值，并对潜在的干扰因素如年龄、性别、身高和体重进行调整。我们的分析进一步验证了这一理论合理性，因为相对值具有统计优势。
这项研究进一步有助于我们了解肺功能和运动能力如何有助于IPF的预后评估。FVC的纵向下降已被证明是IPF的可靠预测指标[7]．杜波依斯所显示的数据基于介入试验中评估的患者，目前尚不清楚这些试验是否包括大量PH相互作用的患者[32]，[33]．Fell等人概述了peakVO2对于不同类型间质性肺病患者具有重要的预后意义［29］．除异质性人群外，未调查PH患者的比例［29］．在我们的研究中，PH值患者与IPF患者相比生存期较差。对生存的主要影响是由于有创诊断所评估的PH值的存在。此外,peakVO2红色显示预后属性。聚焦于PH亚组，没有显示出统计学上显著的预测因子-可能是因为PH患者亚组动力不足。需要进一步的研究来澄清这一特定人群的预后。
这项研究的优势在于多中心设计，为运动测试和肺功能制定了标准化的研究方案。在这种情况下，我们对IPF和PH专门中心的“现实生活”IPF患者进行了调查，避免了因介入治疗试验或肺移植等待名单而产生的潜在偏见。所有评估都基于侵入性ph值。当然，本研究有局限性。首先，该研究没有动力进一步调查IPF患者亚组的预后，因为在非ph组中只有19例患者达到终点。其次，大多数患者在专门的PH和IPF中心进行调查，导致一些招募偏倚。我们无法量化这种偏差。最后，该数据集缺乏大量患者的动脉血气测量，因此无法对这些测量进行分析。不幸的是，步行6分钟的距离也是如此。
结论
在IPF中，同时存在的PH进一步损害扩散能力、运动能力和呼吸效率。PH的临床和预后结果可能不能充分评估仅通过静息PFT。除PFT外，运动相关措施将有助于评估IPF患者，因为该患者群体中的PH对预后有重大影响。用VE vs. VCO量化呼吸效率2坡pred是PH值最可靠的预测因子。在整个IPF人群中，除了PH值存在之外，最佳的预测方法是峰值摄氧量。
作者的贡献
设计实验:SG AO BK BH AG SBF MH LB TB CW CS RE，进行实验:SG AG MH LB TB CW RE，数据分析:SG AO BH AG写了论文:SG AO BK BH AG SBF MH LB TB CW CS RE。
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