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高空肺动脉高血压(HAPH)的特点是增加了肺血管阻力(PVR)继发于低氧诱导肺血管收缩和肺小动脉的血管重塑1]。在潜在的治疗目标是RhoA /ρ激酶(岩石)信号通路。的GTPase RhoAρ蛋白家族中的一员,负责监管等细胞功能萎缩,能动性,增殖和凋亡,岩石是最好的特征RhoA下游目标(2,3]。激活的小GTP-binding蛋白质RhoA岩石及其下游目标发挥重要作用在肺动脉高压(PH)的发病机制。ρ/摇滚抑制的有效性已被证明在一些小鼠模型PH值(4- - - - - -7]。Fasudil,摇滚抑制剂,是一个强大的日本vasodilatator批准用于治疗脑蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛。它已经被证明可以减少PVR严重特发性肺动脉高血压患者(PAH) [8,9]。我们的研究的目的是调查的潜在疗效fasudil肺动脉压力(P巴勒斯坦权力机构在吉尔吉斯和HAPH高地人。
19 HAPH患者,所有永久居民的天山山脉(海拔3200 - 3600米)进行了研究。伦理委员会批准的这项研究是国家中心的心脏病学和内科(吉尔吉斯斯坦比什凯克)和所有受试者知情同意。所有的受试者都接受健康检查由历史、体格检查、心电图、肺量测定法,血压测量和生化分析肝脏和肾脏功能,以排除任何可能有潜在的病理影响HAPH。
fasudil盐酸盐水合物的影响(Eril;透制药公司,东京,日本)和安慰剂(盐水车)肺血液动力学比较随机,双盲的研究。每个病人参加我们在3600米高空医院两次,1天。在每个场合,超声心动图研究进行基线,30分钟后休息。这之后,fasudil或安慰剂注射静脉注射在1毫克的剂量·分钟−1接下来的30分钟(总剂量fasudil 30毫克)。超声心动图是开始前5分钟fasudil或安慰剂输液结束。心脏频率(fC)、系统性动脉压和动脉氧饱和度(年代啊,一个2)在研究期间连续监测(PROPAQ 102;美国协议系统公司、达拉斯、TX)。
多普勒超声心动图进行使用便携式超声波系统配备了2.5 mhz探针(SpectraMax;SonoSite,十分佤邦,美国)。收缩压P巴勒斯坦权力机构估计从收缩压梯度右心室和右心房之间的连续波多普勒速度峰值三尖瓣返流喷射速度(和)使用修改后的伯努利方程+右心房压力估计从下腔静脉与呼吸作用大小和折叠。脉冲多普勒肺血流速度信号采样的右心室流出道和肺动脉加速时间(非洲锥虫病)被定义为发病的时间间隔的向前流动肺动脉的峰值速度流。此外,速度-时间积分(VTI)收缩流的右心室流出道(RVOT)测量和PVR是使用以下公式计算:PVR =(和/ VTIRVOT)×10 + 0.16 (10]。心输出量计算作为一个产品的区域,VTIRVOT和fC。满意的和和肺流速信号在所有患者获得。所有测量值都是由一位经验丰富的超声心动图蒙蔽的学习小组。所有测量验证了另一个独立的观察者。
数据意味着±扫描电镜。组之间的差异的方差分析和评估学生Newman-Keuls事后测试多个比较,p值< 0.05被认为是重要的。
所有高地人缩短非洲锥虫,和高收缩压P巴勒斯坦权力机构与PVR基线,与HAPH一致。女士Fasudil显著增加非洲锥虫病防治计划0.015±0.001 (95% CI 0.012 - -0.017毫秒,p < 0.001),降低收缩压P巴勒斯坦权力机构-10.37±0.97毫米汞柱(95% CI -12.34 - -8.40毫米汞柱,与安慰剂比较,p < 0.001)。虽然静脉输液fasudil没有显著增加心输出量,它显著减少PVR -0.39±0.05木材单元(95% CI -0.49 - -0.29, p < 0.001)。没有注意到全身动脉血压的变化。fC和年代啊,一个2没有显著改变注入fasudil或安慰剂(表1)。Fasudil耐受性良好;一个病人面部冲洗和四个患者口腔干燥的感觉。
我们的研究表明岩石抑制剂fasudil的强有力的影响P巴勒斯坦权力机构在HAPH。这是良好的耐受性,对全身动脉血压没有影响。数据符合的急性影响fasudil在动物模型中,也报告fasudil政府的长期影响。慢性治疗fasudil有效降低PH值和右心室肥大,和改善生存在大鼠monocrotaline-induced PAH (4- - - - - -6]。O卡et al。(7)表明,静脉注射fasudil严重的PAH angioproliferative模型是有效的。Fasudil逆转monocrotaline-induced PAH降低肺血管重塑而不影响正常右心室功能,可以更有效应用波生坦和西地那非6]。Dahalet al。(5]报道从另一个岩石有利影响抑制剂,azaindole-1,两个成熟的模型的博士此外,它显著地抑制急性缺氧性肺血管收缩体外和主要大鼠肺动脉平滑肌细胞的增殖在体外(5]。在人类很少有数据。急性静脉管理fasudil 1毫克的剂量·分钟−130分钟有效减少PVR的严重PAH患者(8,9]。Fujitaet al。(11]使用吸入fasudil在PAH患者和观察吸入一氧化氮一样有效。我们的数据表明,RhoA /摇滚信号通路参与了肺血管反应生活在高海拔。进一步研究慢性岩石抑制现在表示。
脚注
支持声明
这项研究是由日本教育部的资助,文化、体育、科学和技术(No.20406021)。
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