摘要
目前还没有大规模研究评估美罗培南/克拉维酸盐治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病(MDR-和XDR-TB)的有效性、安全性和耐受性。这项观察性研究的目的是评估在背景方案中加入美罗培南/克拉维酸治疗MDR-和XDR-TB病例时的治疗贡献、有效性、安全性和耐受性。
接受含美罗培南/克拉维酸方案治疗的患者(n=96)比接受保留美罗培南/克拉维酸方案治疗的患者(n=168)显示出更大的耐药情况:前者中广泛耐药结核更常见(49%)与6.0%, p<0.0001),抗生素耐药的中位数(四分位范围(IQR))较高(8 (6-9)与5(4 - 6)。患者接受含美罗培南/克拉维酸的方案治疗,中位IQR为85(49-156)天。
在整个耐多药结核队列以及有和没有广泛耐药结核患者的亚组中,没有观察到统计学上的显著差异;特别是,暴露于含美罗培南/克拉维酸方案的广泛耐药结核病患者的痰涂片和培养转换率相似(88.0%)与100.0%, p=1.00和88.0%与100.0%, p=1.00)。只有6例报告了可归因于美罗培南/克拉维酸盐的不良事件(其中4例随后重新开始治疗)。
在比对照组更严重的病例中观察到的无差异结果和细菌学转换率可能意味着美罗培南/克拉维酸盐可能在治疗MDR- tb和XDR-TB病例中具有活性。
摘要
与对照组相比,美罗培南/克拉维酸盐治疗MDR- tb和XDR-TB是有效和安全的http://ow.ly/XG75j
简介
世界卫生组织(世卫组织)估计,2014年全球共发生48万例耐多药结核病新发病例,19万例死亡[1].目前三分之一的耐多药结核病病例得到诊断,四分之一得到治疗[1].在2014年向世卫组织通报的12.3万例耐多药结核病病例中,约有一半是在印度、俄罗斯联邦和南非发现的。总体而言,3.3%的新发结核病病例和20%的既往治疗结核病病例是耐多药结核病。在白俄罗斯,50%以上的结核病例是耐多药结核;34%的新病例和64%的以前接受过治疗的病例[1,2].耐多药结核病例中携带广泛耐药(XDR)结核株的比例结核分枝杆菌在2014年,白俄罗斯(29%)、格鲁吉亚(15%)和拉脱维亚(19%)的比例最高,在全球的比例高达9.7% [1,2].
耐多药结核病例的治疗时间长、费用高,并伴有频繁的不良事件[3.- - - - - -8].此外,很大一部分耐多药结核病患者具有额外的耐药性,这使得选择适当的治疗非常困难。
世卫组织现行指南建议分五类逐步使用二线药物[7],尽管最近有人建议修改药物分组[9]并且正在世卫组织一级进行讨论。
由于难以确定至少四种适合纳入对这些耐药结核病有效的多药方案的活性药物,因此迫切需要新的抗生素[3.,4,7,10,11].
目前,人们对delamanid等新药很感兴趣。12- - - - - -14]和贝达奎林[15- - - - - -20.],在被列入世卫组织第5类的重新用途药物中,即。疗效和/或耐受性证据未知/有限的药物[7,21].该组包括利奈唑胺[10,22- - - - - -28]和碳青霉烯类[29- - - - - -34].碳青霉烯类药物是一类有趣的药物(包括美罗培南、亚胺培南和厄他培南),它们被广泛用于治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例,尽管关于它们的有效性、安全性和耐受性的证据非常有限[29- - - - - -34].
β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂之间的关系最近进行了研究,结果明显不理想,如结核分枝杆菌通过β-内酰胺酶保护β-内酰胺免受抗生素的侵害,β-内酰胺酶由blaC基因(35,36].克拉维酸酯(一种β-内酰胺酶抑制剂)具有抑制活性的能力blaC编码的产品在体外[36].美罗培南,碳青霉烯提供有限的水解底物,已证明高杀菌性在体外当与克拉维酸联合使用时,对敏感的MDR-和XDR-TB菌株的活性结核分枝杆菌以及对培养物进行消毒的能力在活的有机体内两星期内[37,38].它在小鼠模型中也显示出有希望的活性[39及其临床疗效结核分枝杆菌在两份10例或以下的病例报告中证实患有相关疾病[30.,40].迄今为止,文献中有一项研究表明该药物有效且耐受性良好。不幸的是,这项研究的样本量有限,仅在一个中心招募了37名患者,并且主要集中在细菌转化的评估上,没有提供最终的治疗结果[29].
国际碳青霉烯类研究小组(ICSG)的结核病参考中心利用现有的合作和既定的研究协议[31]进行了一项大型观察性研究,以评估在治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例时,将美罗培南/克拉维酸盐添加到背景方案(根据世卫组织指南)中的治疗贡献、有效性、安全性和耐受性。
材料与方法
在决定加入ICSG项目的三个国家的5个专门管理耐多药结核病和广泛耐药结核病病例的中心进行了一项观察性、回顾性队列研究。
年龄<15岁的个体被排除在外。只有经培养确诊为耐多药结核病的成年人(即。结核病由结核分枝杆菌纳入至少对异烟肼和利福平耐药的分离株,并根据美罗培南/克拉维酸暴露进行评估(临床评估时间为2003年至2015年)。
在所有中心进行回顾性设计后,连续招募了接受含有美罗培南/克拉维酸盐和保留方案的耐多药结核病患者。具体来说,来自每个参与中心的患者被分为暴露于美罗培南/克拉维酸盐组和未暴露于美罗培南/克拉维酸盐组。
抗结核药物是根据世卫组织的建议开出的,这些建议是根据为所有参与中心服务的质量有保证的实验室提供的药敏试验结果开出的,没有采用任何盲法或随机程序[11].美罗培南/克拉维酸超说明书剂量1 g,每日三次静脉注射(比利时为2 g,每日三次),克拉维酸以口服阿莫西林/克拉维酸的形式给予。暴露与未暴露于含美罗培南/克拉维酸方案的患者的比例为1:2。
人口学、流行病学、临床和微生物学变量采用标准化方法从病历中回顾性收集特别的电子表单。特别检索了以下信息:入院日期、住院时间、出生日期和地点、性别、居住地、来自结核病高负担国家的移民、艾滋病毒状况、抗逆转录病毒药物的接触情况、以前的结核病诊断、以前的抗结核治疗(即。暴露于抗结核药物>个月)和以前的治疗结果,DST结果,包括对定义广泛耐药结核的药物的敏感性或耐药性(即。结核病由结核分枝杆菌对异烟肼、利福平、任何氟喹诺酮类药物和至少一种一线可注射抗结核药物:阿米卡星、曲霉素或卡那霉素耐药的菌株、放射学结果、给药抗结核方案(包括剂量和暴露时间)、手术、美罗培南/克拉维酸盐和其他相关药物的暴露时间(如。利奈唑胺)和可能归因于美罗培南/克拉维酸盐和其他相关药物的不良事件(如。利奈唑胺)、不良事件的管理、入院时及二线抗结核药物处方后30、60和90天痰涂片和培养阳性比例、痰涂片/培养转换时间以及治疗结果。
定性和定量变量的描述性分析使用绝对和相对(百分比)频率和平均±sd或中位数(四分位间距(IQR)),根据其参数分布。对分类变量和数值变量分别采用卡方检验或Fisher精确检验和Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行推理分析。进行生存分析以评估微生物(即。含美罗培南/克拉维酸和保留方案治疗患者的痰涂片和培养)转换。
当p<0.05时,认为双尾p值有统计学意义。所有统计分析均采用Stata 13.0统计软件(StataCorp, College Station, TX, USA)进行。
根据ICSG不同国家和协调中心的现行立法,参与机构的机构审查委员会获得了收集和分析匿名和回顾性数据以及对药物的同情使用的伦理批准。
结果
纳入264名耐多药结核病患者的回顾性队列(表1).21.6%受广泛耐药结核影响。
96例采用含美罗培南/克拉维酸的治疗方案,168例采用保留美罗培南/克拉维酸的治疗方案。患者以男性居多(52.1%),中位年龄(IQR)为33岁(26-43岁),以移民居多(76.5%),出生国以欧洲居多(61.4%)。13人(5.2%)为hiv阳性。以肺结核为主(91.3%),痰涂片和痰培养确诊率分别为72.8%和99.2%。几乎一半的病例(47.7%)以前接受过治疗(根据病史,大多数是药物敏感结核病病例);最常见的既往治疗结果是失败(59.0%),8.2%接受了手术。
接受含美罗培南/克拉维酸方案治疗的患者比接受保留美罗培南/克拉维酸方案治疗的患者表现出更大的耐药性:在前一组中,广泛耐药结核更频繁(49%)与6.0%, p<0.0001),抗生素耐药的中位数(IQR)更高(8 (6-9)与5(4 - 6)。
患者接受含美罗培南/克拉维酸的方案治疗,中位时间为85(49-156)天(表2).在整个MDR-TB队列以及有和没有XDR-TB患者的亚组中,在有效性指标方面未观察到统计学上的显著差异;特别是,暴露于含美罗培南/克拉维酸方案的广泛耐药结核病患者的痰涂片和培养转换率相似(88.0%)与100.0%, p=1.00和88.0%与100.0%, p=1.00) (表3而且图1).
对耐药n<6或n≥6例的所有耐药结核病例进行分层后(整个队列中耐药的中位数)进行亚分析,没有发现两组间痰涂片和培养转换率和治疗成功率有统计学上的显著差异,唯一的例外是耐药n<6且使用美罗培南/克拉维酸保留方案治疗的患者治疗成功率较高。
只有6例报告了可归因于美罗培南/克拉维酸盐的不良事件,其中4例在中断治疗后重新开始治疗(表2).
讨论
本研究的目的是评估美罗培南/克拉维酸盐在加入背景方案(根据世卫组织指南)时在治疗MDR-和XDR-TB病例的有效性、安全性和耐受性方面的治疗贡献。
我们的研究结果表明,含有美罗培南/克拉维酸和-保留方案在广泛耐药结核病例中实现了相似的痰涂片和培养转换率。使用美罗培南/克拉维酸钠治疗方案和不使用该方案的患者在治疗结果方面没有观察到统计学上的显著差异,尽管前者有更严重的疾病形式和更多的耐药。此外,美罗培南/克拉维酸盐的安全性(先前在其他细菌性疾病的治疗中得到证实)得到了证实,只有两名患者没有继续使用美罗培南/克拉维酸盐进行治疗。
据我们所知,这是科学文献中第一个关于美罗培南/克拉维酸钠用于结核病患者的大型研究(样本量>90)。在这项研究的优势中,我们提到了整个队列的庞大规模,以及从所有五个中心和欧洲和拉丁美洲的三个国家收集的详细信息。
然而,该研究显示出以下局限性,这些局限性是其观察性、回顾性设计中固有的。1)由于未进行前瞻性规划,不允许计算基于原始假设的样本量。2)鉴于每种方案(根据世卫组织指南)由药物鸡尾酒组成,很难将特定效果归因于特定药物(在本例中为美罗培南/克拉维酸盐)。3)未进行随机和盲法。4)正如预期的那样,纳入美罗培南/克拉维酸钠组的患者在耐药模式方面明显更复杂,而大多数人口统计学、流行病学和临床变量没有显著差异。在这方面,在MDR- tb和XDR-TB病例中观察到的结果和细菌学转换方面的无差异结果可能意味着美罗培南/克拉维酸盐可能是活性的。这一发现需要通过对照临床试验来证实,这些试验将消除观察设计产生的“背景噪声”。5)由于美罗培南/克拉维酸盐没有标准的DST,部分分离株可能对该药耐药。这项研究提供的证据使我们能够更好地了解碳青霉烯类的作用,并证实了先前研究的结果[29,30.].美罗培南/克拉维酸盐是安全的,其活性似乎很有希望,尽管可能不如其他重新用途的药物那么活跃(如。linezolid [22- - - - - -28])。
此外,应该强调的是,美罗培南/克拉维酸盐与其他抗生素相比价格昂贵,并非所有国家都能获得,特别是在耐多药结核病和广泛耐药结核病负担高且经济资源有限的地理区域。
我们注意到,使用美罗培南/克拉维酸治疗的广泛耐药结核病患者队列的治疗成功率高于文献中最大的观察队列(46.8%)与40.0%) (3.,4].将这项研究的结果与正在进行的(由同一国际小组进行的)亚胺培南的研究进行比较将是有趣的,后者更便宜,更广泛。
由于碳青霉烯类药物在耐多药结核病和广泛耐药结核病治疗中的未来作用需要进一步讨论[9,41],这项观察性研究提供的证据为治疗严重耐药结核病病例的临床医生提供了新的信息(如。对六种或以上药物有耐药性或对药物不耐受的患者),且缺乏设计有效方案所需的最低有效药物数量[3.,4].因此,在使用美罗培南/克拉维酸盐治疗的患者中,有12例使用贝达喹啉(n=11)或delamanid (n=1)。目前关于已经在使用的其他药物的证据就更少了(如。磺胺类(42,43]和甲氟喹[44])。
尽管美罗培南/克拉维酸盐与delamanid和贝达喹啉联合使用可能有助于避免对新化合物的快速耐药性发展,但一些关于QTc延长和相关心脏毒性的担忧已经提出。幸运的是,在我们的研究中没有发现病例。氟喹诺酮类或氯法齐明等其他二线药物可能进一步增强这种毒性[45].
虽然观察性研究显示了一些方法上的缺陷,但它们可以为药物的有效性和安全性提供快速的导向,以便更好地为未来的临床试验提供信息。在利奈唑胺的情况下,临床试验产生的观察证据证实了观察证据[26].
评估美罗培南/克拉维酸盐早期杀菌活性的IIa期研究结果(NCT02349841),并可能证实我们的结果。此外,目前正在评估的口服碳青霉烯类化合物(如。法罗培南(NCT02349841而且NCT02381470)可能会为碳青霉烯类药物治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病提供新的思路。
此外,我们的研究结果表明,美罗培南/克拉维酸盐可以改善耐多药结核病和广泛耐药结核病的结果,尽管碳青霉烯类耐药测试与结果之间的相关性有待进一步研究。
美罗培南/克拉维酸盐敏感性的表型/基因分型耐药测试可以帮助临床医生识别可能受益于该药治疗的患者。
耐多药结核病是全球公共卫生优先事项和挑战;快速实施使用重新用途药物的新临床试验是消除结核病的一个重要组成部分,需要加以解决[46].
脚注
作者对本出版物中所表达的观点负责,他们不一定代表他们所在机构的决定和政策。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2015年12月18日。
- 接受2016年1月19日。
- 版权所有©ERS 2016