文摘
没有大型研究迄今为止评估的有效性,安全性和耐受性imipenem / clavulanate与meropenem / clavulanate治疗耐多药和广泛耐药结核病(MDR -和广泛耐药结核病)。这项观察性研究的目的是比较imipenem / clavulanate治疗的贡献与meropenem / clavulanate添加到背景方案治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
84名患者接受imipenem / clavulanate-containing方案显示类似的平均数量的抗生素抗性(8与8)但更耐氟喹诺酮类(79.0%与48.9%,p < 0.0001)和更高的广泛耐药结核患病率(67.9%与49.0%,p = 0.01)相比,96名患者暴露于meropenem / clavulanate-containing方案。患者接受imipenem / clavulanate -和meropenem / clavulanate-containing方案中位数(四分位范围)187 (60 - 428)与分别为85(49 - 156)天。
统计上显著的差异观察痰涂片和培养转化率(79.7%与94.8%,p = 0.02和71.9%与分别为94.8%,p < 0.0001)和成功率(59.7%与77.5%,p = 0.03)。不良事件imipenem / clavulanate和meropenem / clavulanate仅是在5.4%和6.5%的病例报告。
我们的研究表明,meropenem / clavulanate比imipenem / clavulanate更有效治疗耐多药/广泛耐药结核病患者。
文摘
Meropenem / clavulanate是安全的,比imipenem / clavulanate更有效治疗耐多药和广泛耐药结核病患者http://ow.ly/Z4S2o
介绍
超过480 000个新的耐多药结核病(mdr - tb) 190例和000例死亡估计发生在2014年由世界卫生组织(世卫组织),只有一个耐多药结核病病例的四是目前诊断和治疗1]。123年一半的000例耐多药结核病通知世卫组织在2014年发生在印度、俄罗斯联邦和南非。之前在全球范围内,3.3%的新病例和20%的结核病例港口耐多药结核病的治疗结核分枝杆菌。而总体9.7%的耐多药结核菌株符合定义的标准广泛耐药(XDR)一样,(如。抵抗至少一个氟喹诺酮类和一个二线药物针剂),这一比例要高得多在一些前苏联国家(白俄罗斯29%,拉脱维亚15%和格鲁吉亚15%)(1,2]。
最近的证据表明,治疗耐多药和广泛耐药结核患者今天是长,可用药物昂贵,复杂,与常见的不良事件(3- - - - - -8]。
目前一种循序渐进的工作方式的使用二线抗结核药物(分为五组)是世卫组织建议的7,9]。
临床医生面临的主要困难治疗耐多药和广泛耐药结核病例是确定至少有四个活性药物,需要设计一个有效的多种方案按照指南(3,4,7,10,11]。新的药物,如delamanid, (12- - - - - -14]和bedaquiline [15- - - - - -20.),和几类药物(包括目前在5组,即。药物与未知/有限的证据效力和/或耐受性)目前吸引科学感兴趣7,21],其中linezolid [10,22- - - - - -28和碳青霉烯29日- - - - - -34]。碳青霉烯的药物,包括meropenem imipenem厄他培南,目前用于治疗耐多药和广泛耐药结核病例,虽然证据的有效性,安全性和耐受性是极其有限29日- - - - - -34]。
很不幸,β-lactam抗生素的有效性是有限的结核分枝杆菌通过其强大的保护β-lactamase,编码吗blaC基因(35,36]。最近的研究表明,clavulanate(β-lactamase抑制剂)可以抑制的活动blaC编码的产品在体外(36]。Meropenem,提供有限的底物水解,表明高杀菌在体外活动协会clavulanate反对结核分枝杆菌(敏感,耐多药和广泛耐药结核菌株)以及在活的有机体内两周内能够冲销文化(37,38]。此外,一项研究建议协同与阿莫西林和meropenem [39]。这已被证实在小鼠模型40]。其有效性,最初建议在两个案例报告10例或更少的30.,41),然后由两个病例对照研究证实。第一,有限的样本大小在一个中心(37例),建议该药物是有效的(冲销权力提供多达20 - 30%)和耐受性良好29日]。第二,最近的研究,是由国际碳青霉烯研究组织(国际,以前欧洲碳青霉烯研究小组)在17个中心和六个国家在欧洲和拉丁美洲超过90箱。它证实meropenem / clavulanate是安全的药物组合的活动是有前途的,因为nondifferent(一系列)痰涂片转换,文化之间的转换和治疗成功率病例和控制已确定,尽管控制有更严重的耐药模式比meropenem / clavulanate-treated病例(42]。
证据imipenem / clavulanate更为有限,包括一系列的10位病人和1例报告33,34]。
最近,结核病参考中心属于国际铜业研究组织(31日,42)进行大量观察研究评估治疗的贡献imipenem / clavulanate添加到背景方案(根据世卫组织的指导方针)治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
本研究的目的是比较有效性、安全性和耐受性方面更好的meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate在大型观测的耐多药结核病患者。
材料和方法
(描述的方法论特征以前42]。耐多药结核病参考中心位于欧洲和美国南部国家招募culture-confirmed耐多药结核病患者年龄≥15年。一个耐多药结核病病例定义为个体与结核所致结核分枝杆菌菌株的表型至少对异烟肼和利福平。患者连续选择的基础上他们的接触meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate在密集的和/或延续阶段。
一个个性化结核方案管理后药敏试验的结果(DST)由外部质量有保证的实验室11]。主治医师处方抗结核药物没有任何令人信服的实验协议和标准,因此,致盲或随机方法没有执行。Meropenem / clavulanate管理Meropenem 1 g的每日剂量每天三次静脉注射+阿莫西林/克拉维酸每日三次,每次1.2克。唯一的例外是由比利时meropenem所在中心规定的每日剂量每日三次,每次2 g (17/180, 9.4%)。Imipenem / clavulanate服用500毫克的剂量Imipenem每天四次+阿莫西林/克拉维酸。
标准化特别的电子表单准备收集流行病学(即。住院时间、年龄、出生地,性别、居住地,移民来自结核病高负担国家)、临床(即。艾滋病毒状况,政府的艾滋病药物,先前的结核病诊断和治疗,以前的治疗结果,放射性的发现,结核病治疗和相关的不良事件,期间接触meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate,手术,痰涂片和培养积极治疗基线,30、60和90天,痰涂片和培养时间的转换,治疗结果)和微生物(即。DST结果)信息从官方医疗文件。
定性和定量变量与百分比和平均±总结sd或中位数(四分位范围(差))取决于他们的常态。卡方或确切概率和Mann-Whitney测试采用比较定性和定量变量,分别。痰涂片和培养方面的差异之间的转换imipenem / clavulanate和meropenem / clavulanate组评估生存分析和生存率较。假定值< 0.05(双尾)被认为是具有统计学意义。进行了统计计算与占据13.0(美国StataCorp、大学城、TX)。
伦理批准匿名和回顾性数据的收集和分析和同情使用的药物是通过参与机构的机构审查委员会根据法律在不同的国际国家和协调中心。
结果
180耐多药结核病患者被选为分析:96(53.3%)暴露于meropenem / clavulanate和84年(46.7%)暴露于imipenem / clavulanate (表1)。
群体的普遍的性别是男性(105 58.3%)和(差)的年龄中值为35(26-45)年(表1)。
移民来自高结核患病率国家占100名(55.6%)患者,而只感染艾滋病毒的比例(5.8%)较低。更高的比例(76.0%的移民与32.1%,p < 0.0001),患者(75.0%出生在欧洲与45.2%,p < 0.0001)观察meropenem / clavulanate-treated集团(表1)。
176年被诊断为肺结核179例(98.3%)病例。痰涂片和培养阳性病例的比例为89.4%和97.8%,分别为(表2)。
超过一半是受到广泛耐药结核(57.8%;67.9%和49.0% imipenem / clavulanate meropenem / clavulanate组,分别p = 0.01),但中等数量的药物抗性相似(8与8在meropenem / clavulanate imipenem / clavulanate组,分别,p = 0.34) (表2)。
超过四分之三的案件以前治疗药物敏感或防结核;然而,病人暴露于imipenem / clavulanate-containing方案治疗更频繁了先前的结核病诊断(91.7%与69.5%,p < 0.0001)。然而,中值(差)的以前的抗结核治疗相似meropenem / clavulanate -和imipenem / clavulanate-treated组(2 (1 - 4)与2 (1 - 3))(表1)。
抵抗任何氟喹诺酮类的患病率明显高于imipenem / clavulanate-treated病例(79.0%与48.9%,p < 0.0001);此外,抵抗卷曲霉素(63.9%的患病率更高与46.9%,p = 0.04)和卡那霉素(75.8%)与49.3%,p < 0.002)观察与meropenem / clavulanate-treated组相比。耐药性的发生率在两组(50.0%阿米卡星是相似的与分别为48.8%)(表1)。
患者接受meropenem / clavulanate -和imipenem / clavulanate-containing方案的值(差)85(49 - 156)和187(60 - 428)天(表3)。辅助手术治疗在18.2%的情况下进行。
痰涂片和培养那些暴露于meropenem转化率显著高于/ clavulanate(分别为94.8%和94.8%)比暴露于imipenem / clavulanate (79.7%, 71.9%, p = 0.02, p < 0.0001,分别)。类似的比例差异的文化转换时实现子群分析根据耐多药/广泛耐药结核病现状和药物抗性(数的中位数即。≥8药物抗性)(表2)。
文化转换是短的时间比imipenem meropenem / clavulanate - / clavulanate-treated组(44 (28 - 75)与60天(30 - 90),p = 0.05) (表2和图1)。
总的来说,案件处理meropenem / clavulanate取得成功率显著高于那些对待imipenem / clavulanate (77.5%与59.7%,p = 0.03) (表2)。
不良事件报告只有在6 (6.5%)meropenem / clavulanate -和3 (5.4%)imipenem / clavulanate-treated患者(p = 1.0) (表3)。
讨论
本研究的目的是为了回顾比较的有效性,安全性和耐受性方面更好的meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate群体的XDR -和耐多药结核病患者。
我们的研究结果表明,总体来说,meropenem / clavulanate-containing方案实现更好的结果比imipenem / clavulanate-containing方案。特别是,1)文化转化率高统计(包括在整个队列和XDR /耐多药结核病子组),2)文化转换的时间短,3)治疗成功率显著高于(在整个队列和≥8抗性)患者meropenem / clavulanate -比imipenem / clavulanate-containing组。
此外,研究表明,这两种药物耐受性良好,不良事件罕见(meropenem / clavulanate只有6.5% - 5.4%,imipenem / clavulanate-containing方案)。
到我们所知,这是第一个研究在科学文献中描述的有效性、安全性和耐受性imipenem / clavulanate-containing方案,和比较的临床表现的两个核心碳青霉烯(即。imipenem / clavulanate和meropenem / clavulanate)群体的XDR -和耐多药结核病患者。
在同一组(在之前的一项研究中42]meropenem / clavulanate-containing方案的性能与对照组相比。研究结果表明meropenem / clavulanate活跃,meropenem / clavulanate-containing比控制方案成果nondifferent尽管更严重的耐药性概要文件。
虽然总是很难属性结果的因果关系观察到meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate,我们可以强调imipenem / clavulanate-containing方案实现细菌和治疗成功率与其他群体的耐多药结核病例(3,4),而meropenem / clavulanate-containing-regimens有前景的结果(94.8%的痰涂片和文化转换,治疗成功率77.5%)。为了消除造成的“背景噪音”观测设计,证实了研究结果需要随机对照临床试验。
基于分子的作用机制,imipenem比meropenem[更活跃43]。然而,这并不一定转化为更好的临床效果。药代动力学/药效学指标,以及免费的药物浓度超过最小抑制浓度,可以支持组meropenem / clavulanate-containing方案。此外,与其他抗结核药物协同作用可能是不同的碳青霉烯在这项研究中规定。
meropenem / clavulanate似乎更积极的反对结核分枝杆菌前应该比imipenem / clavulanate支持治疗耐多药结核病。meropenem / clavulanate应该用时,更高的剂量imipenem / clavulanate按吗假单胞菌感染可能是管理(即。1 g四次每天)考虑到药物耐受性良好。
在这项研究的优势我们提到的大尺寸imipenem / clavulanate和meropenem / clavulanate军团,和详细的从参与收集的信息中心在欧洲和拉丁美洲。前与治疗的耐药模式,数量周期以及大多数人口,流行病学和临床变量没有显著差异meropenem / clavulanate和imipenem / clavulanate军团。
然而,观察性研究和回顾性设计决定了几个解释的局限性。特别是,我们提到的失踪的预研定义样本大小和随机选择的可能性,确保失明,这可能增加选择性偏差的概率。此外,后者所反映出的方法论的问题显然是抵抗任何氟喹诺酮类的患病率更高imipenem / clavulanate队列,以及更高的抵抗三分之二的二线抗结核患病率注射剂(卡那霉素和卷曲霉素)。此外,暴露于先前的抗结核治疗和以前的治疗失败的比例是高imipenem / clavulanate队列。
meropenem / clavulanate似乎表现得更好,但imipenem / clavulanate更便宜和更广泛应用,经济分析是重要的最终评估未来这些化合物的作用。然而,这种观察研究允许临床医生提供的新信息管理难治性结核病例了解如何使用碳青霉烯和其他类药物,以防所需的最小数量的活跃的药物设计缺乏一个有效的方案3,4,9,44- - - - - -47]。
在这种背景下,其他二线药物,如氟喹诺酮类原料药或氯法齐明可能导致cardiologic或其他不良事件(48]。与上述不同,这些碳青霉烯经常耐受性良好,并提供一些药物之间的相互作用,和如有必要可以代替其他抗结核药物根据其有利的安全性和耐受性方面更好。作者认为β-lactam用于治疗结核病的好处大于风险的进一步抗菌素耐药性。
虽然新化合物有望出现很快支持走向消灭结核病(49),碳青霉烯证实有一个特定的角色。作者建议使用meropenem / clavulanate强化阶段的治疗,尤其是管理最严重的情况下,直到取得细菌学的转换。如果缺乏活跃的药物设计一个有效的方案在延续阶段,厄他培南/ clavulanate或法罗培南/ clavulanate可能被认为是在延续阶段。鉴于阿莫西林/克拉维酸的广泛使用在社区里,DST meropenem / clavulanate建议在使用药物疗法。
脚注
利益冲突:没有宣布。
版权©2016人队
- 收到了2016年1月28日。
- 接受2016年2月26日。
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