文摘
没有大型研究评估疗效,安全性和耐受性meropenem / clavulanate治疗耐多药和广泛耐药结核病(MDR -和广泛耐药结核病)。这项观察性研究的目的是评估治疗的贡献、有效性、安全性和耐受性方面更好meropenem / clavulanate时添加到背景方案治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
患者meropenem / clavulanate-containing养生法(n = 96)显示更大的耐药性资料比暴露于meropenem / clavulanate-sparing方案(n = 168):在前者广泛耐药结核是更频繁(49%与6.0%,p < 0.0001),中位数(四分位距(差)的抗生素抗性较高(8 (6 - 9)与5 (4 - 6)。患者接受meropenem / clavulanate-containing方案的值(差)85(49 - 156)天。
观察没有明显的统计学差异在总体耐多药结核病组和子组并没有广泛耐药结核患者;特别是,痰涂片和培养转化率相似广泛耐药结核患者暴露于meropenem / clavulanate-containing方案(88.0%与100.0%,p = 1.00和88.0%与分别为100.0%,p = 1.00)。只有6例不良事件归因于meropenem / clavulanate(四个然后重启治疗)。
nondifferent结果和细菌学的转化率中观察到的情况下更严重比控制可能暗示meropenem / clavulanate活跃在治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
文摘
Meropenem / clavulanate是有效和安全的治疗耐多药和广泛耐药结核相比,控制http://ow.ly/XG75j
介绍
世界卫生组织(世卫组织)估计,480年全球新出现的000例耐多药结核病(mdr - tb), 2014年有190 000人死亡(1]。目前只有一个耐多药结核病病例的诊断和治疗四分之一(1]。的123 000例耐多药结核病通知世卫组织在2014年,大约有一半被发现在印度、俄罗斯联邦和南非。整体而言,3.3%的新病例和20%的结核病例都是耐多药结核病治疗。在白俄罗斯,超过50%的结核病例是耐多药结核病;之前34%的新病例和64%的治疗(1,2]。耐多药结核病例的比例窝藏广泛耐药(XDR)一样的结核分枝杆菌白俄罗斯2014年最高(29%),乔治亚州(15%)和拉脱维亚(19%),占全球9.7%1,2]。
治疗的耐多药结核病例很长,昂贵,与常见的不良事件(3- - - - - -8]。此外,大部分的耐多药结核病患者有其他药物抗性,这使得选择一个适当的治疗非常困难。
建议的指导方针在力量逐步使用二线药物分为五组(7),虽然最近提出了修改药物分组(9在那些级别和讨论正在进行。
很难确定至少有四个活跃的药物适合包含多种方案对这些耐药结核病有效使需要新的抗生素紧急(3,4,7,10,11]。
目前,有很多兴趣新药如delamanid [12- - - - - -14]和bedaquiline [15- - - - - -20.),在特制的药物,包括在5组,即。药物与未知/有限的证据效力和/或耐受性7,21]。这一组包括linezolid [10,22- - - - - -28和碳青霉烯29日- - - - - -34]。碳青霉烯类代表一个有趣的的药物(包括meropenem、imipenem和厄他培南),广泛用于治疗耐多药和广泛耐药结核病例,虽然非常有限的证据关于他们的有效性,安全性和耐受性(29日- - - - - -34]。
协会β-lactam抗生素与β-lactamase抑制剂近来明显不佳的结果,结核分枝杆菌不受β-lactam抗生素通过其强大的β-lactamase,编码的blaC基因(35,36]。Clavulanate(β-lactamase抑制剂)有实际能力抑制的活动blaC编码的产品在体外(36]。Meropenem,碳青霉烯提供有限水解底物,表明高杀菌在体外活动时结合clavulanate敏感,耐多药和广泛耐药结核菌株结核分枝杆菌,冲销文化的能力在活的有机体内两周内(37,38]。它还显示有前途的活动在一个小鼠模型(39)及其临床疗效结核分枝杆菌有关的疾病证明两个案例的报道10例或更少(30.,40]。到目前为止,一项研究有文献表明药物是有效和耐受性良好。不幸的是,本研究样本量有限的37名患者招募了一个中心,专注于评估细菌学的转换,没有提供最终的治疗结果29日]。
利用现有的合作和建立研究协议,结核病参考中心属于国际碳青霉烯研究组织(国际)31日)进行大量观察研究来评估治疗的贡献,有效性、安全性和耐受性方面更好meropenem / clavulanate添加到背景方案(根据世卫组织的指导方针)治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
材料和方法
观测、回顾性队列研究中执行五个中心专业化管理耐多药和广泛耐药结核病例的三个国家中决定坚持国际项目。
< 15岁的人被排除在外。只有成年人culture-confirmed诊断耐多药结核病(即。结核病造成的结核分枝杆菌隔离至少对异烟肼和利福平)登记和评估根据meropenem / clavulanate暴露(临床评估的时间范围从2003年至2015年)。
个人治疗耐多药结核病meropenem / clavulanate-containing和节约方案后连续招募回顾性设计中心。具体来说,患者从每个参与中心分离组暴露不暴露于meropenem / clavulanate。
抗结核药物是规定后,建议根据药敏测试(DST)结果提供有质量保证的实验室服务所有参与中心没有任何致盲或随机过程(11]。Meropenem / clavulanate管理标示外每日三次,每次1 g的剂量静脉注射(每日三次,每次2 g在比利时)和clavulanate口服阿莫西林/克拉维酸的形式。暴露之间的比率,而不是暴露meropenem / clavulanate-containing方案是1:2。
人口统计学、流行病学、临床和微生物变量使用标准化的回顾性收集的医疗记录特别的电子表单。特别是,以下信息检索:入学日期、住院时间、出生日期和地点、性别、居住地,移民从结核病高发国家,艾滋病毒状况,抗逆转录病毒药物,先前的结核病诊断,先前的抗结核治疗(即。暴露于抗结核药物> 1个月)和以前的治疗结果,DST的结果,包括敏感性或耐药性定义广泛耐药结核的药物(即。结核病造成的结核分枝杆菌菌株耐异烟肼、利福平、氟喹诺酮类原料药和至少一种一线抗结核药物注射:阿米卡星,或硫酸卷曲霉素),放射性的发现,抗结核方案管理(包括接触剂量和长度),手术,期间接触meropenem / clavulanate和其他相关药物(如。linezolid)和不良事件可能归因于meropenem / clavulanate和其他相关药物(如。linezolid),不良事件管理,痰涂片和培养积极的比例在住院,30日,60 - 90天之后二线抗结核药物的处方,痰涂片/文化转换,和治疗结果。
一个描述性的定性和定量的分析变量都使用绝对和相对频率和平均±(百分比)sd或中位数(四分位范围(差))根据他们的参数分布,分别。推理分析进行了卡方或确切概率测试和Wilcoxon-Mann-Whitney测试分类和数值变量,分别。生存分析评估微生物(即。患者痰涂片和培养)转换meropenem / clavulanate-containing和节约的方案。
双尾假定值被认为具有统计学意义,p < 0.05。所有统计分析进行了占据13.0统计软件(美国StataCorp,大学城,TX)。
伦理批准匿名和回顾性数据的收集和分析和同情使用的药物是通过参与机构的机构审查委员会根据法律在不同的国际国家和协调中心。
结果
264耐多药结核病患者的回顾性队列是招募(表1)。21.6%的人受到广泛耐药结核。
96人接受meropenem / clavulanate-containing和168年meropenem / clavulanate-sparing方案。绝大多数(52.1%)的患者男性,与中值(差)33岁(26-43)年,和大多数人移民(76.5%),他的出生地位于欧洲的大多数病例(61.4%)。13个人(5.2%)艾滋病毒阳性。大多数情况下(91.3%)影响肺结核,痰涂片和培养证实的百分比为72.8和99.2%,分别。几乎一半的病例(47.7%)以前治疗(药物敏感结核病在大多数的情况下,根据病史);之前最常见的治疗结果是失败的(59.0%),8.2%的人接受了手术。
meropenem / clavulanate-containing疗法患者表现出更大的耐药性资料比暴露于meropenem / clavulanate-sparing方案:在前者,广泛耐药结核是更频繁(49%与6.0%,p < 0.0001),中值(差)的抗生素抗性较高(8 (6 - 9)与5 (4 - 6)。
患者接受meropenem / clavulanate-containing方案中位数85(49 - 156)天(表2)。的有效性指标没有明显的统计学差异观察整体耐多药结核病组和子组并没有广泛耐药结核患者;特别是,痰涂片和培养转化率相似广泛耐药结核患者暴露于meropenem / clavulanate-containing方案(88.0%与100.0%,p = 1.00和88.0%与分别为100.0%,p = 1.00) (表3和图1)。
subanalysis分层后执行所有耐多药结核病例n < 6或n≥6药物抗性(平均整个队列)的药物抗性数量没有确定任何在统计上有显著差异的痰涂片和培养转化率和治疗成功率在两臂之间,唯一例外的更高的治疗与那些成功n < 6药物抗性和对待meropenem / clavulanate-sparing方案。
只有6例不良事件的报道,可以归因于meropenem / clavulanate和四个治疗中断后重新启动表2)。
讨论
我们的研究的目的是评估治疗的贡献meropenem / clavulanate当添加到背景方案(按照世卫组织准则)的有效性、安全性和耐受性在治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
我们的研究结果表明,meropenem / clavulanate-containing和节约方案实现类似的痰涂片和培养转化率广泛耐药结核病例。方面没有明显的统计学差异之间的治疗结果观察患者和没有meropenem / clavulanate-containing方案,尽管事实上,前者更为严重的疾病和大量的药物抗性。此外,安全性meropenem / clavulanate(以前在其他细菌性疾病的治疗)证实,只有两个病人meropenem / clavulanate没有继续治疗。
到我们所知,这是第一个大型研究样本量(> 90)meropenem / clavulanate结核病患者的管理科学文献。在这项研究的优势我们提到整个队列的大小,和详细的信息收集的所有5个中心和三个国家在欧洲和拉丁美洲。
然而,研究显示以下的局限性,内置的观察、回顾设计。1)没有计划的前瞻性,建立在假说基础上主要样本大小的计算是不允许的。2)鉴于每个方案(按照指南)由一个鸡尾酒药物,很难属性到一个特定的具体影响药物(meropenem / clavulanate在这种情况下)。3)没有执行随机和眩目的过程。4)正如预期的那样,病人参加meropenem / clavulanate-containing手臂耐药性明显更复杂的模式,虽然大多数人口的流行病学和临床变量没有显著差异。在这方面,nondifferent结果的结果和细菌学的转换中观察到耐多药和广泛耐药结核病例可能暗示meropenem / clavulanate活跃。需要控制的临床试验证实了这一发现将删除产生的“背景噪音”观测设计。5)没有标准DST meropenem / clavulanate可用,一些隔离可能是耐药性。本研究提供的证据允许更大的理解碳青霉烯的作用,证实了以前的研究结果29日,30.]。Meropenem / clavulanate安全及其活动似乎很有希望,尽管可能不如其他活跃的特制药物(如。linezolid [22- - - - - -28])。
此外,它应该被强调,meropenem / clavulanate是昂贵的比其他抗生素和不可用在所有国家,特别是在地理区域具有高耐多药和广泛耐药结核负担和有限的经济资源。
我们注意,治疗成功的群体广泛耐药结核患者meropenem / clavulanate高于实现最大的观察性队列可用文学(46.8%与40.0%)(3,4]。这将是有趣的比较研究结果和正在进行一项研究imipenem(由同一国际集团),这是更便宜和更广泛应用。
未来角色的碳青霉烯耐多药和广泛耐药结核的治疗需要进一步讨论(9,41),这个观察性研究提供了新的信息提供的证据,临床医生治疗严重耐药结核病例(如。那些抵抗6药物或多或不耐受药物)和缺乏必要的最小数量的活跃的药物来设计一个有效的方案3,4]。因为这个原因,12 meropenem患者/ clavulanate规定bedaquiline (n = 11)或delamanid (n = 1)。更少的证据目前可供其他药物已经使用(如。磺胺类(42,43)和甲氟喹(44])。
尽管meropenem的组合/ clavulanate delamanid和bedaquiline可能是有用的,以避免阻力迅速发展的新化合物,一些问题提出了延长对高职院校学前教育专业和相关的毒性。幸运的是,没有在我们的研究中发现病例。这毒性可能被其他的二线药物,进一步加强,如氟喹诺酮类原料药或氯法齐明45]。
虽然观察研究显示一些方法论上的缺陷,他们可以提供快速定位药物有效性和安全性为了更好地告知未来临床试验。在linezolid的情况下,生成的观测证据证实了临床试验(26]。
花絮”阶段研究的结果评估meropenem / clavulanate(早期的杀菌活性NCT02349841)预计很快,可能证实了我们的结论。此外,口服碳青霉烯目前正在评估(如。法罗培南(NCT02349841和NCT02381470)可能揭示使用碳青霉烯耐多药和广泛耐药结核病的治疗。
此外,我们的研究结果表明,meropenem / clavulanate可以改善耐多药和广泛耐药结核的结果,虽然建立了碳青霉烯阻力测试与结果进一步的研究是必要的。
表型和基因型耐药性测试meropenem / clavulanate易感性可能帮助医生确定病人可能受益于这种药物的治疗。
耐多药结核病是一个全球公共卫生的优先级和挑战;的快速实现新用特制药物临床试验是一个重要的组成部分对结核病消除,需要解决46]。
脚注
作者独自一人负责发布和他们所表达的见解不一定代表他们的决策和政策机构。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年12月18日。
- 接受2016年1月19日。
- 版权©2016人队