文摘
慢性阻塞性肺疾病是死亡和残疾的主要原因,但直到最近才从细胞和分子的角度进行了广泛的探讨。
有慢性炎症导致固定狭窄的小气道和肺泡壁的破坏(肺气肿)。这是特点是肺泡巨噬细胞的数量增加,中性粒细胞和细胞毒性T淋巴细胞和多种炎症介质的释放(脂质、趋化因子、细胞因子和生长因子)。高水平的氧化应激可能放大这种炎症。也增加了参与的几个elastolysis和证据elastolytic酶,包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶。
慢性阻塞性肺疾病的炎症和蛋白水解作用是正常的一个放大炎症反应香烟。这个炎症、哮喘形成鲜明对比,似乎对糖皮质激素,促使搜索小说抗炎疗法可以预防疾病的持续发展。
会议“慢性阻塞性肺病:重要问题”在马耳他举行2002年11月,是由阿斯利康。
综述的总结会议上“慢性阻塞性肺病:重要问题”2002年11月在马耳他举行。这次会议的目的是确定重要的问题相关的细胞和分子机制参与了慢性阻塞性肺疾病(COPD)和讨论新的研究方法来更好地理解基本的机制参与了慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病是一个主要的和增加全球健康问题,这将成为第三常见的死因和五到2020年世界上残疾的最常见原因1。虽然已经有了很大的进步在理解和管理的哮喘,慢性阻塞性肺病相对被忽视的和没有电流疗法减少这种疾病的必然发展。然而,由于巨大的疾病负担和卫生保健成本的不断升级,现在有新的兴趣潜在的细胞和分子机制2和寻找新的治疗方法3疾病,导致重新评估4。尽管它巨大的全球重要性,相对较少的研究慢性阻塞性肺病和最资金不足疾病的全球疾病负担5。
慢性阻塞性肺病的特点是缓慢渐进发展的气流限制是不可逆的,在哮喘形成鲜明对比是可变的气流阻塞,通常是可逆的自发地或治疗。慢性阻塞性肺病的一个新定义最近采纳了阻塞性肺疾病的全球倡议(金):“一种疾病状态的特点是不完全可逆的气流限制。气流限制通常是进步和相关的异常炎症反应肺有害粒子和气体”6。这个定义包括首次认为COPD是一种慢性炎症性疾病和最近的研究主要集中在这种炎症反应的本质。
慢性阻塞性肺病包括与纤维化和慢性阻塞性细支气管炎妨碍小航空公司,和肺气肿和肺实质的空域和破坏增大,肺弹性和关闭小航空公司的损失。慢性支气管炎,相比之下,由排痰性咳嗽的定义> 3个月时间连续超过两年;这反映了粘液分泌过多,并不一定与气流限制有关。多数COPD患者有三个病理机制(慢性阻塞性细支气管炎、肺气肿和粘液堵塞)都是吸烟引起的,但可能不同比例的肺气肿,阻塞性细支气管炎2。在发达国家吸烟是迄今为止最常见的慢性阻塞性肺病的原因占> 95%的病例,但有几个其他的风险因素,包括空气污染(特别是室内空气污染来自燃料的燃烧),不良的饮食习惯和职业暴露。慢性阻塞性肺病的特点是加速肺功能的正常下降与年龄。慢慢进步的气流限制导致残疾和早亡和非常不同的变量在哮喘气道阻塞和症状,很少的进展程度。虽然COPD和哮喘都涉及呼吸道炎症有明显差异的本质炎症过程,炎症细胞的差异,介质,对炎症反应,解剖分布和响应抗炎治疗4,7。一些病人出现分享COPD和哮喘的特点,然而。而不是这代表一种分级范围的疾病,更有可能是这些常见疾病的病人都在同一时间。
区别哮喘
慢性阻塞性肺病的组织病理学研究显示主要的参与周边航空公司(细支气管)和肺实质,而哮喘炎症涉及的所有航空公司,但通常没有参与肺实质8。有细支气管阻塞,纤维化,与巨噬细胞和T淋巴细胞浸润。有破坏的肺实质和巨噬细胞和T淋巴细胞的数量增加,CD8与更大的增加+比CD4(细胞毒性)+(辅助)细胞9。支气管活检显示类似的巨噬细胞的浸润和CD8的变化+细胞和严重慢性阻塞性肺病患者的中性粒细胞数量增加10。支气管肺泡灌洗(BAL)流体和诱导痰展示显著增加巨噬细胞和中性粒细胞11,12。与哮喘、嗜酸性粒细胞不知名除了在急性加重或者当患者伴随的哮喘8,13。
气流限制的主要机制是什么?
固定狭窄的小航空公司、肺气肿和鲁米那与粘液分泌物阻塞所有可能导致气流限制在慢性阻塞性肺病,但有讨论机制是最重要的。有区别病人和在疾病进展的不同阶段,每一个流程的贡献,但问题进行准确测量病人已经很难评估个体病人每个机制的重要性。
小航空公司
人们早就认识到在COPD患者有缩小的小型航空公司14- - - - - -17。有厚度的增加小航空公司增加淋巴滤泡的形成和沉积外气道壁的胶原蛋白,可能限制气道开放18。小航空公司的流明是包含炎症渗出物减少粘膜增厚,从而增加与疾病的严重程度。淋巴滤泡形成更严重的疾病的机制尚不清楚,但可能反映了应对慢性细菌殖民化和急性炎症发作。气道周围的纤维化的机制还不清楚,但有可能代表试图修复慢性炎症。特定生长因子的作用,如转化生长因子β应承担(TGFβ应承担)显示了增加表达式在外围的航空公司19,20.和结缔组织生长因子(CTGF)还不清楚。TGFβ可能诱导纤维化通过CTGF的释放可能刺激胶原蛋白沉积的航空公司21,22。一个主要的障碍理解小气道阻塞的贡献是难以量化小气道阻塞的病人使用的测量气流由于高可变性和再现性差测量23。
肺气肿
panacinar和小叶中心的肺气肿可能发生在吸烟者24。肺气肿的作用导致气流阻塞在慢性阻塞性肺病研究通过测量宏观肺气肿在切除肺或计算机断层扫描(CT)扫描与肺功能测试,或通过测量静态transpulmonary压力(Pl)作为测量肺泡疾病。很多研究显示显著,尽管微弱,评分之间的相关性宏观肺气肿和肺功能的各种测试25,26。然而,评估宏观肺气肿肺功能被销毁或不佳,而肺功能测试主要反映最好的幸存的肺的功能。的极端的例子nonventilated气性大泡周围正常的肺,两个评估几乎是独立的,与肺功能测试只幸存的肺的缩小体积。更常见的肺气肿,一个简单的两室模型不适用,但通常会有更大的异质性疾病,越来越多的单位成为差功能随着疾病的发展,导致残余体积和肺活量下降。因此相关性的强度评估总值的肺气肿和肺功能将取决于“微观”疾病的严重程度和均匀性影响较小的肺不经常测量。
Pl(使用一个食管导管)策划对气流电导或最大呼气流量在不同疾病肺容积显示肺泡的贡献(和暗示肺气肿)气流限制,其余的假设是由于内在的呼吸道疾病27- - - - - -29日。然而,现在还不确定,下降的大小Pl准确地反映肺气肿的严重程度及其对航空公司的影响。减少Pl最大可能是相对较均匀的肺气肿,发生在panacinar肺气肿(如。α1量1抗胰蛋白酶缺乏症”),而不完整的小叶中心的肺气肿可能接近正常Pl。事实上,统一的“微观”肺气肿可能占功能“pseudoemphysema”没有任何CT变化。
在实践中降低电导或最大流量完全解释为减少Pl是不寻常的,除了轻微的疾病。逆行切除肺导管研究从严重的气流梗阻患者因慢性阻塞性肺病都发现大量增加外周阻力的标准Pl30.- - - - - -32。但也有许多其他可能的变化在气道功能由于肺气肿这将导致增加阻力在给定Pl,包括异常测角或压缩周围的正常航空overdistended肺、平行的航空公司由于气性破坏,损失或功能丧失专利肺的航空公司提供通风的地方。肺气肿可能并不总是减少的影响Pl,如。短的狭窄引起的局部肺泡附件的损失。现在分析气道形态学并不足以揭示一致的解剖学基础生理发现外围气流阻力的增加。假设增加的疾病都是由于“内在”外围航空公司低估了肺气肿的作用。肺气肿可能发挥更突出的作用在严重疾病如肺功能的下降加快。
粘液分泌过多
粘液分泌过多的贡献在慢性阻塞性肺病气流限制仍然是不确定的。尽管早期研究支持这个观点,粘液分泌过多与任何无关的生理缺陷33,34最近的研究已经证明,粘液分泌过多,可能是一个潜在的危险因素加速肺功能下降35,36。早期研究研究了慢性阻塞性肺病的早期阶段,还包括职业群体。最可能的机制慢性粘液分泌过多导致的慢性阻塞性肺病的风险增加可能是由于急性加重,出现加速的损失在一秒用力呼气量(FEV1)37。慢性粘液分泌过多可能造成慢性阻塞性肺病急性加重时的早期阶段是罕见的。可能是慢性粘液分泌过多可能反映了黏膜下腺体周围的炎症过程38并可能反映炎症的强度在更外围的航空公司。增加数量的中性粒细胞和肥大细胞也被发现在黏膜下腺体38,39丝氨酸蛋白酶和肥大细胞chymase强有力的黏液促分泌素40- - - - - -42。在严重的慢性阻塞性肺病慢性粘液分泌过多与死亡率相关,这也反映了终端感染的风险增加43- - - - - -45。吸烟者慢性咳嗽和粘液生产与正常肺功能(黄金阶段0)不会出现预测COPD的以后发展46。
炎症细胞的关键是什么?
慢性阻塞性肺病,如哮喘,是一个复杂的炎性疾病,涉及多种炎症细胞和多种炎症介质。然而,炎症和介质的光谱的模式在这两个不同气道疾病,至少在疾病的稳定状态。虽然异常的炎症细胞数量记录在慢性阻塞性肺病,这些细胞类型之间的关系和他们的外观和持久性的顺序在很大程度上是未知的。大多数研究横断面基于选择的患者在疾病不同阶段和比较了吸烟者之间没有气流限制(普通烟民)和慢性阻塞性肺病患者吸烟类似的数量。没有连续的研究和选择偏差(如选择组织患者适合肺减容手术)可能会误导的结果。分析细胞的轮廓在肺泡和小型航空公司增加显示了一个所有细胞类型与慢性阻塞性肺病,包括巨噬细胞、地理T淋巴细胞、B淋巴细胞和中性粒细胞47。
中性粒细胞
激活中性粒细胞在痰液增多和BAL COPD患者的液体12,48,但只有相对较小的增加航空公司或肺实质49。这可能反映了他们通过航空和薄壁组织快速运输。中性粒细胞分泌丝氨酸蛋白酶,包括中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),组织蛋白酶G和蛋白酶3,以及基质金属蛋白酶(MMP)高8和MMP 9在这可能导致肺泡的破坏。这些丝氨酸蛋白酶也有力的粘液兴奋剂。中性粒细胞招募到航空公司和薄壁组织包括内皮细胞粘附和E selectin是调节内皮细胞在慢性阻塞性肺病患者的航空公司50。附着中性粒细胞迁移到的指导下呼吸道嗜中性粒细胞趋化因子,其中包括白介素(IL) 8和白三烯B4(LTB4)。中性粒细胞在呼吸道生存可能增加了细胞因子,如granulocyte-macrophage集落刺激因子(GM CSF)应承担和粒细胞集落刺激因子(G CSF)应承担的。
中性粒细胞在慢性阻塞性肺病的作用还不清楚。之间存在相关性FEV循环中性粒细胞的数量和下降151。中性粒细胞数量在支气管活检和诱导痰与慢性阻塞性肺病疾病严重程度10,12和肺功能下降的速度52。吸烟有直接刺激作用从骨髓粒细胞生产和释放,可能由GM CSF和G CSF从肺巨噬细胞释放53。吸烟也会增加肺中性粒细胞保留54。毫无疑问,慢性阻塞性肺病患者的中性粒细胞招募到航空公司被激活,增加颗粒蛋白的浓度,如髓过氧物酶和人类中性粒细胞lipocalin痰上层清液55- - - - - -57。这些中性粒细胞也显示增加呼吸爆发反应与气流限制的程度58。
中性粒细胞有能力通过释放丝氨酸蛋白酶诱导组织损伤和氧化剂。启动是脱粒的先决条件和超氧化物阴离子生成中性粒细胞59。中性粒细胞的末梢循环证明在慢性阻塞性肺病启动60,但这可能导致,而不是有助于肺部病理生理学。有几种趋化信号,有可能在慢性阻塞性肺病中性粒细胞招募,包括LTB4,IL 8和相关科学家趋化因子,包括GRO量α(与生长有关的癌蛋白),ENA 78 (78 kDa的上皮细胞中性粒细胞激活蛋白)中增加COPD气道61年,62年。这些介质可能来源于肺泡巨噬细胞和上皮细胞,但嗜中性粒细胞本身可能是一个地理IL 8的主要来源63年。
中性粒细胞的发行量有边缘的肺循环和坚持在肺泡壁内皮细胞进入肺泡空间64年。嗜中性粒细胞迁移的精确的路线在大型航空公司不那么肯定,但他们更有可能达到从气管支气管的气道循环和迁移post-capillary小静脉65年。中性粒细胞粘附细胞机制和全身和肺之间轮回不同的发行量,这可能带来不同的属性的中性粒细胞到达肺泡和支气管隔间。可能有显著差异在中性粒细胞在肺的不同区域交通次占肺气肿的微分分布,例如上部叶优势在小叶中心的肺气肿。对生存和凋亡中性粒细胞的COPD气道。理论上GM CSF应承担可能延长中性粒细胞生存但事实证明很难文化中性粒细胞从痰液样本。
然而,尽管elastolysis中性粒细胞有能力原因,这不是一个其他肺部疾病,慢性气道嗜中性的突出特征更为突出,包括囊肿性纤维化和支气管扩张。这说明还有其他因素参与肺气肿的一代。确实有一个负的中性粒细胞数量之间的联系和肺泡毁灭在慢性阻塞性肺病49和中性粒细胞并非实质炎症慢性阻塞性肺病的突出特点。很可能气道嗜中性粘液分泌过多有关慢性支气管炎,然而。中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶,包括中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3都是强有力的兴奋剂粘液分泌的粘膜下腺体上皮细胞和杯状细胞40,42。
有显著增加(5 - 10倍)数量的巨噬细胞在气道,肺实质,BAL流体,在COPD患者痰液。仔细的形态学分析实质的肺气肿患者巨噬细胞数量的增加25倍数量的巨噬细胞在组织和肺泡空间与正常的吸烟者47。此外,巨噬细胞局部网站肺气肿患者的肺泡壁的破坏49,68年。有巨噬细胞数量之间的相关性在航空公司和慢性阻塞性肺病的严重程度10。
巨噬细胞可能由香烟烟雾提取物激活释放炎症介质,包括肿瘤坏死因子(TNF)高αIL 8,应承担的其他科学家趋化因子单核细胞趋化现象的肽(MCP)高1 LTB4和活性氧,提供细胞机制,吸烟与慢性阻塞性肺病发炎的链接。肺泡巨噬细胞也分泌elastolytic酶,包括地理MMP 2, MMP 9,应承担的MMP高12组织蛋白酶K, L和S从中性粒细胞,中性粒细胞弹性蛋白酶69年,70年。从COPD患者肺泡巨噬细胞分泌更多的炎症蛋白和更有elastolytic活动基线比正常的吸烟者,这进一步增加了暴露于香烟烟雾中70年- - - - - -72年。巨噬细胞表现出这种差异即使保持为3天,因此文化似乎是本质上不同于巨噬细胞正常的吸烟者和不吸烟的正常对照组70年。主要elastolytic酶由慢性阻塞性肺病患者的肺泡巨噬细胞分泌MMP 9。大部分在慢性阻塞性肺病调节巨噬细胞炎性蛋白质受转录因子核因子量κB (NF必经κB)在慢性阻塞性肺病患者的肺泡巨噬细胞被激活,尤其是在急性加重73年,74年。
吸烟者和慢性阻塞性肺病患者巨噬细胞数量的增加可能是由于增加招聘monocyte-selective趋化因子单核细胞从循环反应。地理monocyte-selective趋化因子MCP 1增加COPD患者的痰和落下帷幕61年,75年,增加巨噬细胞的表达76年。科学家趋化因子单核细胞也化学引诱物表演通过CXCR2和科学家趋化因子的浓度GRO量α明显增加COPD患者的痰和落下帷幕61年。COPD患者单核细胞显示GRO必经α趋化现象的反应大于细胞从正常的吸烟者和非吸烟者,但这不是解释为CXCR2的增加77年。有趣的是,尽管所有单核细胞表达CCR2,巨噬细胞炎性蛋白的受体高1只有∼30%的单核细胞表达CXCR2。可能这些CXCR2高表达单核细胞转变成不同的巨噬细胞如。释放更多的炎症蛋白质。巨噬细胞也有能力释放趋化因子交互一些γ干扰素诱导蛋白10地理(IP), interferon-inducible检测T细胞α检测化学引诱物(我还是TAC)和monokine-induced,干扰素γ(Mig) CD8对它们的趋化作用+Tc1细胞通过与这些细胞上表达的受体CXCR3交互78年。
在慢性阻塞性肺病巨噬细胞数量的增加可能是由于增加了招聘的单核细胞,但也可能是由于增加的扩散和长期生存在肺部。肺巨噬细胞有增殖率很低,但目前的作者已经证明有增加细胞增殖以增殖细胞核抗原(PCNA)79年。巨噬细胞有很长的存活时间这是难以直接测量。然而从吸烟者,巨噬细胞有明显的增加表达抗凋亡蛋白Bcl Xl和p21的表达增加CIP / WAF1在细胞质中79年。这表明巨噬细胞可能有吸烟者和COPD患者长期生存。
糖皮质激素在抑制炎症无效,包括细胞因子、趋化因子、蛋白酶在慢性阻塞性肺病患者80年,81年。在体外释放IL 8,应承担的肿瘤坏死因子α应承担andMMP 9巨噬细胞从正常受试者和正常吸烟者由糖皮质激素抑制,而糖皮质激素无效的巨噬细胞在慢性阻塞性肺病患者82年。奇怪的是,这并不适用于通用检测CSF似乎并没有在慢性阻塞性肺病和抑制了糖皮质激素分泌增加,尽管一定程度上比在巨噬细胞从正常的吸烟者。抗糖皮质激素在慢性阻塞性肺病的原因一定程度上缺乏从吸烟者可能会显著减少巨噬细胞活动的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)83年招募了激活炎症基因的糖皮质激素受体关闭炎性基因84年。HDAC活性的降低巨噬细胞与细胞因子的分泌增加像肿瘤坏死因子α和IL 8和减少对糖皮质激素。HDAC活性的降低COPD患者可能通过氧化应激介导和过氧硝酸盐的形成。
虽然糖皮质激素不有效地抑制细胞因子的分泌和巨噬细胞的蛋白酶,其他药物可能是有益的。茶碱在HDAC活性在肺泡巨噬细胞和低浓度增加在体外颠倒了类固醇抵抗氧化应激引起的85年。白藜芦醇,flavenoid红酒中发现,是一种有效的抑制剂COPD患者巨噬细胞的细胞因子的表达,但其分子机制的行动尚未确定86年。
巨噬细胞的吞噬细菌和宿主防御发挥重要作用。慢性阻塞性肺病患者巨噬细胞的吞噬潜力没有被探索,但有可能受损的吞噬作用可能导致细菌负荷的增加呼吸道的慢性阻塞性肺病患者。巨噬细胞识别凋亡细胞通过表达式的磷脂酰丝氨酸(PS)与巨噬细胞表面的特异性受体87年。摄入的凋亡粒细胞巨噬细胞诱导的分泌TGFβ188年。中性粒细胞弹性蛋白酶裂解PS受体,并可能因此影响巨噬细胞凋亡中性粒细胞,的能力导致的凋亡中性粒细胞数量增加航空公司89年。
地理T淋巴细胞
有一个总数的增加T淋巴细胞在肺实质,应承担的外围和中央航空公司的COPD患者,CD8增加越大+比CD4+细胞47,49,90年- - - - - -92年。之间存在相关性的T细胞和肺泡的破坏和气流阻塞的严重程度。也有CD4的绝对数量的增加+T所致细胞,但CD4的比率+:CD8+细胞在慢性阻塞性肺病逆转。这主要与慢性阻塞性肺病而非吸烟者吸烟没有发现的气流限制90年。目前尚不清楚这些细胞被列为Tc1(干扰素γ应承担的生产)或Tc2 (IL 4生产)应承担的亚型93年,但有证据表明,绝大多数的T细胞在慢性阻塞性肺病航空公司应承担Tc1亚型78年。CD8+和CD4+T所致细胞显示表达的增加激活地理标记相比,T细胞循环,虽然没有明确的COPD患者与正常对照组之间的差异94年。
CD8的机制+,并在较小程度上CD4+细胞,积聚在COPD患者的气管和肺还没有理解。然而,归航的T细胞肺应承担必须依靠一些初始激活然后粘附和选择性趋化作用。慢性阻塞性肺病患者的T细胞在外围航空公司应承担的显示CXCR3的表达增加,一个受体激活IP 10,米格我TAC。有增加表达的IP量10细支气管上皮细胞,这可能导致CD8的积累+细胞,这种细胞优先表达CXCR378年。
还有CD8的数量的增加+细胞在慢性阻塞性肺病患者循环不抽烟95年,96年1型,增加T辅助(交互一些γ干扰素(IFN)生产)CD4+细胞在慢性阻塞性肺病患者97年。这表明:可能是慢性免疫刺激通过抗原呈现通过HLA类1通路。树突细胞可以从航空公司迁移到区域淋巴结和刺激CD8扩散+和CD4+T细胞。CD8+细胞通常是增加呼吸道感染和可能的长期殖民的COPD患者下呼吸道细菌和病毒病原体的负责这个炎症反应98年。也有可能protease-induced肺损伤可能会发现先前隐藏自身抗原或,吸烟本身可能损伤气道上皮细胞,使它们抗原99年。
CD4细胞的数量增加的作用+细胞在慢性阻塞性肺病,尤其是在严重疾病也是未知的47;可能他们有免疫记忆和延续炎症过程中扮演一个角色没有吸烟。自然杀伤(NK、CD56+)细胞对病毒感染的第一道防线。循环在COPD患者NK细胞减少,减少了吞噬活动One hundred.和类似的结果在正常的吸烟者101年,尽管没有区别在NK细胞在肺实质的COPD患者被发现90年。有一个地理γ/δT细胞增加肺泡的吸烟者,他们是否有气道阻塞90年。
角色的T细胞在慢性阻塞性肺病的病理生理学应承担尚未确定。CD8+细胞有能力导致细胞溶解和细胞凋亡的肺泡上皮细胞通过释放穿孔素,granzyme B和肿瘤坏死因子α102年。有一个CD8之间的联系+细胞和肺泡细胞的凋亡在肺气肿90年。小鼠模型的cigarette-induced肺气肿有地理优势的T细胞与肺气肿的严重程度直接相关103年。
嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞的作用在慢性阻塞性肺病是不确定的。有一些报道的不活跃的嗜酸性粒细胞数量增加航空公司和稳定的慢性阻塞性肺病患者洗胃,而其他人没有发现数字增加气道活检,落下帷幕或诱导痰104年。嗜酸性粒细胞在COPD患者的存在预测糖皮质激素和可能表明共存哮喘105年,106年。嗜酸性粒细胞增多在支气管活检和BAL液已报告在慢性支气管炎急性加重107年,108年。惊人的嗜酸性粒细胞的水平基本蛋白质诱导痰高架在慢性阻塞性肺病,如哮喘,尽管没有嗜酸性粒细胞,表明他们可能脱粒和不再是可辨认的显微镜55。也许这是由于中性粒细胞弹性蛋白酶的高水平,已被证明导致脱粒的嗜酸性粒细胞109年。
树突细胞
树突细胞过程中扮演着重要的角色在自有的起始和适应性免疫反应110年。气道和肺的树突细胞含有丰富的网络局部表面附近,所以他们理想位置信号输入的外来物质的吸入111年。树突细胞可以激活各种其他的炎症和免疫细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞、T和B淋巴细胞112年。因此可能树突细胞可能在肺反应发挥重要作用吸入香烟烟雾和其他有毒物质,因此可能慢性阻塞性肺病的关键细胞元素(图2所示⇓)。烟草烟雾激活免疫系统的机理尚未inderstood,而是一种糖蛋白孤立fromtobacco有强大的免疫刺激性措施113年。有一个树突细胞的数量增加大鼠肺暴露于香烟烟雾114年气道和肺泡壁的吸烟者115年,116年。肺组织细胞增生症是一种疾病引起的树突细胞granulomata在肺癌和肺实质破坏为特征的,类似于肺气肿117年,118年。成人的疾病几乎只发生在吸烟者。在小鼠暴露于慢性吸烟增加树突细胞在气道和肺实质119年。角色ofdendritic细胞招聘其他效应细胞在慢性阻塞性肺病值得进一步研究。
上皮细胞
气道和肺泡上皮细胞可能是一种重要的炎症介质和来源蛋白酶在慢性阻塞性肺病。上皮细胞由香烟烟雾产生炎症介质激活,包括肿瘤坏死因子α,应承担IL 1β,应承担的GM CSF和IL 8120年- - - - - -122年。上皮细胞在小型航空公司可能TGFβ应承担的重要来源,从而诱发局部纤维化20.。血管内皮生长因子(VEGF)似乎有必要维持肺泡细胞生存和VEGF受体的封锁(VEGFR2)在大鼠肺泡细胞凋亡和emphysema-like病理学123年。然而,VEGF的作用在人类肺气肿的发病机理尚不清楚。
气道上皮细胞也很重要的国防航空公司。粘液由杯状细胞陷阱细菌和吸入微粒124年。上皮细胞分泌defensins和其他阳离子肽和抗菌效果和天生的防御系统的一部分,但也参与组织修复过程125年。他们还会分泌抗氧化剂以及antiproteases,如分泌leukoprotease抑制剂(SLPI)。上皮细胞也运输免疫球蛋白,因此也参与适应性免疫126年。可能是香烟和其他有毒代理人损害这些先天和适应性免疫反应的气道上皮细胞,增加对感染的易感性。
气道上皮细胞在慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病经常显示鳞状上皮化生,这可能会导致增加气道上皮细胞的增殖。在基底气道上皮细胞增殖,增殖细胞核抗原是衡量增加一些正常的吸烟者,但明显增加患者的慢性支气管炎和关联程度的鳞状上皮化生127年。生长因子的性质参与上皮细胞增殖、细胞周期和分化在慢性阻塞性肺病不得而知。上皮生长因子受体表达增加展示在吸烟者和可能导致气道上皮细胞基底细胞增殖,导致鳞状上皮化生和支气管癌的风险增加128年。
氧化应激的作用是什么?
氧化应激时活性氧(ROS)产生的抗氧化防御机制,导致有害影响,包括损伤脂质、蛋白质和脱氧核糖核酸(DNA)。有越来越多的证据表明,氧化应激是一个重要的特性在慢性阻塞性肺病129年- - - - - -131年。
形成
炎症和结构的细胞被激活在COPD患者的气道产生活性氧,包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞130年。超氧化物阴离子(O2。- - - - - -)是由减少nicotinamine腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶转化为过氧化氢(H2O2由超氧化物歧化酶)。H2O2然后dismuted水由过氧化氢酶。O2。- - - - - -和H2O2可能交流的自由铁形成高活性氢氧自由基(。哦)。O2。- - - - - -可能还没有结合,形成过氧硝酸盐,还生成。哦132年。氧化应激导致花生四烯酸的氧化,形成一系列新的前列腺素类介质称为isoprostanes,可能起到重要的功能作用133年,包括支气管狭窄和血浆渗出物134年- - - - - -136年。
粒细胞氧化物酶,如髓过氧物酶在中性粒细胞,氧化应激中起着重要的作用。在中性粒细胞H2O2来自阿2- - - - - -在氯离子的存在是由髓过氧物酶代谢次氯酸是强氧化剂。髓过氧物酶也能够硝酸酪氨酸残基,可以过氧硝酸盐137年- - - - - -139年。
抗氧化剂
氧化剂的正常生产中和人类呼吸道的几种抗氧化机制140年。主要航空的胞内抗氧化剂过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽,由γ谷酰基应承担的半胱氨酸合成酶的酶,谷胱甘肽合成酶。氧化剂应激激活诱导酶血红素氧合酶1 (HO 1)应承担的,应承担的转换血红素和胆绿素haemin一氧化碳(CO)的形成141年。胆绿素转换通过胆红素胆红素还原酶,这是一个潜在的抗氧化剂。HO 1广泛表达于人类的航空公司142年在慢性阻塞性肺病和公司生产增加143年。在肺细胞内抗氧化剂表达相对较低的水平,不引起氧化应激,而主要的抗氧化剂是细胞外144年。细胞外的抗氧化剂,尤其是谷胱甘肽过氧化物酶显著调节烟和氧化应激的反应。谷胱甘肽系统是航空公司的主要抗氧化机制。有高浓度的减少谷胱甘肽在肺上皮衬里液体140年在吸烟者和浓度增加。细胞外谷胱甘肽过氧化物酶(eGPx)是一种重要的抗氧化剂在肺部,可能是由上皮细胞和巨噬细胞分泌的,特别是在应对吸烟或氧化应激145年。H eGPx灭活2O2和O2- - - - - -,但也可能阻止活性氮物种144年.Extracellular抗氧化剂还包括膳食抗氧化剂维生素C(抗坏血酸)和维生素E(α生育酚)应承担的尿酸,乳铁蛋白和细胞外SOD3。SOD3人类肺中高度表达,但它在慢性阻塞性肺病中的作用还不清楚146年。
对航空公司的影响
ROS有几个对航空公司的影响,这将增加炎症反应的影响。这些影响可能是由直接行动在靶细胞ROS的航空公司,但也可能是间接介导的通过激活信号转导通路和转录因子通过形成氧化介质isoprostanes和hydroxyl-nonenal等。
活性氧激活NF必经κB,开关在多个炎症基因导致炎症反应的放大147年。氧化应激激活的分子途径NF必经κB尚未完全阐明,但有几个redox-sensitive步骤激活途径148年。许多刺激激活NFκB应承担的出现通过活性氧的形成,特别是H2O2。活性氧激活NF必经κB上皮细胞系149年从培养和增加促炎细胞因子的释放人工气道上皮细胞150年。组蛋白乙酰转移酶的氧化应激导致激活活动打开了染色质结构和与增加多个炎症基因的转录151年,152年。
另一个转录因子激活炎症基因激活蛋白1(1)应承担的,应承担的安全系数和Jun蛋白的异质二聚体。地理与NFκB有几个redox-sensitive步骤激活途径153年。外源性氧化剂在呼吸道疾病恶化可能也很重要。香烟烟雾、臭氧,并在较小程度上,二氧化氮,强加一个氧化应激在航空公司154年。
氧化剂也激活增殖作用(MAP)激酶通路。H2O2是一个强大的细胞外调节激酶活化剂和p38 MAP激酶通路调节许多炎症基因的表达和生存在某些细胞,巨噬细胞的扩散155年。巨噬细胞功能的许多方面确实受氧化剂通过多个激酶通路的激活156年。
氧化应激增加的证据
有相当多的证据表明氧化应激增加慢性阻塞性肺病129年,130年。吸烟本身就含有高浓度的活性氧157年。激活巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞,也会生成活性氧簇ROS,正如上面所讨论的。流行病学证据表明,抗氧化剂的减少饮食摄入量可能是慢性阻塞性肺病的行列式和人口调查与低膳食摄入抗氧化剂抗坏血酸(维生素C)肺功能较差158年,159年。
有几种氧化应激的标记可能被发现在呼吸,几项研究已经证明了增加产量的氧化剂呼出空气或呼吸冷凝物160年- - - - - -162年。浓度的增加有一个H2O2在呼出的气息凝结的COPD患者,尤其是在急性加重163年,164年。
还有一个浓度的增加8 isoprostaglandin F2α高isoprostane区域(8)呼出的气息凝结,发现即使在exsmokers患者165年并进一步增加在急性发作166年。Isoprostane也增加正常呼吸的吸烟者,但比慢性阻塞性肺病扩展较轻,表明有一个夸张的氧化应激在慢性阻塞性肺病。8量Isoprostane同样增加COPD患者的尿液中发作期间,进一步增加167年。
也有证据表明氧化应激增加系统性标记的COPD患者的生化标记物的脂质过氧化作用168年。一个特定的标记脂质过氧化4 hydoxy 2 nonenal形成加合物与应承担的基本氨基酸残基在蛋白质可以通过免疫细胞化学检测和检测在COPD患者肺169年。这个签名的氧化应激是局部的气道和肺泡上皮细胞,内皮细胞和中性粒细胞。
氧化应激的作用
增加氧化应激在慢性阻塞性肺病病人的呼吸道疾病中可能发挥重要的病理生理学作用,通过放大炎症反应在慢性阻塞性肺病。这可能反映了NFκB和美联社的激活量1,然后诱导中性粒细胞炎症通过增加表达IL 8和其他科学家趋化因子,肿瘤坏死因子α和MMP 9。NFκB激活在航空公司和COPD患者的肺泡巨噬细胞,进一步激活在急性加重73年,74年。氧化应激可能是一个重要的转录因子的激活在慢性阻塞性肺病患者。
氧化应激也可能损害antiproteases如α的功能1抗胰蛋白酶和SLPI,从而加快分解弹性蛋白在肺实质170年。
糖皮质激素是更有效地比哮喘和慢性阻塞性肺病不会减少疾病恶化171年- - - - - -174年。慢性阻塞性肺病与哮喘的患者相比,那些没有任何明显的糖皮质激素抗炎反应80年,81年。COPD患者的肺泡巨噬细胞显示显著减少响应性糖皮质激素的抗炎作用,与细胞正常的吸烟者和非吸烟者82年。最近的研究表明,可能存在氧化应激和穷人之间的联系对糖皮质激素在慢性阻塞性肺病。氧化应激损害DNA结合的糖皮质激素受体,这些受体的易位细胞质细胞核175年,176年。糖皮质激素关掉炎性基因通过招募HDAC2活跃转录站点和脱去乙酰基积极抄录炎症hyperacetylated组蛋白的基因,他们可以关掉其转录,从而抑制炎症84年,177年。在吸烟者和COPD患者有显著减少HDAC活性和减少HDAC2在肺泡巨噬细胞的表达83年和一个更大的减少HDAC2周围肺组织中表达178年。HDAC活性的降低与减少抑制炎性细胞因子和减少对皮质激素的反应。这可能导致直接或间接从氧化应激的影响,模仿H2O2在细胞系178年。
氧化应激也可以诱导细胞凋亡内皮和上皮细胞。细胞凋亡的1型pneumocytes可能分摊肺气肿的发展,这可能是引起细胞毒性T淋巴细胞或抑制血管内皮生长因子受体90年,123年。ROS可能通过激活诱导细胞死亡NFκB应承担的通路,通过直接DNA损伤通过激活polyadenosine二磷酸核糖通过代4 hydroxy-nonenal。细胞凋亡信号调节激酶1在一个不活动的举行应承担的构象和硫氧还蛋白的氧化时ROS这会触发凋亡通路179年。
蛋白酶是重要的?
它长期以来一直提出各种蛋白酶分解结缔组织组件,尤其是弹性蛋白,在肺实质产生肺气肿和蛋白酶之间出现了不平衡和内源性antiproteases通常应该防止protease-mediated效果。弹性蛋白可能是最重要的目标,这些酶的有弹性的丧失肺气肿患者的肺实质和弹性蛋白不能再生一个活跃的形式。COPD是由弹性蛋白降解的证据锁链素的分泌增加,由弹性蛋白交叉连接,吸烟者的肺功能迅速下降与正常相比下降180年。尽管早期的注意力集中在中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),许多其他的蛋白酶,有能力降低弹性蛋白已经被牵连181年。
中性粒细胞弹性蛋白酶
有特别强调不自的角色继承α1检测患者抗胰蛋白酶(α1量在)缺乏开发早发性肺气肿。此外α的示范1量,可以灭活香烟烟雾暴露引起中性粒细胞弹性蛋白酶的可能性也可能是重要的吸烟者与普通等离子体α1量浓度。这是由动物模型的气管滴注法不诱发肺气肿和中性粒细胞浸润182年和不采用本地化弹性蛋白纤维在肺气肿患者的肺实质183年。NE (E.C.3.4.21.37)是一种丝氨酸蛋白酶抑制的α1在肺实质。它存储在azurophilic颗粒在中性粒细胞和细胞会被细胞因子表达在细胞表面184年。
NE随后被证明有其他几个行动相关的慢性阻塞性肺病的潜在作用。这是一个强有力的黏液促分泌素的粘膜下腺体细胞和杯状细胞40,185年。不诱发MUC5AC的表达在上皮细胞系,这种机制似乎是依赖活性氧的生成186年,187年。不也引发一些细胞因子的表达,包括IL 8在气道上皮细胞188年。NE劈开巨噬细胞磷脂酰丝氨酸受体,从而削弱他们明显的凋亡细胞的能力89年。
另一方面也能灭活CD14,脂多糖的细胞表面受体,从而减少内毒素的炎症反应189年。不可能在宿主防御和不发挥作用(- / -)老鼠对压倒性的革兰氏阴性细菌感染的易感性增加,但似乎没有任何增加自然感染190年,191年。
NE的角色在慢性阻塞性肺病只会建立NE抑制剂临床研究的影响192年。在豚鼠暴露于香烟烟雾NE抑制剂显著减少肺气肿和中性粒细胞炎症反应193年。尽管几个NE抑制剂已经在人类很少有测试结果报告。现在还不确定是否药物失败或临床试验设计不充分。NE抑制剂MR889没有影响尿锁链素在未经选择的COPD患者中,但一个小减少患者在相对较短的历史194年。大环内酯物抗生素红霉素和flurithromycin也抑制不活动195年这可能解释他们对粘液分泌过多有益的影响196年。
其他丝氨酸蛋白酶
中性粒细胞也存储两个其他丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G和蛋白酶3在他们特定的颗粒。这些其他丝氨酸蛋白酶有相似的属性NE和诱导粘液分泌以类似的方式40,42。蛋白酶3是有说服力地表达与细胞因子激活后中性粒细胞表面197年。蛋白酶3是强有力地抑制α1量在198年。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的开发抑制其他丝氨酸蛋白酶192年。
半胱氨酸蛋白酶
溶酶体半胱氨酸蛋白酶(组织蛋白酶)也可能参与了慢性阻塞性肺病199年,200年。组织蛋白酶S表达式是由干扰素γ应承担在一些细胞类型,包括平滑肌细胞。过度的干扰素γ应承担诱发肺气肿在老鼠和组织蛋白酶B的表达增加,D, H、L和S201年。地理组织蛋白酶抑制剂显著减少emphysema-induced IL 13个转基因小鼠,表明这个组织蛋白酶的elastolytic潜力202年。其他几个组织蛋白酶也elastolytic活动,包括组织蛋白酶B, K和L,在肺泡巨噬细胞表达69年,203年和组织蛋白酶在CD8 W+T细胞应承担的204年。组织蛋白酶在慢性阻塞性肺病的作用是不确定的。浓度的增加组织蛋白酶L已发现在BAL肺气肿患者的液体205年并从COPD患者肺泡巨噬细胞分泌更多的半胱氨酸蛋白酶活动比巨噬细胞从正常吸烟者和非吸烟者70年。半胱氨酸蛋白酶抑制物和stefins内源组织蛋白酶的抑制剂,但他们在慢性阻塞性肺病的角色是知之甚少。半胱氨酸蛋白酶抑制物C浓度增加BAL COPD患者的液体205年。
基质金属蛋白酶
有越来越多的证据表明在慢性阻塞性肺病基质金属蛋白酶的作用206年。肺气肿患者有增加BALconcentrations和巨噬细胞表达的MMP 1(胶原酶)和MMP 9(白明胶酶B)81年,207年,208年。有增加活动的地理MMP 9在肺气肿患者的肺实质209年。MMP 1应承担的表达也增加了患者的肺肺气肿,II型pneumocytes主要本地化210年。吸烟者肺泡巨噬细胞从正常表达更多MMP 9比正常人72年和有一个更大的COPD患者的细胞增加71年,极大地增强了elastolytic活动70年。实际上,使用表明,基质金属蛋白酶MMP抑制剂marimastat将占大多数的elastolytic活动从肺泡巨噬细胞释放在长时间慢性阻塞性肺病患者70年。
基质金属蛋白酶的兴趣已经加剧了肺气肿引起的慢性接触香烟的示范是阻止进入MMP 12- / -(巨噬细胞metalloelastase)老鼠211年。在MMP12- / -引起的小鼠肺气肿IL 13和干扰素γ应承担的超表达降低201年,202年还有一个显著的减少招聘的单核细胞进入肺。这可能是由于基质金属蛋白酶产生趋化现象的肽促进巨噬细胞招聘的实质和航空公司。基质金属蛋白酶可能激活潜伏形式的TGFβ应承担其活动形式。此外,老鼠的整合素αvβ6删除(Itgb6零应承担的老鼠)未能激活TGFβ和发展MMP12老年性肺气肿是预防- / -老鼠和过度的TGFβ1212年。这表明TGF必经β1会使MMP的列车12在正常情况下,缺乏TGFβ导致MMP过度12和肺气肿。MMP 9应承担的- / -老鼠不是防止肺气肿引起的烟,但不受小气道纤维化213年。TGFβ1被激活,MMP 9214年;这可能是介导通过MMP 9诱导蛋白水解劈理等潜在的TGF量结合蛋白量1,导致释放TGFβ1应承担的215年。这种机制可以因此elastolysis诱导,MMP 9之间的联系,同时生产的纤维化激活TGFβ1(图3所示⇓)。因此,MMP的列车12是一个杰出的MMP的鼠标,虽然现在人类似乎没有一样重要MMP 9。
Antiproteases
通常蛋白酶被过多的内生antiproteases中和。丝氨酸蛋白酶抑制剂主要是α1在肺实质和气道epithelium-derived SLPI航空公司。其他丝氨酸蛋白酶抑制剂包括抑弹性酶蛋白和α1antichymotrypsin。丝氨酸蛋白酶抑制剂活性NE和蛋白酶等其他丝氨酸蛋白酶3216年。α的多个基因变异1因特网在现在认识到,导致减少循环活性α1量在浓度217年,218年。最好的描述缺乏导致早发性肺气肿的ZZ类型单一氨基酸替换(Gly342→赖氨酸)导致结构性变化导致失败的α1检测正常翻译修饰和肝细胞分泌导致等离子体浓度很低。杂合子和其他遗传变异是否减少循环α1量浓度在一定程度上比ZZ表型也使肺气肿是一个更值得讨论的问题219年。ZZα1量在肺气肿的缺乏是一种罕见的原因占< 1%的病人,但它提出了很久以前,吸烟可能氧化α1在导致antiprotease功能受损和中性粒细胞弹性蛋白酶活动增加220年。机制似乎是由于氧化应激和氧化的蛋氨酸头寸351或358会损害α反不应承担的活动1量在170年。
SLPI是其他主要航空公司的丝氨酸蛋白酶抑制剂221年。如α1量,SLPI可能被氧化应激灭活,但也由解理通过其活性部位组织蛋白酶L和S222年和肺气肿患者蛋白水解的碎片SLPI BAL中液体导致减少在这些患者反不应承担的活动。这失活SLPI不仅会损害其反不应承担的活动,而且它的抗菌和抗炎作用。SLPI会使LPS诱导肿瘤坏死因子α和应承担的MMP从单核细胞分泌223年,224年这可能是由一个IκBα降解的抑制作用,从而抑制NFκB225年。弹力素和α的作用1antichymotryptase在慢性阻塞性肺病不太好定义226年,227年。
四个组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP1检测4)抵消基质金属蛋白酶228年。TIMP 1应承担的肺泡巨噬细胞分泌物isincreased炎症刺激,但增加钝化在细胞来源于慢性阻塞性肺病患者,所以有利于elastolysis增加70年,71年。损失函数的频率增加的突变TIMP 2被描述在COPD患者229年。
放大机制是什么?
慢性阻塞性肺病的炎症变化和蛋白酶失衡也出现在吸烟者没有慢性阻塞性肺病但程度不一样12,47,70年,81年,82年,这表明加速COPD肺功能下降可能是由于正常的肺部炎症反应刺激的放大。这可能是由于增加的炎症介质和酶的生产,因为有缺陷的内源性抗炎或antiprotease机制。这些差异可能是由于多态性thegenes编码细胞因子、蛋白酶、抗炎蛋白和antiproteases230年,231年。
另一个假设是,这些差异是由于潜在的病毒感染232年。的腺病毒序列E1A是更常见的检测肺肺气肿患者的吸烟对照组和匹配与增加炎症反应47。腺病毒感染放大炎症反应在豚鼠气道的香烟68年。转染E1A成人类上皮细胞系导致增加的激活转录因子NFκB与顺向增加释放IL 8细胞的激活和应承担的TGFβ1应承担的增加产量,提供放大炎症反应的分子机制233年,234年。
另一个分子机制可能在慢性阻塞性肺病构成的放大炎症可能涉及HDAC活性在肺泡巨噬细胞受损。巨噬细胞从吸烟者HDAC活性受损,这是参与关掉炎症基因的转录,核心组蛋白的乙酰化作用与其激活相关联83年,84年。在慢性阻塞性肺病患者更为显著减少HDAC外围的活动比吸烟者肺气道阻塞178年。这可能会导致放大炎症基因的表达,是在COPD患者的肺泡巨噬细胞71年,82年。也有增加激活这些细胞中的NFκB应承担的慢性阻塞性肺病患者73年,74年。
尽管吸烟是慢性阻塞性肺病的主要因果机制,戒烟并没有导致theinflammatory响应的分辨率航空公司,尤其是在先进的疾病47,235年,236年。这表明有延续机制维持慢性炎症过程一旦成为建立。这可能占的慢性阻塞性肺病的患者停止吸烟多年前他们的第一个症状。疾病机制的持久性目前未知。
为什么会有一个贫穷的糖皮质激素反应吗?
现在吸入糖皮质激素治疗慢性哮喘的主要和慢性炎症的识别也出现在慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病的使用提供了一个理由。的确,吸入型皮质类固醇激素现在广泛使用规定的治疗慢性阻塞性肺病和哮喘一样频繁。然而,炎症在慢性阻塞性肺病不是由高剂量抑制甚至吸入或口服糖皮质激素80年,81年,237年。这可能反映了一个事实,在人类中性粒细胞炎症不是由糖皮质激素可以抑制的中性粒细胞生存延长类固醇238年,239年。大约10%的稳定的慢性阻塞性肺病患者表现出一些症状和目标改进oralcorticosteroids和这些病人很可能伴随哮喘,因为这两种疾病是很常见的。事实上,气道高反应性,哮喘的特征,可能在慢性阻塞性肺病预测下降的速度240年。糖皮质激素的反应是预测的痰中嗜酸性粒细胞增多和呼出没有增加105年,106年,这两个特征的哮喘。
四个大型研究显示,高剂量的吸入型皮质类固醇激素无法减少慢性阻塞性肺病的进展171年- - - - - -174年。吸入激素可能有小的影响在减少急性加重患者的严重的疾病241年。
似乎有一个活跃的抗糖皮质激素在慢性阻塞性肺病。高剂量的糖皮质激素不能减少细胞因子和趋化因子,应该抑制皮质类固醇治疗80年,81年。皮质类固醇耐药性的分子机制尚未清楚,但可能是相同的机制,导致炎症反应的放大。从而减少HDAC活性的巨噬细胞83年可以预防糖皮质激素的抗炎作用,这取决于招聘hdac炎性基因复杂吗84年。同样潜伏在实验动物腺病毒似乎诱导皮质类固醇抵抗242年。
相比之下,有一个有益的影响系统性糖皮质激素在治疗慢性阻塞性肺病急性加重,改善临床结果和减少住院的长度243年,244年。这种差异的原因类固醇在急性反应与慢性阻塞性肺病慢性炎症反应可能与差异(嗜酸性粒细胞增加)或气道水肿加重。
急性发作的机制是什么?
虽然慢性阻塞性肺病急性加重,由增加症状和肺功能恶化,住院的常见原因,其细胞和分子机制尚不清楚245年。急性发作可能延长,生活质量产生深远的影响246年并可能加速慢性阻塞性肺病的进展247年。总是认为痰量增加和脓痰的所指的呼吸道细菌感染,但现在明显的是,许多在慢性阻塞性肺病急性加重(如哮喘)也由于上呼吸道病毒感染(特别是鼻病毒)和环境因素,如空气污染和温度248年,249年有中性粒细胞增加,浓度IL 6、IL 8,应承担的肿瘤坏死因子α和LTB4痰在恶化250年,251年和病人频繁发作有更高水平的IL 6和低浓度的SLPI,即使COPD是稳定的252年,253年。还有一个NFκB应承担的激活增加肺泡巨噬细胞在慢性阻塞性肺病加重病人的,提供一个感染之间的联系,氧化应激和增强炎症基因的表达74年。脓性发作与细菌感染有关,LTB的特点是显著增加4在痰液浓度254年。慢性细菌殖民化的痰痰与增加炎症相关指标98年,会导致更频繁的脓性加剧255年。支气管活检显示增加嗜酸性粒细胞轻度患者急性加重慢性支气管炎107年咆哮,这可能反映了明显upregulation(监管在激活正常T细胞表达和分泌)在气道上皮细胞在急性发作39。然而,并没有增加痰中嗜酸性粒细胞严重COPD患者急性加重252年。增加了氧化应激标志和呼出不,大概反映气道炎症,增加在发作期间观察到的163年,166年,256年,257年。这可能反映了NF的激活增加κB在加重74年。因此慢性阻塞性肺病加重病人的出现是由于炎症过程的进一步放大。这意味着治疗慢性阻塞性肺病,抑制炎症也会阻止恶化。
为什么有些病人下呼吸道的慢性阻塞性肺病是殖民与细菌,如nontypeable株流感嗜血杆菌,链球菌引起的肺炎和莫拉克斯氏菌属复活是不确定的258年。在600年最近的一项研究,24%的痰标本在急性恶化包含细菌病原体18%的住院病人,没有发作259年。大约三分之一的发作与“新”有关的菌株具有不同的蛋白质成分,表明最近获得的感染而不是现有的生物。然而,这些“新”的抗原变异株可能出现持续的殖民菌株,这可能会让他们更容易受到局部免疫机制260年。坚持某些细菌的下呼吸道的慢性阻塞性肺病患者可能是由于保护网站本地化。流感嗜血杆菌本地化网站气道壁内,如气道细胞之间的墙吗261年和这些微生物对抗生素不敏感或抗体介入防御机制时位于气道上皮细胞之间262年。流感嗜血杆菌感染与炎症介质浓度增加有关,包括IL 8和肿瘤坏死因子α,应承担在慢性阻塞性肺病患者263年。炎症过程本身也会促进某些细菌的持久性。例如,人类嗜中性粒细胞defensins可能增加附着力流感嗜血杆菌气道上皮细胞,从而使入侵264年。
下一个问题是什么?
细胞和分子机制的理解参与COPD withknowledge哮喘相比还处于早期阶段。虽然这两种疾病包括呼吸道炎症,炎症的模式,炎症过程和治疗反应的结果是显著不同的。本文关注一些关键问题正在解决在慢性阻塞性肺病,但绝不是全面。
虽然激活几个炎症细胞已经被确认在慢性阻塞性肺病,它们的相对重要性和序贯作用产生的典型病理慢性阻塞性肺病仍知之甚少。然而,很可能吸烟和其他刺激物激活居民细胞包括巨噬细胞、上皮细胞和树突细胞,然后信号的涌入其他炎症细胞,包括中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞的循环。这些细胞释放多种炎症介质,尽管介质的模式不同于那些哮喘。病理过程主要是位于肺周边小气道和肺实质的参与。然而,在小气道炎症和纤维化之间的关系和破坏的肺实质和粘液分泌过多不确定和有优势的差异这些机制之间的病人和疾病的不同阶段。需要更好的技术来研究小气道功能。
似乎有一个放大炎症过程的吸烟者之间没有气流限制和少数的吸烟者与COPD的肺功能开发加速下降。这个放大的分子基础需要进一步调查,但在炎症可能机制与遗传差异,蛋白水解或保护机制获得潜在的病毒感染。放大的机制也可能与慢性阻塞性肺病中的相对类固醇阻力和HDAC缺乏合理的链接激活放大炎症基因表达和削弱了糖皮质激素抗炎反应。
现在需要进一步的研究来回答一些关键问题。然而,可用性的组织慢性阻塞性肺疾病患者和患者有类似香烟烟雾暴露没有慢性阻塞性肺疾病和新颖的分子和细胞技术的发展使它有可能迅速进展。这将有可能预测哪些烟民将发展慢性阻塞性肺疾病,可能确定新的目标,新的治疗方法的发展,抑制这种慢性炎症过程。许多新药物对慢性阻塞性肺疾病已经在开发中265年和一些即将进入临床试验。
确认
“慢性阻塞性肺病:重要问题”2002年11月在马耳他举行会议:董事长:p·巴恩斯(英国),r . Pauwels(比利时)和s·夏皮罗(美国);参与者:加拿大:M。Cosio, j·霍格;丹麦:j . Vestbo;爱尔兰:g . McElvaney;意大利:l . Fabbri m . Luisetti;马耳他:r . Ellul-Micalef;荷兰:l·范·阿尔文;瑞士:L.Nicod;英国:P。公司e . Chilvers w·马克尼:骄傲,w . Wedzicha;美国:h·查普曼。Kunkel,雷纳德。
- 收到了2003年4月10日。
- 接受2003年6月12日。
- ©人期刊有限公司
引用
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
-
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵