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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是健康不良的主要原因,增加在世界的许多地方。它是最常见的死亡原因之一,唯一常见的死因正在增加。慢性阻塞性肺病的特点是一个缓慢渐进不可逆气流阻塞是由于肺弹性的丧失造成实质破坏和外围气流阻塞。吸烟是目前一个因果因素超过90%的病人在西化的社会中,环境因素显然是非常重要的疾病。1然而,在白种人只有10 - 20%的慢性重度吸烟者慢性阻塞性肺病症状的发展,表明遗传因素可能是重要的在确定吸烟者们,来自发展中气流阻塞的风险。此外,一些患者出现气流阻塞第一次性经验的年龄比较早,再次表明遗传因素可能决定慢性阻塞性肺病的进展。病人的遗传缺陷anti-proteaseα1抗胰蛋白酶(α1——)有一个非常高的风险在早期肺气肿如果他们吸烟,表明遗传因素的重要性在某些慢性阻塞性肺病患者。尽管慢性阻塞性肺病的临床重要性,相对很少有研究利用现代分子遗传学技术寻找遗传因素。
民族差异
也可能有差异,COPD的患病率在不同的民族,但这些都是很难分开的生活方式因素。例如,COPD的患病率明显较低,在中国,这不能完全占烟草消费降低。2据坊间传言,慢性阻塞性肺病是罕见的在中国生活在美国这意味着可能存在遗传差异的因素,预防慢性阻塞性肺病。在夏威夷,COPD的患病率在日裔美国人每天吸烟超过20支香烟是位美国白种匹配组7.9%的这一比例为16.7%。3需要更多的研究在不同的民族,尤其是那些生活在海外,为了探索这些种族差异。COPD的患病率在不同种族的差异可能是由不同频率占发病相关的基因,所以在分子水平上探索这些差异可能是有用的。例如,α的ZZ表型1——不发生在黑色主题和在亚洲人非常罕见,在囊性纤维化跨膜调节器和异常(雌性生殖道)不发生在日本的人口。这些基因频率在不同的种族之间的差异使不同人群之间比较困难,可能会占一些报道差异的基因多态性与慢性阻塞性肺病在不同的研究之间的联系。
家庭研究
几项研究已经显示在家庭COPD的患病率增加。病例对照研究证明增加COPD的患病率在COPD患者的亲属不能占已知的危险因素,如吸烟。4 - 7回归模型建立搜索COPD患者建议主要基因的遗传因素影响与家庭相比没有肺部疾病。8在弗雷明汉的研究中心设立隔离分析5000例从超过1000个家庭建议,修正后吸烟,多基因的基因效应和其他环境因素决定在一秒用力呼气量(FEV1)。9最近的一项研究表明,肺功能降低的早发性慢性阻塞性肺病患者的一级亲属中只有他们目前或以前吸烟,增加优势比约为3。10遗传影响确定肺功能和有一个更紧密的相似性之间的呼吸量测定法的测量同卵双胞胎(相同的)比异卵双胞胎。11双胞胎在吸烟者的研究表明,同卵双胞胎有高风险,将开发气流阻塞,而异卵双胞胎吸烟,12即使分开了,13这并非如此。
哪些基因是重要的?
慢性阻塞性肺病是一种复杂的疾病仍然是在分子水平上了解甚少。许多炎症细胞、介质和酶,但其相对重要性还不清楚。有可能是遗传和环境因素之间的复杂的相互作用中会涉及到许多不同的基因。慢性阻塞性肺病可能包含两个组件:一个炎症和纤维化的外围航空公司(慢性阻塞性细支气管炎)和肺实质的inflammatory-destructive过程导致失去弹性反冲和肺气肿。14 - 16气道与实质影响讨论的重要性,但它在不同患者可能有所不同,可能会有不同的遗传因素。
炎症细胞
支气管肺泡灌洗(BAL)在慢性阻塞性肺病患者显示有落下帷幕流体的中性粒细胞数量增加。支气管活检标本显示了一个与单核细胞浸润和CD8 +细胞毒性T淋巴细胞而非中性粒细胞,表明中性粒细胞可能交通迅速从循环进入气道腔。17CD8 + T细胞在外围也突出气道气流阻塞的主要网站。18抽过烟的活检标本显示类似的炎症过程,表明炎症可能会持续的气道连接建立后。19COPD患者诱导痰液样本有一个激活中性粒细胞的优势,即使是在抽过烟,鲜明的对比增加水平的嗜酸性粒细胞哮喘的特征。20.,21中性粒细胞的作用腔的航空公司在慢性阻塞性肺病尚未建立,但很可能释放的酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)可能导致疾病的病理生理学。巨噬细胞可能起着重要的作用在驱动在慢性阻塞性肺病和炎症过程可能释放嗜中性粒细胞趋化因子和蛋白水解酶。巨噬细胞数量增加了5 - 10倍BAL流体的COPD患者,并集中在centriacinar区域肺气肿是最明显的。此外,巨噬细胞和T淋巴细胞的数量,而不是中性粒细胞的数量,在肺泡壁与实质破坏的数量。14巨噬细胞可能是负责持续的蛋白水解活性肺气肿患者的肺。
炎症介质
慢性阻塞性肺病的中性粒细胞炎症的机制是不确定但嗜中性粒细胞趋化因子可能是释放到航空公司从激活巨噬细胞和上皮细胞、CD8 + T淋巴细胞。白介素8 (IL)选择性化学引诱物的中性粒细胞和存在于高浓度COPD患者诱导痰。20.引发可能由巨噬细胞分泌,中性粒细胞,气道上皮细胞。22TNF-α,也出现在高浓度在COPD患者的痰,可能激活转录因子核factor-κB (NF-κB)开关引发基因的转录。23白三烯(LT) B4也是一个强有力的中性粒细胞的趋化剂航空和增加COPD患者的痰。24从α患者肺泡巨噬细胞1——缺乏分泌大量LTB4。25LTB4从花生四烯酸合成通过酶5′脂氧合酶(5-LO)和英国网球协会吗4水解酶。最近的研究表明,在启动子多态性地区5-LO干扰转录因子的绑定可能确定酶的表达,26从理论上讲,这改变的LTB量4分泌,因此中性粒细胞炎症的程度。
氧化应激增加慢性阻塞性肺病和可能是疾病严重程度和发展的重要决定因素。27几个酶调节活性氧的形成和内源性抗氧化剂的合成。所有这些酶可能显示遗传多态性导致改变氧化应激反应。
蛋白酶
有令人信服的证据在慢性阻塞性肺病失衡蛋白酶消化弹性蛋白(和其他结构蛋白在肺实质)和antiproteases防止这个。28许多酶与弹性蛋白酶活性和内源性抑制剂的酶已经被确认在慢性阻塞性肺病。一个中立的丝氨酸蛋白酶,中性粒细胞弹性蛋白酶是肺癌的一个主要的组成部分elastolytic活动也强有力地刺激粘液分泌。此外,嗜中性粒细胞弹性蛋白酶诱导引发从上皮细胞释放,因此可能使炎症状态。中性粒细胞弹性蛋白酶并不是唯一由中性粒细胞分泌的蛋白水解酶。组织蛋白酶G和蛋白酶3 elastolytic活动可能需要抑制中性粒细胞弹性蛋白酶在一起。组织蛋白酶B L和S也从巨噬细胞释放。
基质金属蛋白酶(MMP)是一群超过20密切相关的肽链内切酶能够降解的所有组件的肺实质的细胞外基质包括弹性蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白,蛋白聚糖。他们是由中性粒细胞,肺泡巨噬细胞、气道上皮细胞。29日水平的提高胶原酶(金属蛋白酶- 1)和白明胶酶B (MMP-9)已发现BAL肺气肿患者的液体。30.灌洗从肺气肿患者巨噬细胞表达MMP-9和金属蛋白酶- 1细胞对照组,表明这些细胞,而不是中性粒细胞,可能是主要的细胞来源。31日肺泡巨噬细胞也表达了独特的MMP的巨噬细胞metalloelastase (MMP-12)。32MMP-12淘汰赛老鼠不开发肺气肿和不显示预期的增加肺巨噬细胞后长期暴露于香烟烟雾中。33
ANTIPROTEASES
很可能有缺陷的生产antiproteases可能发展的重要慢性阻塞性肺病。α1——是中和中性粒细胞弹性蛋白酶的主要antiprotease活动。继承了α的协会1——缺乏与早发性肺气肿表明遗传因素可能是一个重要的行列式antiprotease平衡。弹力素等其它血清蛋白酶抑制剂(serpins)也可能是重要的肺部抵消elastolytic活动。弹力素,一个特定弹性蛋白酶抑制剂,是落下帷幕,由上皮细胞合成响应炎症刺激。34分泌leukoprotease抑制剂(SLPI)是一个12 kDa serpin这似乎是主要的弹性蛋白酶抑制剂活性的航空公司。它是由上皮细胞分泌的。34重组人类SLPI更有效地抑制中性粒细胞介导的蛋白水解作用比α体外1——。35金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)是内源性的基质金属蛋白酶抑制剂和四个TIMPs现在已经为特征。
认识到许多基因必须参与炎症反应和酶破坏的肺实质表明有许多网站在特定蛋白质的基因表达的差异可能会影响慢性阻塞性肺病的病理生理学。
慢性阻塞性肺病的基因是如何确定?
有几种方法可以识别的基因可能会影响慢性阻塞性肺病的发展。
定位克隆
定位克隆已在大量的使用受影响的家庭确定遗产继承的各种疾病之间的关系因此而遗传的遗传标记在已知的染色体位置。然而,尽管这种方法已经成功地研究疾病,遵循一个简单的孟德尔遗传模式,成功的机会少得多复杂的多基因疾病,那里是一个重要的环境因素的影响。很难匹配家庭吸烟的量和持续时间,很难找到病人因果非吸烟因素确定。慢性阻塞性肺病的另一个问题是大多数病人直到晚年才确诊,这样广泛的家庭研究是不可能的。没有发表的研究慢性阻塞性肺病使用定位克隆方法。
候选基因的方法
更有前途的方法是选择基因可能参与COPD的发病机制,然后研究多态性(变化)在这些候选基因和与这些疾病严重程度。这涉及到理解疾病的过程在细胞和分子水平上,这个研究一直发展缓慢。然而,很明显,有很多基因可能导致发生,严重程度和进展的慢性阻塞性肺病。每个多态性可能传授只有一小慢性阻塞性肺病的相对风险,很可能许多多态性的巧合,将重要的病理生理学。使用小高密度合成寡核苷酸阵列绑定到固体表面(基因芯片)超过10 000个不同的探测器现在可以筛选多个并行基因多态性。36,37这种方法的缺点是它只能看已知的基因,而未知的基因或许更为重要。
全基因组屏幕
增加可用性的遗传标记(特别是含核苷酸微卫星重复序列),密切散布在整个基因组可以搜索整个基因组关联与影响个人。这种策略可能揭示几个地区染色体基因感兴趣的,但是这项技术不能定位单个基因。过敏性哮喘的六个地区的潜在联系是英国的一项研究中发现的。38在美国一项研究在不同的民族和不同的联系被发现,表明不同人群之间的差异。39这种方法在慢性阻塞性肺病尚未报道。
候选基因
研究了多个基因与慢性阻塞性肺病基于我们的理解其病理生理学。43,44
基因多态性
多态性(变化)中描述的许多基因。这可能涉及到单核苷酸的替换基础的编码区基因导致编码不同的氨基酸,蛋白质的结构和功能可能被改变了。多态性也可能出现在5′基因的启动子区域,如果这发生在网站绑定的一个转录因子,这可能会导致增加或减少基因的表达,或替换可能会允许绑定新转录因子导致的控制基因表达的改变。还可能出现重复的核苷酸碱基序列和一些人数量的增加这些重复,这样会影响基因的转录控制。最后,可能有突变3′翻译区域的基因,这可能影响稳定的信使rna,蛋白质的翻译。这些多态性可能与改变对疾病的易感性相关,疾病严重程度,和对治疗的反应。多个多态性的巧合很可能将是一个重要的机制决定多基因疾病的表型表达的差异。
α1抗胰蛋白酶
α的观察到患者的低水平1——(或α1蛋白酶抑制剂)开发早期肺气肿,特别是如果他们吸烟,是第一个识别基因缺陷可能导致慢性阻塞性肺病。45α1——是一种急性期蛋白质合成主要在肝脏,还通过肺泡巨噬细胞、中性粒细胞弹性蛋白酶的并提供了主要的防御。超过75个α的变体1——现在已经被确认。46α的Z变体1——(342年Glu→赖氨酸)和病人纯合子(ZZ)α水平1——只有10%的正常和发展严重的肺气肿。然而,这些患者仅占一小部分(1 - 2%)的肺气肿患者。看到ZZ表型主要在欧洲北部人口和南部的欧洲人是罕见的,亚洲人和黑人人口。是否已经有相当多的争论α的许多变体1——或杂合的生产减少循环α1——使慢性阻塞性肺病。例如,S变体(264年Glu→Val)中发现超过25%的欧洲南部和与循环α相关联1——大约60%的浓度正常,但它不是与慢性阻塞性肺病。47深圳的表型与慢性阻塞性肺病的风险增加有关,但较小程度的气流阻塞比ZZ表型,48尽管在最近的一项研究从南欧之间没有联系深圳表型和慢性阻塞性肺病。49相对常见的MZ表型,这也是与大约60%的水平,显然不是与慢性阻塞性肺病的风险增加有关,也没有任何关联MZ基因型和减少肺功能在大多数研究一般人群。多态性在3′α的启动子区域1——基因与正常的循环α水平有关1——被发现在17%的COPD患者与之相比,只有5%的普通人群。50这种多态性与降低绑定的转录因子和基因表达下降。最可能的转录因子是核因子il - 6 (NF-IL6或C / EBPβ)由il - 6活性,以增加α的表达1——。这表明,急性期反应蛋白α1——可能不会增加通常针对蛋白酶的产量增加。这些发现并没有复制在另一项研究中发现了相似的患病率在COPD患者和控制(∼10%),也没有与弹性反冲的损失。51另一个罕见的多态性在3′α的启动子区域1——与正常循环水平已经与早发性慢性阻塞性肺病和报道70年三COPD患者但52中没有一个控件。52
其他ANTIPROTEASES
协会的肺气肿α的遗传缺陷1——提示搜索的其他蛋白酶基因异常可能参与肺破坏。α1-antichymotrypsin(α1行动)是另一个serpin肝脏和肺泡巨噬细胞分泌的。两个α的突变1行为描述了基因在德国人口与减少循环α相关联1行为水平和慢性阻塞性肺病。一个突变(227年箴→Ala)被发现在4 100名慢性阻塞性肺病患者但没有控制,和其他55低浓缩铀→Pro)在200年三个COPD患者和没有控制。53,54患者的第二个突变是一个成员的家庭三个成员受到早期发作慢性阻塞性肺病。女性杂合的α1法与等离子体水平较低残余体积比对照组高。55本协会之间的α1没有复制行为缺乏和慢性阻塞性肺病在加拿大的人口,然而。56
α2巨球蛋白是一种广谱巨球蛋白,也在肝脏和合成肺泡巨噬细胞。几个α的多态性2巨球蛋白基因已被描述,但一个共同的变体(1000年Val→Ile)不是与慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病患者的替代(972年半胱氨酸→酪氨酸)与降低血清α无关2巨球蛋白水平。57
SLPI主要antiprotease分泌到航空公司,很大程度上来自上皮细胞。没有发现SLPI基因的多态性在少量的早发性慢性阻塞性肺病患者。58弹力素是另一个antiprotease和至少两个多态性59但尚不清楚是否更常见于慢性阻塞性肺病。TIMPs可能发挥重要作用在防止蛋白水解破坏增加MMP的表达在慢性阻塞性肺病。到目前为止没有报告TIMP基因的多态性在慢性阻塞性肺病。
蛋白酶
多态性的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)尚未公布,但NE基因的表达是短暂的且只发生在中性粒细胞成熟。编码区中的多态性相关的丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G已经报道,但不是与慢性阻塞性肺病。60基质金属蛋白酶可能发挥重要作用的发展肺气肿和可能的基因多态性可能是肺癌的一个重要决定因素的破坏。多态性在一些MMP基因的启动子区域61年但这尚未检查在慢性阻塞性肺病。
氧化应激
增加氧化应激在COPD患者是由于外源氧化剂从吸烟,但也从内部产生的活性氧。27一些酶参与活性氧的生成,在航空公司和一些抗氧化剂抵消其影响。这些酶和蛋白质的遗传多态性可能因此影响程度的氧化应激激活发生在反应刺激。细胞外超氧化物歧化酶(EC-SOD)降低超氧化物阴离子和肺部的主要细胞外的抗氧化剂。EC-SOD基因的多态性(213年参数→g),发生在大约2%的普通人群影响其与肝素结合,这样循环水平增加10倍,因为它并不一定会在组织间质蛋白聚糖。62年,63年然而,这种多态性尚未与慢性阻塞性肺病。多态性的glutathione-S-transferase也被描述。μ类的部分删除这个家族的GSTM1基因存在于人口的50%,这可能会增加氧化应激。64年这个删除是更频繁的肺气肿患者比正常对照组(65%)(53%),给一个优势比为2.1。65年
解毒酶
一种可能性占易感性增加香烟的影响可能在解毒的酶基因变异吸入香烟产品和其他物质。这些酶包括微粒体环氧化物水解酶(mEPHX)中扮演一个重要的角色在肺新陈代谢高活性环氧化物中间体可能形成于香烟烟雾。有多态性的基因mEPHX赋予不同的酶活性和有两种常见的等位基因,带来快的和慢的活动。66年缓慢的新陈代谢的酶被发现在一个更高的肺气肿(22%)和慢性阻塞性肺病患者的比例(19%)高于对照组(13%),给4 - 5的优势比。67年
似乎有一个协会之间的肺癌和慢性阻塞性肺病,独立于年龄、吸烟史、增加表明可能有共同的遗传倾向。68年,69年细胞色素P450的成员家庭的基因编码CYP1A1开始新陈代谢酶激活烟草烟雾聚芳碳氢化合物的致癌物质。这个基因的突变(462年Iso→Val)从而增加酶活性与肺癌的风险增加有关和肺气肿。70年
细胞因子基因
很可能一些细胞因子参与了COPD的炎症性组成部分。71年浓度的增加TNF-α出现在COPD患者的痰20.这对炎性细胞因子可能放大影响过程通过激活NF-κB和其他转录因子增加炎症基因的表达,包括引发。相对常见的多态性(大约10%的人口)5′TNF-α基因的启动子区域(G→位置-308)称为TNF2变异导致双重增加TNF-α基因的转录激活72年,73年和TNF-α浓度的两倍。74年来自台湾的一项研究中发现TNF2多态性的对照组的2.4%和19%的COPD患者给予一个比值比为11.1。75年然而,这并没有复制在一个意大利人口的频率TNF2相似COPD患者和正常人之间(∼12%),表明种群之间可能存在差异。76年
引发和其他科学家趋化因子可能在慢性阻塞性肺病和重要的中性粒细胞趋化因子刺激引发痰液的浓度显著增加COPD患者相比,吸烟者没有慢性阻塞性肺病。20.,77年此外,引发的浓度与FEV的减少1。引发基因的多态性或引发的受体中性粒细胞(CXCR1 CXCR2)在慢性阻塞性肺病尚未报道。78年
细胞因子il - 10是一个显著的抗炎作用。在慢性阻塞性肺病il - 10的表达抑制TNF-α,引发和其他科学家趋化因子和基质金属蛋白酶同时增加TIMPs和增加中性粒细胞凋亡的表达。79 - 81多态性的il - 10 5′启动子基因已经被描述,导致基因表达改变。82年是否这些多态性增加对慢性阻塞性肺病尚未确定。然而,在哮喘和风湿性关节炎有这些启动子多态性与疾病严重程度之间的联系。83年,84年从巨噬细胞il - 10分泌的减少可能导致炎性细胞因子增加,MMP释放吸入刺激物,如香烟烟雾的反应。
囊性纤维化跨膜调节器
囊性纤维化跨膜调节器(雌性生殖道是一个氯通道表达在上皮细胞功能异常在囊性纤维化患者有等位基因突变纯合子。主要在囊性纤维化是删除突变位置508(ΔF508)发现在大约70%的患者。然而,超过500种不同的突变体已经被确认,但没有明确与囊性纤维化表型有关。有争论:杂合子与肺有关COPD和哮喘等疾病。初步研究利用链接分析并没有透露任何一个囊性纤维化轨迹标记之间的联系和慢性阻塞性肺病。85年在调查中最常见的雌性生殖道突变被发现没有联系与慢性支气管炎北欧人口。86年超过70 CFTR突变的检测的研究同样没有发现协会在12个COPD患者虽然是一个与支气管扩张,在以前的研究报道。87年
血型抗原
血型抗原黏多糖的糖基转移酶参与形成上皮细胞可能影响微生物的附着。早期研究发现慢性阻塞性肺病与血型A或B组的缺席,68年和五年纵向研究表明,患者血型更为快速下降比其他血型患者肺功能。88年然而,后来的研究未能证实任何血型之间的联系和慢性阻塞性肺病或在其他人群肺功能。89 - 91慢性阻塞性肺病也与血型抗原分泌腺的地位是由显性基因在染色体19问。大约80%的人口分泌血型抗原进入唾液和呼吸道分泌物的糖蛋白可能对感染的保护作用。在一些研究中non-secretor状态与慢性阻塞性肺病的风险更高和更大的肺功能下降与年龄92 - 94但这并没有出现在其他的研究中。90年,95年刘易斯血型也被检查和报告显示一个协会之间的刘易斯non-secretor地位和慢性阻塞性肺病。96年人路易斯-并组O non-secretors有肺功能不佳的风险增加,但也哮喘和喘息。97年
HLA的地位
至于其他许多常见疾病,试图与慢性阻塞性肺病组织相容性等基因人类白细胞抗原(HLA)类我基因。一些协会报道低FEV之间1价值观和HLA-B7 HLA-Bw16频率降低。94年
免疫球蛋白缺乏症
免疫球蛋白缺陷可能由遗传因素决定的。低IgA水平以来增加呼吸道感染、频率低IgA免疫球蛋白之间的联系一直在研究慢性阻塞性肺病患者。在人口众多的研究有一些选择性IgA缺陷之间的联系和慢性阻塞性肺病,98年这个协会也在结合IgA患者和免疫球蛋白2和免疫球蛋白3缺乏99年或与选择性免疫球蛋白2或免疫球蛋白3缺乏。One hundred.,101年
未来的发展方向
有令人信服的证据,一些基因影响慢性阻塞性肺病的发展。在一个复杂的多基因疾病,如慢性阻塞性肺病很可能多个基因操作,每个基因在隔离的影响可能相对较弱。罹患慢性阻塞性肺病的易感性与吸烟或其他环境因素可能是取决于几个基因多态性的巧合在一起行动。慢性阻塞性肺病有几个组件包括外周气道炎症和实质组织破坏。因此有许多可能的候选基因,但到目前为止很少有多态性与慢性阻塞性肺病研究。使用新技术,如基因芯片技术可以研究多个并行基因多态性和研究他们的频率在吸烟者容易增加肺功能下降的速率和那些不。互补的方法是寻找新基因mRNA微分显示或蛋白质组学和蛋白质。遗传标记的识别预测肺功能的速度损失,或与响应相关开发不同的治疗方法,可能有助于在未来在疾病预防和改善管理。110年
确认
我非常感谢教授尼尔的骄傲他有用的评论的手稿。