文摘
粘膜防御机制是至关重要的在预防殖民的呼吸道病原体的抗原和渗透穿过上皮屏障。最近的研究已经说明了积极贡献的呼吸道上皮排除微生物和微粒,而且控制炎症和免疫反应在气道和肺泡。上皮细胞也调节聚合物免疫球蛋白a的主动运输的固有层气道腔通过聚合物免疫球蛋白受体。IgA的角色在粘膜表面已经扩大的防御作用有限的清道夫外源性物质的更广泛的保护作用与潜在的应用在免疫疗法。此外,最近的识别受体IgA血液白细胞和肺泡巨噬细胞表面提供了一个额外的细胞和体液免疫系统之间的相互作用机制,在呼吸道的水平。
c . Pilette目前野心家的昏聩国家de la任职(比利时)和y Ouadrhiri支持基金会Lancardis(瑞士)。
每一次呼吸吸入空气中携带成千上万的微生物和微粒进入呼吸道。这个主机暴露出现耐受性良好,很少对这种不断的刺激。因此,在正常情况下,呼吸道似乎更有能力有效地消除外源性物质没有生成主要炎症和免疫反应。对病原体的呼吸道的防御依赖于两个不同的机制,位于航空公司(上、下)和肺泡空间,分别。在航空、机械防御似乎占主导地位,包括鼻和口咽的表面上的沉积和消除通过咳嗽、打喷嚏、黏膜纤毛的清除。相比之下,肺泡上皮缺乏黏膜纤毛的属性,因此主要依赖肺泡巨噬细胞去除粒子和微生物进入肺泡空间1。此外,呼吸道也可以调用几个保护机制时要求(表1⇓)。例如,多形核中性粒细胞(中性粒细胞)的贡献的国防肺部细菌感染很容易被识别2,最近的研究阐明重要的招聘和中性粒细胞的激活机制感染的网站。另一个领域的研究已取得重大进展的上皮细胞。因此,支气管上皮细胞也一直被视为一个关键元素的黏膜纤毛的系统现在也被认为是一个关键的细胞炎症的控制和对病原体的免疫反应和biotoxics。呼吸道上皮细胞能够启动和维持炎症反应对各种刺激的反应。特别是,支气管上皮细胞产生白介素(IL) 5,引发,激活规范,正常t细胞表达和分泌(咆哮),和生长因子如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)、所有涉及吸引和/或炎症细胞的活化3。引发,有趣的是,最有力的中性粒细胞化学引诱物,是发布的支气管上皮细胞,以应对细菌的产品4。此外,上皮细胞可能参与免疫反应的抗原沉积后处于初级阶段。这种参与可能发生由于上皮细胞作为抗原递呈细胞,呼吸道和消化道粘膜。同时,人们也认为炎症介质如氧化剂和蛋白酶会损害呼吸道,相反,很可能支气管结构的改造(观察慢性疾病如哮喘、慢性支气管炎或囊性纤维化)可以修改主机的反应对吸入病原体和毒素。
尽管在正常淋巴细胞稀缺气道和肺泡腔,他们发现支气管黏膜下层和丰富时,如在某些病态,他们有时会组织的淋巴组织称为此外淋巴组织(BALT)。的一部分他们的角色与粘膜体液免疫反应,更具体地说免疫球蛋白(Ig)——的生产。支气管和肺实质的防御机制与感染,常与炎症和免疫反应,已经广泛的话题评论和几个车间5。然而,最近的信息粘膜体液免疫系统的作用(即分泌IgA系统)很少在文献中致力于解决肺。因此,目前的审查将专注于分泌IgA系统,考虑两个属性共享与其他呼吸道粘膜和那些更具体。这似乎是非常重要的,当考虑到IgA,最丰富的搞笑粘膜液体,也可以与吞噬细胞。第一部分将讨论不同的步骤和机制的IgA生产、运输、和活动,而第二部分将考虑更特别的IgA在粘膜组织的功能。最后一部分将用于呼吸道粘膜IgA的假定的角色系统紊乱,同时考虑病理生理方面和潜在的治疗干预措施。
粘膜免疫球蛋白a的组织系统
免疫球蛋白a的结构和分布
IgA6在分泌物不仅代表了主要的搞笑,但具有独特的特征主要是由于其与“运输”7。IgA是更丰富的血清中免疫球蛋白,但其分解代谢four-eight-fold快(考虑,分别单体和聚合物IgA)。因此,血清IgA的体内平衡需要一个免疫球蛋白的合成率相近(21 mg·公斤−1·天−1对IgA与30毫克·公斤−1·天−1免疫球蛋白)。相比之下,在各种粘膜和外分泌腺体,IgA生产远远高于免疫球蛋白,考虑血管和粘膜隔间,每日IgA生产出现从而比免疫球蛋白定量更为重要8。分泌Ig系统的特征是粘膜淋巴组织之间的密切合作,假定一个连续和自适应生产的搞笑(主要是高分子IgA)和上皮细胞,使聚合物的运输搞笑(猪)粘膜内腔通过聚合物Ig受体(pIgR)9。因此,大多数聚合物IgA (pIgA)和IgM (pIgM)在这些网站是跨上皮细胞到细胞腔的环境中运输,在分泌Ig认为抑制有害微生物和抗原的依从性上皮,执行所谓的“免疫排斥”。同样的,无害的抗原似乎忽略了通过免疫系统不清楚“粘膜容忍”相关机制。这些机制提供了一种有效的“一线”的国防400米2粘膜表面面积(100米2对肺癌、支气管树除外),防止潜在的破坏性炎症反应的发展。
IgA的分子异质性在血清和分泌物(审查10)主要是有关它的聚合状态。人类和灵长类动物的血清IgA主要由单体的IgA(88%),这是由骨髓浆细胞,其血清浓度大约是五倍低于免疫球蛋白。相比之下,粘膜浆细胞产生主要pIgA(80%,主要是二聚的),这是主要形式的IgA的分泌物。大多数pIgA的分泌物与分泌相关组件(SC)上皮起源形成分泌IgA (SIgA)。血清和分泌池之间的另一个区别IgA的相对增加IgA2同型的形式在分泌物(特别是在大肠,也在支气管)与血清。IgA2缺乏大部分的铰链区,因此出现少容易被细菌降解IgA-proteases(见后)。最后,IgA2有两个异型的变体,即IgA2m(1)和IgA2m(2),分别主在白人和非洲人。第三个IgA2同型的形式可能存在遗传基础,但这种蛋白质尚未孤立。
单体的IgA(多边投资担保机构)是由两个轻链(κλ),共同与其他Igs、共价与两个特定重链(α链)。由一个异常IgA2m(1),轻链形成共价二聚体,共价链接到沉重的锁链。α链包括四个领域,至于免疫球蛋白或IgD,一个独特的18个氨基酸(aa)羧基末端肽称为分泌尾管(αtp)。这tp包括一个倒数第二半胱氨酸参与二硫化物键的同源半胱氨酸其他α链,或nonimmunological半胱氨酸残基的蛋白质如白蛋白或α1抗胰蛋白酶。单体的IgA的分子量为160 kDa的沉降系数7 s。猪的特点是高化合价的抗原结合位点(≥4),导致微生物凝集能力,和与一个叫加入链的小15 kDa多肽(J-chain)粘膜与猪的浆细胞产生。这个J-chain包括半胱氨酸残基参与IgA (IgM)聚合,和猪transepithelial运输的是必要的。更具体地说,聚合物形成的J-chain不是强制的,但调节他们的四级结构(IgA“tail-to-tail”模型和环结构为IgM),这似乎是一个绑定到上皮pIgR行列式11- - - - - -13。pIgA主要由二聚的IgA (335 kDa和9.5 s),而高聚集状态(三、四聚体)也发现,通常在较小的比例。在二聚的IgA,两个分子的IgA因此有关“tail-to-tail”J-chain桥梁一个tp每个IgA的分子,而其余tps直接二硫化物14。这些二硫化物债券涉及倒数第二半胱氨酸位于495年αtp位置,扮演着一个重要的角色在聚合的IgA的内在趋势。pIgM (900 kDa和18岁)15代表了IgM的主要形式,五分子IgM环结构有关通过桥梁的J-chain第一到第五个单体。然而,更大的聚合物的IgM缺乏J-chain也存在。IgM的重链(µ链)还包括尾管(µtp),这是高度相似的IgA。
分泌Igs协会(团体)是由猪由粘膜上皮SC浆细胞。这个协会,阐述transepithelial运输期间,仍然是IgM共价,二硫化物链接通常是pIgA(半胱氨酸之间形成的309年,有时表示半胱氨酸311年)和SC(半胱氨酸467年)16。本协会与SC防止SIgA蛋白水解降解,尽管后者是更明显的呼吸道的大肠17。此外,nonsecretory Igs等多边投资担保机构,免疫球蛋白,IgD或IgE也可以达到分泌物,主要通过被动扩散从黏膜下毛细血管内皮和上皮紧密连接,或从本地浸润的浆细胞产生这些单体的Igs。此外,这些单体的Igs可能协同转运通过pIgR,与免疫复合物,包括至少一个猪。
在肠道中,一个丰富的共生的细菌微生物区系支持相对较高的蛋白水解活性。团体,尤其是SIgA出现抗蛋白水解作用比其他搞笑同形像的独特结构。然而,毒性菌株链球菌引起的肺炎或流感嗜血杆菌可以产生细菌IgA-specific蛋白酶专门裂开的铰链区IgA1生产antigen-binding和水晶碎片(分别为工厂和Fc)18的发展,这能促进包括呼吸道感染。其他经典酶少,特别是等革兰氏阴性细菌假单胞菌和普罗透斯spp。,可以打通血清和分泌IgA1 IgA2铰链区之外。这些后者蛋白酶有更广泛的特异性,有时也裂开免疫球蛋白。重要的是,这些细菌IgA1-proteases由等离子体对抑制蛋白酶抑制剂(如α1抗胰蛋白酶或α2巨球蛋白),但有些可以通过特定的中和抗体存在于血清灭活和/或分泌物。
免疫球蛋白a的生产
粘膜淋巴组织
Mucosa-associated淋巴组织(麦芽威士忌)组织淋巴组织表面之间存在着极为密切的关系和腺上皮细胞构成归纳和效应的黏膜免疫反应。归纳网站(扁桃体、腺样体nasal-associated淋巴组织(NALT) BALT,派尔集合淋巴结补丁和附录/ colonic-rectal孤独的毛囊内脏相关淋巴组织(GALT))的特点是几个卵泡在b细胞优先发现和遏制,抗原刺激后,二级生发中心。这些毛囊包围更弥散淋巴组织(extra-follicular区域或t细胞区)及其腔的一侧(通常称为“穹顶”)被所谓的follicle-associated上皮覆盖,它包含microfold细胞(m细胞)抽样抗原腔的内容。麦芽威士忌缺乏传入淋巴管,取而代之的是专业高内皮小静脉。相反,效应扩散所代表的网站不同的粘膜固有层和外分泌腺,也引人注目与上皮细胞之间的关系。尽管粘膜和系统性的免疫系统不会出现完全隔离,麦芽有一些特定的特性,比如IgA-producing免疫细胞的一个很大的优势。
麦芽主要在研究的几个特点与肠道有关,尽管他们中的大多数可能也适用于呼吸道。然而,呼吸道和消化道黏膜之间的主要区别是,麦芽和m细胞几乎没有正常的呼吸道19。因此,麦芽的组织,包括m细胞上皮分化可能是诱导只有当气道和肺组织暴露于抗原负载增加。
b细胞在感应启动网站
幼稚淋巴细胞进入高内皮小静脉外渗进一个多步过程的归纳(审查的网站20.)。在那里,他们就会extra-follicular地区被当地的CD4 + t细胞激活的抗原递呈细胞(apc),然后处理腔的抗原21。表面IgD(年代)+IgM+CD38+(+表示给定标记)b细胞的阳性表达,启动通过这些交互称为“第一信号”,产生一个不突变IgM可以低亲和力的抗原结合,生成可溶性免疫复合物,接触滤泡树突细胞,被认为保持b细胞记忆22。表面IgD+IgM+CD38+" b细胞迁移专门在生发中心的黑暗区域作为“创始人”ki - 67增殖+centroblasts。这些“细胞”创始人的特点是体细胞hypermutation搞笑的可变区基因。hypermutation的过程导致的表达抗原的高亲和力的IgM救助这些细胞从CD95-induced同源细胞凋亡的相互作用与滤泡树突状细胞表达抗原处理。此外,通过这种高亲和力IgM, centroblasts可以拿起抗原和现在卵泡CD4 + t细胞。这种交互需要额外CD40-CD40配位体的相互作用。最后,激活centroblasts导致b细胞,将导致Ig-producing细胞,后一个终端分化期发生在分泌效应组织。
b细胞终端分化
导致记忆b细胞(sIgD抗原b细胞−IgM+CD38−B7+b细胞)或启动同形像开关的重链恒定区(CH从Cµ)基因下游同形像。同形像开关,与高表达CD38和克隆增殖有关,构成的终端阶段b细胞成熟Ig-producing免疫细胞。“第二信号”诱导这些事件仍然缺乏定义的,但是很可能提供的微环境因素,如上皮或单核细胞、胶质细胞释放的和/或与树突细胞细胞间的相互作用,以及局部抗原暴露(尤其是在结肠或结膜)。因此,共生的细菌的存在起着重要的作用,因为肠道(也许支气管)粘膜从IgA-producing无菌鼠几乎没有研究23。部分支持的IgA缺乏观察TGFβ1-deficient老鼠24,TGF-β已被证明是一个至关重要的细胞因子对IgA开关(开关因素”),而2,IL-5,尤其是il - 10是重要的(人类)的激活b细胞克隆增殖和终端分化成Ig-producing细胞。然而,IgA-producing免疫细胞的精确原因代表主要的粘膜成熟浆细胞25仍然不明朗。此外,而IgA1代表了占主导地位的同形像,IgA2表达特征的相对增加粘膜相比系统性Ig-producing细胞。另外,IgG-producing粘膜细胞(约占3和20%的Ig-producing细胞在肠道和支气管,分别),主要IgG1同形像。此外,IgG3+细胞比IgG2更频繁+在上呼吸道细胞,与远端肠道形成鲜明对比。IgE-producing浆细胞几乎没有,除了一些过敏患者的粘膜。前体IgD-producing细胞生成的激活centroblasts C的特征H基因缺失CαCµ,导致SIgD+IgM−CD38+细胞。centroblasts经常发现的这个特定的子集上aerodigestive呼吸道,可能与细菌的存在在这个级别等流感嗜血杆菌或布兰汉氏球菌属复活生产一种IgD-binding蛋白质交联SIgD。有趣的是,自从IgA的90%+(和大多数IgM+),以及免疫球蛋白的40 - 100%+和IgD+粘膜免疫细胞也J-chain+,J-chain表达式代表一个相对较早的标志MALT-specific b细胞,从而出现粘膜b细胞内的导航系统密切相关。
淋巴循环和粘膜归航
淋巴循环和粘膜归位了26和27。大多数的IgA浆细胞有一个5天的半衰期(如鼠标肠道所示);因此必须保证持续供应每天b细胞的迁移和成熟到粘膜组织。重新研究已经清楚地表明,粘膜效应的研究在很大程度上是来源于最初b细胞诱导的麦芽威士忌。此外,区域特异性特征这个粘膜归航,因为影射b细胞迁移优先进入效应组织归纳对应网站,他们最初的刺激28。进一步的研究证实,这个特定的粘膜归航支持特定的细胞间b细胞和内皮细胞之间的相互作用的小静脉parafollicular地区(归纳网站)或固有层(效应网站)。之间的交互α4β7整合素表达的粘膜B - t细胞和粘膜细胞粘附addressin molecule-1 (MadCAM-1或粘膜归巢受体),表达的粘膜从高内皮小静脉内皮细胞29日,已经被证明可以支持在肠道,天真的b细胞在归纳网站的吸引力和移民的影射b细胞效应的组织。更具体地说,前者的特点是α之间的交互4β7整合素与L-selectin (CD62配体)和MadCAM-1分子改性O-glycosylation模式(图。1⇓),而后者涉及α之间的交互4β7整合素与修改的MadCAM-1(没有L-selectin)。也可能与其他一般leukocyte-endothelium交互,比如白细胞功能相关的分子间(LFA) 1(αlβ2整合素,CD11a / CD18)和细胞间粘附分子(ICAM) 1或2,或者很晚抗原(VLA) 4和血管细胞粘附分子1 (VCAM)。特异性的分子相互作用突显出b细胞迁移到气道和肺粘膜保持不精确的,因为α4β7航空公司也表示,但MadCAM-1所表达的只有非常微弱的支气管内皮。
不同的趋化因子释放的细胞调节细胞贩卖粘膜组织。外渗后,免疫细胞是由特定的指向不同的淋巴microcompartments化学引诱物如淋巴球化学引诱物(BCA) 1,一个科学家吸引b细胞趋化因子,和次级淋巴组织趋化因子(SLC或Exodus-2)、CC趋化因子主要为t细胞30.α的移植绑定4β7整合素+淋巴细胞对MadCAM-1+内皮细胞,如肠道所示。其他几个介质都牵连到天真的免疫活性的细胞进入粘膜组织的吸引力,如巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 3α(Exodus-1)和3β(Exodus-3)或基质细胞衍生因子(SDF) 1α。移民生发中心b细胞激活的可能是由Ebstein-Barr病毒(EBV)全身molecule-1配体趋化因子(助教)31日。这些分子在b细胞表面的受体表达(或t细胞),比如CXCR-5 BCA-1和SLC CCR-7。CXCR-5(和CCR-4)是调节CD4 + t细胞激活,辅助细胞(Th) 1优先表达CCR-5和CXCR-3 Th2优先表达CCR-3(或eotaxin R)。CD8 + t细胞可能是直接到粘膜组织类似的信号。最后,细胞外基质蛋白质如纤连蛋白,以及网状纤维的取向,也可以通过与α的互动发挥重要作用明显4β7(或α4β1)整合蛋白。
除了区域专业化、粘膜归航的激活b细胞的特点是上aerodigestive呼吸道和肠道之间的二分法,自NALT迁移——或者BALT-induced肠道b细胞是可以忽略不计的生成SIgA抗体32。这种二分法差异可能与上述粘附分子或趋化因子的概要文件。“non-intestinal”归巢受体概要文件可能因此允许选择性归航的航空公司(和/或尿道),如α的交互4β7整合素与VCAM-1或L-selectin counter-receptor。很可能未来的研究将地址和希望解决的机制与淋巴细胞归巢到呼吸道粘膜。
假定的角色的上皮黏膜免疫球蛋白生产
上皮表面代表最初的假定的网站抗原相遇。溶腔的抗原可能是捡起通过上皮和进一步远离不良刺激树突细胞的固有层。在肠道中,腔的粒子是优先被专业follicle-associated上皮m细胞,在接触装甲运兵车。相比之下,由于m细胞没有被确定在正常呼吸道粘膜,抗原在气道腔仍未知的命运。此外,在呼吸道和肠道,上皮细胞可以提供“第二信号”促进终端分化的b细胞面向IgA生产,因为它们可以产生不同的细胞因子参与这个过程,比如TGF-βIL-5或il - 1033。在这方面,t细胞可能不是主要来源的细胞因子调节IgA-commitment IgA生产以来CD4-independent。上皮似乎因此涉及大部分粘膜防御的不同流程包括体液免疫反应。同样,最近的数据,包括从呼吸道的研究,表明上皮中扮演着重要角色的各种炎症粘膜疾病的发病机理33。
免疫球蛋白a运输
猪的受体(即pIgA和IgM)由粘膜上皮细胞表达,最初发现分泌物以可溶性形式,因此被称为“传输”和最近SC。证据显示几行,直接或间接地,pIgR,相同的跨膜SC9生产的猪,协调运输跨上皮进入粘膜固有层内腔。这是最活跃和普遍transcellular蛋白质在体内的运输系统。
聚合物免疫球蛋白受体表达
pIgR表达在上皮细胞基底外侧柱,主要是肠道内浆液性类型的34,而粘液纤毛细胞也表达这种表面受体在支气管,尽管程度低于浆液性表型35,36。人类pIgR / SC 100 kDa高度糖基化的蛋白由693年18 aa aa组成一个氨基端信号肽(由两个外显子编码),五Ig-like域D1-D5(由4个外显子编码)和六分之一细胞外领域,其次是membrane-spanning段(aa) 23日和一个高度保守的胞质尾(103 aa),由5个外显子编码37(图2⇓)。19 kb人类pIgR基因,因此包括11个外显子,位于染色体1(单一轨迹1 q31-q41)和产生3.8 kb信使核糖核酸(mRNA)成绩单没有可变剪接。pIgR启动子区域也被特征38,39,包括假定等转录因子的结合位点干扰素(IFN) -γ刺激响应元素(isr)结合位点激活蛋白(美联社)1和核转录因子(NF) -κB、以及对类固醇激素。pIgR的组成型表达依赖于一个综合网站由一个E-box相关部分重叠的反向重复序列。三种类型的脱氧核糖核酸(DNA)响应元素pIgR基因参与pIgR表达诱导细胞因子:三isr(两个上游地区和一个外显子1)涉及IFN-γ的响应39以及TNF-α更弱40基因内区,570个基点地区1作为il - 4和TNF-α响应元件41和类固醇响应元素(s)外显子1的糖皮质激素和雄激素。
的上皮表达pIgR似乎因此调节在体外由不同的细胞因子,特别是IFN-γ对肠道上皮细胞系42和支气管上皮细胞系Calu-343以及主支气管上皮细胞44与特定的受体,通过互动表达了这些细胞的基底外侧极限制性地。与IFN-γ表现为协同作用,il - 4上调SC表情HT-29结肠细胞癌42和Calu-3细胞45,而这些细胞因子的影响出现添加剂IgA交通。TNF-αIL-1β也增强SC表达式,但比IFN-γ程度较轻。虽然对于一些作者46,增加SC表达式只是部分归因于IFN-γ,SC upregulation的观察是被阻止在上层清液IFN-γ活动刺激肠道单核细胞表明IFN-γ主要upregulator pIgR / SC的表达式47。的机理pIgR upregulation IFN-γ,转录和依赖新创蛋白质合成,已经清楚地阐明了48)。IFN-γ新兵通过膜受体信号传感器和激活的转录(STAT) 1,一旦磷酸化和化学活性,刺激IFN-γ的转录调节因子(IRF) 1,结合pIgR基因的外显子1中的ISRE促进转录。SC表达式的大幅减少IRF-1缺陷小鼠的小肠49是一致的重要作用在调节刺激的IRF-1 IFN-γ对SC基因转录的影响。尽管IRF-1也是TNF-α引起的,这种细胞因子发挥其效应主要是通过响应元素pIgR的第1内含子的基因。此外,相反与漂白的观察et al。49,阿克曼et al。50发现,il - 4水平,或者IFN-γ-induced IRF-1,只有弱相关的SC mRNA,表明IRF-1独立通路可能参与pIgR基因转录的调控细胞因子。
transcytosis机制和监管
综述了transcytosis的机制和监管48和51。pIgR在粗面内质网合成后90 - 100 kDa前体蛋白,它到期后100 - 120 kDa高尔基氏复合体中糖基化。基底外侧定位序列指导其交付TransGolgi网络基底外侧膜,它最终可以绑定一个J-chain-containing猪。这个序列是由17 aa组成一个丝氨酸(ser表示655年,在人类pIgR)抑制磷酸化时基底外侧定位52。pIgR pIgA的绑定是由一个循环之间的共价相互作用区域的IgA的第三个常数域(Cα3)和D1 pIgR的保守序列53。与IgM相比,形成共价二硫化物键在transcytosis和稳定pIgA / pIgR复杂(半胱氨酸311年在Cα2和半胱氨酸467年D5 pIgR)16。pIgR,释放或包裹着一头猪,是endocytozed,因为两个tyrosine-based信号直接clathrin-coated坑54,基底核内体早期交付。在静止条件下,近一半的受体池回收到基底外侧膜,而30%是transcytozed基底在微管结构和被困在顶端囊泡回收,达到顶端膜。那里,pIgR释放的SC leupeptin-sensitive蛋白水解乳沟55刚从membrane-spanning上游段(arg之后585年)56,但与蛋白酶(s)的身份仍然是未知的。乳沟释放J-chain-containing pIgA,共价与SC生成SIgA,而IgM SC SIgM形成共价的口感。此外,由于一些非复杂pIgRs transcytozed和释放,释放(免费)SC也发现分泌物(图3所示⇓)。
猪的运输的增加可能是调节pIgR transcytotic率,独立于pIgR表达的水平。激活磷脂酶C (PLC)端依赖细胞内信号,如细胞内钙增加或蛋白激酶C (PKC)的激活,可能导致刺激pIgR transcytosis和SC释放。因此,phorbol-myristate-acetate (PMA)全身的易位的PKCα(ε)刺激pIgR transcytosis及其顶端回收和乳沟pIgR-expressing Madin Darby狗肾细胞(MDCK)57,这种影响是独立于爵士655年磷酸化。Transcellular pIgR路由也可以增强钙调蛋白结合,在钙的存在,基底外侧定位pIgR的信号58。其他细胞内途径也可能涉及,比如phosphatidyl-inositol 3激酶(PI-3K)通路,因为渥曼青霉素,PI-3K抑制剂,会使pIgR transcytosis基底通过增加内吞作用后回收。最后,在与人类pIgR,兔子pIgR与其配体混合出现transcytozed速度比空置的受体。刺激兔子pIgR交付从顶端核内体顶端膜介导这ligand-induced upregulation的pIgR transcytosis,通过增加细胞内钙,依赖于酪氨酸激酶(TK),进一步确定为p62是的tk59的nonreceptor TK肉瘤(src)的家庭。
免疫球蛋白a白细胞受体
免疫球蛋白a白细胞受体的识别和表征
除了重要的体液免疫抗原结合的直接作用对传染性病原体如细菌和寄生虫,Igs也可以启动和调节骨髓免疫反应的发展通过特定Ig受体同形像,指定的货代。二十年前,表面的受体IgA指定FcαR髓细胞被确定。FcαR,像FcγR(免疫球蛋白受体),FcεR (IgE受体),FcµR (IgM受体),和FcδR (IgD受体),参与抗原抗体复合物通过各种细胞免疫系统的识别。FcαR承认IgA的Fc和触发细胞反应,,在适当的条件下,使用相同的抗原受体转导途径60。FcγRs相比,到目前为止,只有一个叫做CD89 FcαR已经从人类单核细胞的克隆细胞系U93761年和其细胞分布的特点是使用单克隆抗体CD89集群62年。描述了功能但异构FcαRs表达单核细胞/巨噬细胞63年- - - - - -66年,骨髓细胞株66年,67年,中性粒细胞68年,69年,嗜酸性粒细胞70年系膜细胞71年,可能对某些淋巴细胞数量72年。数据有关的表达FcαR淋巴细胞和间质细胞是有些矛盾的。克尔et al。72年已经证明,B -但不是t淋巴球绑定IgA。然而,IgA受体可以被诱导淋巴细胞通过有丝分裂原或抗原刺激。然而,这种受体与CD89骨髓受体不同,因为没有一个单克隆抗体识别CD89绑定到淋巴细胞)72年最近,Phillips-Quagliataet al。73年展示了出现在t淋巴球的IgA受体相关上皮pIgR比CD89骨髓FcαR。系膜细胞,IgA的受体和FcαR信使rna也被报道71年。然而,缺乏表面表达CD89培养系膜细胞,由半乳糖抑制IgA绑定,这个染色蛋白质受体钠十二烷基的大小sulphate-polyacrylamide凝胶电泳似乎排除FcαR74年- - - - - -76年。最后,虽然FcαRs出现主要表达在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核吞噬细胞,这些受体也被报道对小鼠肝细胞表达77年。
CD89基因定位在染色体19 (q13.4)78年,由∼12 Kb79年。CD89互补DNA(互补)编码一个明显30 kDa蛋白有两个细胞外Ig-like域,一个跨膜域和一个简短的胞质尾没有已知的信号图案。FcαRs严重,但不定地糖化蛋白质分子质量明显的55 - 75 kDa单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和70 - 100 kDa69年,70年。酶切除N-linked碳水化合物组允许CD89成熟蛋白的识别,具有核心结构32或36 kDa的单核细胞,中性粒细胞和U937细胞,只有32 kDa蛋白质是嗜酸性粒细胞中观察到62年,69年。在人类的肺泡巨噬细胞,28 kDa被描述的核心蛋白质80年。因此,人类似乎肺泡巨噬细胞表达一个FcαR产生的单核细胞和不同的可变剪接CD89主记录80年。事实上,一些亚型CD89,缺乏细胞外的不同部分或跨膜/胞内域和FcαR成绩单由可变剪接,描述了在几个骨髓细胞谱系:巨噬细胞80年,中性粒细胞81年和嗜酸性粒细胞82年。然而,表面的表达不同的同种型才观察到目前为止在人类肺泡巨噬细胞。
FcαR结合各种形式的IgA(单体的聚合和分泌IgA IgA1和IgA2子类)。考虑到高水平的SIgA分泌液体,绑定的SIgA FcαR吞噬细胞是特别感兴趣的粘膜表面的防御63年。除了FcαR, SIgA已被证明与一位身份不明的IgA人类单核细胞受体,绑定被半乳糖83年。此外,15 kDa分泌受体组件(SC),因此也对嗜酸性粒细胞SIgA已被确认,但不是中性粒细胞84年。使用不同的CD89转染子细胞模型,几项研究已经报道,pIgA结合更有效地比多边投资担保机构FcαR85年。这些数据表明,FcαR可能扮演重要的角色在粘膜和系统性免疫相比,特别是pIgA间隙的免疫复合物,由肺泡巨噬细胞吞噬和/或肝枯氏细胞,而似乎很有可能,多边投资担保机构的间隙从血液通过其他机制发生72年。CD89拼接变异,表现出不同的特征对IgA绑定,可能导致多边投资担保机构绑定和吞噬细胞间隙。
协会的免疫球蛋白a白细胞受体与信号免疫球蛋白白细胞受体γ-chain
FcαRs表达在细胞表面与货代γ-chain协会为86年- - - - - -88年也与FcεRI相关,t细胞受体复合物(CD3)的FcγRI (CD64),和一些亚型的FcγRII (CD32)和FcγRIII (CD16)89年。货物收据γ-chain 19 aa跨膜域相关联的FcαR单带正电的精氨酸残基位置209这个物理协会是必要的88年。货代γ-chain既不绑定的IgA FcαR所必需的85年还是在转染子FcαR表达式88年,90年。然而,货代γ-chain FcαR-mediated回收至关重要(但不是内吞作用),并引发细胞内钙离子的增加(Ca2 +)、抗原表达和细胞因子的生产91年。货物收据γ-chain还扮演着一个重要的角色在目标FcαR-bound IgA endolysosomal隔间,因此导致其退化,而γ-less FcαR-expressing细胞,包括单核细胞和neubolism92年。虽然货代γ-chain IgA-induced所需“由外向内”信号转导在白细胞,它不是必需的细胞因子诱导的IgA绑定嗜酸性粒细胞。因此,绑定的IgA IL-5-primed嗜酸性粒细胞通过FcαR的胞内域,独立与货代γ-chain交互,通过PI-3K介导“由内及外型”信号93年。
货代γ-chain,但不是FcαR,包含在其胞质域,immunoreceptor tyrosine-based活化图案(itam)磷酸化酪氨酸残基随后FcαR交联88年,94年。的磷酸化itam与几套细胞质蛋白质酪氨酸激酶的活化(ptk)60。Src家庭phosphotyrosine激酶是第一组这些ptk FcγR相比,只有p56林恩激酶似乎卷入FcαR /γ-chain信号转导95年。Src激酶的磷酸化p72招聘的结果麦克米兰家庭成员和布鲁顿酪氨酸激酶(对)杀人案FcαR /货代γ-chain复杂95年,96年。这个过程会导致下游蛋白的磷酸化,因此激活PKC等PLCγ97年和有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)。酪氨酸激酶可以使磷酸化磷脂等胞内蛋白激酶和磷脂酶71年。信号触发itam磷酸化后可以加入其他抗原受体产生的生化途径60。这些包括细胞内钙浓度的增加2 +激活PKC和ras途径,最终使磷酸化MAPKs,激活转录因子调控基因表达(图。4⇓)。
免疫球蛋白a白细胞受体表达和调控
不同的机制调节FcαR表达式根据类型的骨髓细胞。例如,PMA提高FcαR在单核细胞的细胞系的表达,但嗜酸性粒细胞,而Ca2 +离子载体上调FcαR嗜酸性粒细胞没有调节单核细胞70年。几项研究已经报道,FcαR的表达在白细胞可以是——或衰减通过Th1、Th2细胞因子和木糖醇,但也由不同的代理如佛波醇酯、骨化三醇,ionomycin。趋化现象的肽如formyl-methionyl leucyl苯丙氨酸也增加中性粒细胞FcαR的表达,表明这种受体存储在细胞内的膜池分泌囊泡98年。交联的FcαR IgA上调FcαR表达式本身69年,99年。表2⇓总结了调制FcαR表达在白细胞One hundred.- - - - - -107年。
几个分子参与信号转导途径的后续FcαR激活现在有目共睹。有趣的是,FcαR表达式的规定也可以调制的“由内及外型”信号数量的增加导致要么FcαR在细胞表面和/或高亲和力配体。PI-3K和p38 MAPK,但不是MAPKinase / ERKinase-Kinase (MEK)激酶,例如一个关键角色的绑定IgA的il - 4, IL-5-primed嗜酸性粒细胞108年。PI-3K和p38 MAPK激活FcαR机制是未知的。然而,重要的是要概述这两个激酶调节细胞骨架重组109年,110年因此表明,细胞骨架组织可能行列式FcαR激活。的确,细胞松弛素D-treated嗜酸性粒细胞无法绑定IgA复合物93年。
除了其膜结合的形式,FcαR还以可溶形式存在111年。这些可溶性分子是由可变剪接的FcαR主记录或膜相关蛋白水解作用的完整受体。最近的数据表明,单核细胞可能是主要来源为可溶性FcαR中性粒细胞不释放它在体外111年。可溶性FcαR可以下调FcαR争夺IgA的信号。这种强烈表明,可溶性FcαR生物活性可能有益影响的情况下FcαR / IgA复合物诱导细胞毒性。因此,可溶性FcαR可能有潜在疗效IgA-mediated障碍。
粘膜免疫球蛋白a系统的功能
400米2表面积(300米2和100米2分别对消化系统和肺表面的粘膜不断接触无害的和潜在的有害微生物和抗原防御系统代表了一个重大的挑战。IgA-dependent免疫几行表明了通过提供证据以适应这些特殊条件,与特异性的先天因素,如合作黏膜纤毛的清除,一个有效的“一线”防御外部代理没有诱导潜在有害的炎症反应。以下观察间接支持这一事实团体(主要是SIgA)做出很大贡献,这“一线”粘膜防御通过执行一个所谓的“免疫排斥”传染性病原体的粘膜组织。SIgA的结构本身似乎是一个妥协的高交联能力pentameric IgM和大组织单体的扩散能力的免疫球蛋白。此外,特别是当包围的一线防御,IgA可能招募炎症系统通过激活FcαR-expressing粘膜白细胞。另一方面,发达对无害的抗原免疫耐受是遇到粘膜表面。
保护作用对传染性病原体的免疫球蛋白a
几组报道的抑制细菌的依从性等大肠杆菌的上皮SIgA特定的抗体112年,以及免费的SC。在这方面,它已经表明,SIgA有更广泛的特异性抗体比血清抗体,所支持的删除和插入基因互补Ig变量确定地区地区从黏膜免疫细胞113年。相对高水平的polyreactive“自然”SIgA抗体可能是设计假设之前立即保护引起适应性反应,从而参与先天免疫114年。SIgA(以及免费SC)也被绑定到所示肺炎链球菌通过细菌表面蛋白肺炎链球菌表面蛋白A: SpsA115年。有趣的是,张et al。116年最近插图,交互的SpsA pIgR在鼻咽上皮细胞模拟感染进程启动以来坚持和掩饰的肺炎链球菌及其对基底外侧transcytosis杆细菌释放。这可能代表一个偏差的粘膜防御机制的一种病原体。然而,IgA,出现在这在体外系统可能会干扰这个过程,通过其绑定到pIgR入侵。
除了细菌由SIgA的假定的腔的排斥,一个特定的上皮内中和病毒(如流感或轮状病毒)通过与已经证明了他们的组装过程干扰pIgR-expressing MDCK细胞117年。此外,它也表明在免疫复合物(pIgA存在即。二聚的(d)对dinitrophenyl IgA /牛血清白蛋白复杂)可以从基础到顶端排出舱的汇合的单层膜pIgR-expressing MDCK细胞。因此,IgA似乎能够中和传染性病原体抗原或粘膜组织的三个层次:进入腔(细菌的“排斥”),在上皮细胞(病毒)的“中和”,在固有层(免疫复合物的“排泄”)。其他anti-infectious SIgA的属性包括诱导损失相关的细菌质粒编码分子坚持或抗生素耐药性,以及干扰生长因子(如铁)或酶所需病原体生长和入侵。这可能是通过这些不同的互利机制确定在体外SIgA抗体已被证明在活的有机体内对口头挑战提供保护天真的老鼠绦虫taeniaeformis118年,或者许多州的抗感染与特定SIgA抗体滴定度119年。
免疫球蛋白a白细胞受体介导白细胞反应
除了中和的作用表现在粘膜IgA通过其Fab片段,IgA-containing免疫复合物还启动免疫反应,可以在宿主防御起到至关重要的作用,而且在炎症性疾病。像其他货代相关itam, FcαR的交联通过Fc的碎片IgA触发几个生物反应似乎依赖于髓系细胞类型。这些反应通常由Ca2 +动员和PKC激活97年,包括IgA免疫复合物的吞噬作用120年,121年,锁定细胞介导细胞毒性120年,杀害IgA-opsonized细菌和寄生虫122年- - - - - -124年和活性氧中间体的生产64年,125年,126年、炎症介质和细胞因子127年,以及白细胞三烯和前列腺素128年。交联的FcαR IgA复合物TNF-α单核细胞诱导增加生产,IL-1β和il - 699年,128年- - - - - -130年。激活FcαR可能,因此,导致增强细胞因子的生产,从而调节炎症免疫反应和组织由中性粒细胞浸润。IgA的互动,特别是SIgA, FcαR也至关重要的免疫屏障的保护上皮。人类IgA可以调解吞噬作用和postphagocytic细胞内事件。这是一个相关的影响,尤其是在黏膜表面细菌粘附后炎症反应和细胞因子释放和/或入侵可以刺激FcαR表达式和中性粒细胞吞噬IgA-opsonized粒子131年。FcαR在嗜酸性粒细胞脱颗粒也起着重要的作用132年和杀死寄生虫如血吸虫病124年。此外,嗜酸性粒细胞也绑定SIgA通过SC的特定受体,因此构成潜在的候选人在宿主粘膜防御寄生虫入侵。此外,它也表明,SIgA诱发人类嗜碱粒细胞的脱粒与IL-3后启动133年,虽然没有受体IgA迄今为止嗜碱粒细胞和肥大细胞的特征。
触发的FcαR IgA不仅仅是与激活促炎细胞因子释放和氧化代谢等过程。多项研究表明,IgA会使氧化破裂和炎性细胞因子的释放,如TNF-α,激活单核细胞il - 6134年。此外,在与IgM或免疫球蛋白,IgA免疫复合物表现出能力有限的补充(C)激活。通过替代途径(这发生通过C3b绑定),因为IgA复合物不能激活C经典途径135年。此外,特定的IgA竞争力可以阻止IgG-mediated C激活136年。这些FcαR-mediated抗炎作用是至关重要的在控制粘膜和系统性炎症、保护宿主组织免受伤害137年,138年。事实上,过度生产的细胞毒性氧代谢和炎症介质通常伴有慢性炎症性疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD),或者fibrosing牙槽炎。然而,它是重要的轮廓,这FcαR-mediated下调都依赖co-stimulatory信号的类型和类型的效应细胞触发。在这种背景下,拼接变异的示范FcαR表面的肺泡巨噬细胞是有趣的。尽管这些受体的作用仍有待定义,它们可能会提供额外的监管机制的吞噬和炎症反应80年。
粘膜耐受性
引发的免疫反应与有害抗原,可能被有效的m细胞,炎症反应对无害的代理是避免,特别是在肠道,不断接触食品和微生物群落细菌抗原。这种所谓的“口头容忍”了139年)被认为是一种外围宽容的成熟组织淋巴细胞呈现非功能性或hyporesponsive前口服抗原。这种免疫耐受也有效的鼻腔或支气管粘膜。然而,支持这个宽容的机制对无害的和自我抗原,可能废除在腹腔疾病以及肠道的慢性炎症性疾病或航空公司,仍然知之甚少。他们可能涉及多个通路等快速去除腔的可溶性抗原从粘膜不激活或“耐受性”装甲运兵车(树突细胞,b细胞幼稚,或肺泡巨噬细胞缺乏co-stimulatory分子CD80 / CD86或ICAM-1)140年。,几项研究表明,CD4 +,而不是CD8 + t细胞需要宽容感应,CD8 + t细胞会通过人类白细胞抗原(HLA)类我(或CD1)限制演讲由上皮细胞最初建议的效应器口服耐受。此外,t细胞受体(TCR)γδ-expressing CD8 + t细胞一直扮演着重要的角色,因为IgE吸入反应抗原在动物模型中鼻或支气管性宽容可以抑制抗原γδ的转移+t细胞141年。同样的,在活的有机体内治疗与特定anti-TCRγδ抗体抑制口服耐受的诱导ovalbumin-fed老鼠142年。相反,Fujihashiet al。143年报道一个废除由γδ口服耐受−从肠道上皮t细胞。Th-cell平衡也被牵连,因为口服或鼻宽容感应与upregulation Th2 Th1细胞的差别,对这些基因的激活。然而,随后的公差不需要il - 4144年。一个活跃的细胞调节一些特定的子集,比如Th3细胞生产主要TGF-β或il - 10依赖TGF-β-secreting调控t细胞(Tr1细胞),被牵连,特别是在低剂量的抗原。相反,激活CD4 + t细胞表达细胞毒性T-lymphocyte-associated分子(CTLA-4) CD28-expressing细胞相比,可能提供负面信号导致t细胞凋亡,无力,下调Th-cell更高的剂量抗原后政府的反应145年。尽管如此,强调活动和无能免疫耐受的机制尚未完全阐明,粘膜的路线进入免疫系统出现极具吸引力的主要部分从临床的角度来看,应加快发展粘膜抗原接种治疗呼吸道疾病包括。
粘膜免疫的呼吸道疾病
免疫球蛋白a的缺乏
选择性IgA缺陷,定义为血清IgA浓度< 0.05 mg·毫升−1与其他免疫球蛋白类的正常水平,经常观察到从健康献血者血清患病率为0.125 -0.2%。这可继承的体液不足不是由于缺陷α-chains不同的基因编码,但在这些规范同形像切换。这些科目的粘膜出现缺乏IgA-producing细胞,而增加免疫球蛋白、特别是IgM-producing观察到细胞与正常J-chain-expressing b细胞的迁移和成熟146年。虽然大部分这些iga个人健康,这个免疫缺陷与特异反应性的患病率增加有关147年,或食物抗原致敏148年以及复发性感染(特别是儿童),肿瘤和自身免疫性疾病。,有趣的是,过敏和传染病与IgA不足主要是位于呼吸道。这可能与低效率的补偿的IgM观察呼吸道粘膜和内脏,和/或假定的促炎IgD活动,主要在上呼吸道。类似于iga, pIgR-deficient老鼠,总没有团体,显得相对健康。然而,这些老鼠表现出增强的多边投资担保机构和白蛋白在分泌物的浓度与血浆泄漏和血清中免疫球蛋白浓度的增加包括免疫球蛋白抗体大肠杆菌,可能缺乏相关上皮屏障149年。此外,他们对病原体的易感性和过敏原是迄今为止未知的。
免疫球蛋白a的反应在慢性气道炎症性疾病
与永久性遗传缺IgA,收购和瞬态缺陷的分泌免疫也会发生。因此,减少IgA+浆细胞在支气管粘膜的慢性阻塞性肺病的患者死于与慢性阻塞性肺病患者死于其他原因,以及减少支气管分泌物IgA的重度吸烟者150年。然而,变量水平的IgA气道分泌物中描述和SC吸烟者和慢性阻塞性肺病患者,可能与不同的滴定方法使用,或感染的潜在作用。因此,在慢性支气管炎痰IgA的浓度增加与临床呼吸道感染的存在151年。最近的一项研究表明,严重的慢性阻塞性肺病患者的特点是降低pIgR支气管表达式与气流限制和中性粒细胞浸润36。虽然这些发现的后果仍假设,可以推测,在这个收购缺乏补偿机制不存在或者不适当引起炎症反应时。因此,在一些敏感的吸烟者,可能持续分泌Igs的生产和运输,减损次要pIgR表达减少,可能会促进细菌殖民化,因此航空公司的中性粒细胞浸润。延续这一过程可能会导致支气管的渐进式改造结构观察慢性阻塞性肺病。此外,细菌和中性粒细胞能够降解IgA的都是通过蛋白水解乳沟119年,导致一个恶性循环的分泌受损免疫结合放大炎症反应。类似地,在囊性纤维化患者,减少唾液和支气管分泌物SIgA已经观察到152年。这个观察是协议的一项研究显示,SC的支气管上皮细胞表达为囊性纤维化患者移植,强烈降低与控制为原发性肺动脉高压患者移植153年。然而,SC之间没有明显的相关性被发现在这些患者中表达和功能参数。因此,分泌免疫似乎在慢性阻塞性肺病和囊性纤维化明显受损,表现为慢性梗阻,中性粒细胞浸润,细菌殖民化的航空公司。与这些疾病相关的上皮损伤进一步支持低效的一线防御与降低黏膜纤毛的清除和IgA分泌。
分泌免疫的含义在哮喘的发病机制仍更有争议。SC的水平出现下降在哮喘患者的支气管肺泡液体154年,许多研究发现增加了IgA生产从这些患者气道分泌物,可能与细胞因子的释放如il - 4和IL-5上调IgA的生产和运输。此外,特定的IgA抗体的浓度增加Dermatophagoides farinae和肺炎链球菌在痰d . farinae致敏哮喘患者比控制155年。在这方面,它已经表明,IgA花粉过敏原抗体眼泪从哮喘患者中针对不同的抗原决定基决定因素诱发IgE合成156年。在哮喘和各种各样的炎性疾病,粒细胞激活被认为代表一个驱动力。由于FcαR主要分布在粒细胞,IgA的命运可能会影响在macrophage-dependent肺损伤炎症等疾病157年、疱疹样皮炎158年,IgA-nephropathy159年通过FcαR-mediated吸收IgA-coated病毒,病毒感染160年和哮喘,嗜酸性粒细胞,特别是在启动阶段161年,可能是由IgA-dependent控制机制。IgA在哮喘,在粘膜表面存在大量的,因此能够引起嗜酸性粒细胞脱颗粒132年,导致呼吸道上皮细胞的破坏和/或损害。此外,FcαR表达式的嗜酸性粒细胞增加过敏的人70年和与健康的捐赠者,嗜酸性粒细胞哮喘病人不需要额外cytokine-priming绑定IgA在体外162年。TNF-α,据报道涉及eosinophil-mediated细胞毒性163年生产的,十分过敏炎症疾病164年和高水平的检测到TNF-α支气管肺泡液体从哮喘病人165年。这是感兴趣的,因为TNF-α-primed嗜酸性粒细胞哮喘病人从绑定的IgA比嗜酸性粒细胞正常捐助者162年。此外,哮喘病人痰IgA水平与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平显著相关155年,表明哮喘IgA嗜酸性粒细胞激活的贡献。其他几个组织集中他们的利息IgA肾病,由IgA的沉积特征(主要是pIgA1)在肾肾小球系膜区受体IgA已报告在人类血管系膜细胞的表达71年。IgA-nephropathy患者存在延迟等离子体间隙的IgA免疫复合物和受损FcαR内吞作用166年。它已经表明,这些患者是undergalactosylated IgA167年,这可以解释IgA的分解代谢受损。肾脏肾小球系膜、IgA沉积通常是与免疫球蛋白,IgM和补充,导致肾组织损伤。目前尚不清楚促炎细胞因子的生产,主要TNF-α和il - 6,随后IgA约束力的系膜细胞可能参与人类肾损伤的放大。事实上,与鼠模型,不是增加炎症扩散人类引起系膜细胞il - 6168年。
治疗应用
被动免疫和分泌免疫球蛋白a抗体
几个实验模型表明,被动免疫特定pIgA或SIgA能保护动物免受各种感染,和临床研究已经被执行169年。首先,从人类血清IgA纯化,以及超免疫牛初乳,它包含,然而,大多数免疫球蛋白抗体,除了SIgA,给了一些防止感染在免疫功能低下的患者。一个有前途的方法是利用这一事实J-chain-containing pIgA SC,在分泌抗体,重组可能产生位于相同的单元中被执行,如果适当的基因转染,特异性可能被克隆选择搞笑从小鼠单克隆抗体可变区基因。重组反变形链球菌嵌合SIgA /植物细胞产生的免疫球蛋白抗体有因此被证明提供持久保护开拓殖民地当应用于牙齿表面从志愿者170年。
活跃的粘膜疫苗接种
与微粒或复制抗原相比,常常诱发积极的粘膜免疫,口服公差可以诱导thymus-dependent可溶性抗原,成功开发的功能,阻碍了口服疫苗,特别是为自身免疫性疾病。某些佐剂已经被证明为促进宽容,如结合霍乱毒素B亚基。此外,甚至可能容忍一个激活的主机已经证明在活的有机体内171年。然而,变量结果取得了迄今为止在临床试验等障碍rhumatoid关节炎,系统性硬化症或食物过敏,特别是相关剂量依赖性的影响。
聚合物免疫球蛋白receptor-targeted基因或蛋白质交付
表达质粒,编码为例囊性纤维化跨膜调节器(雌性生殖道),口感polylysine-linked Fab片段抗体针对SC,特别有效地纳入pIgR-expressing上皮细胞。这个观察已经作为一个潜在的方法,将正常基因的雌性生殖道引入呼吸道细胞的囊性纤维化患者172年。然而,问题的变量水平基因表达或给药途径存在pIgR-targeted基因疗法,由于质粒需要注入血液中达到呼吸道上皮的基底外侧柱,因此穿过内皮屏障。最近,一个融合蛋白组成的一个anti-SC单链可变片段(艘)与人类的α1抗胰蛋白酶已被证明是有效地运输在体外在呼吸道上皮细胞173年。除了在α的潜在应用1antitrypsin-deficient病人,这种融合蛋白可能会提供一个潜在的α交货策略1抗胰蛋白酶在支气管上皮衬里流体从囊性纤维化患者,中和中性粒细胞弹性蛋白酶活性,这可能有助于疾病的进展。
结论
需要一个复杂的网络细胞和介质对各种侮辱,保护呼吸道感染等。免疫球蛋白a 40年前被发现,很快就被确定为主要的免疫球蛋白在粘膜分泌物,至少定量。尽管如此,与免疫球蛋白g相比,很少被知道在粘膜免疫球蛋白a的特定角色。广泛的研究凸显了独特的免疫球蛋白a系统的特性,特别是有关保护粘膜表面和调节免疫球蛋白a主动运输机制的上皮细胞。加上最近披露的免疫球蛋白a白细胞受体在吞噬细胞包括肺泡巨噬细胞,增加免疫球蛋白a的生物学知识为基础和临床研究打开了新的视角,将希望导致新颖的治疗方法针对呼吸系统疾病的发展。
- 收到了2001年3月22日。
- 接受2001年5月8日。
- ©人日报》有限公司
引用
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