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在1950年代早期李奇登斯坦引入组织细胞增生症X这个词来形容的一组综合症与看似不相关的临床特征,但其病理结果的特点是涉及组织的渗透与大量的不寻常的周围,经常组织为肉芽肿。1随后显示,这些组织细胞类似于朗格汉斯的细胞通常出现在皮肤和其他上皮细胞,发现导致当前指定的朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)这组疾病。2,3
虽然华尔街日报的不同形式是由一个共同的组织病理学发现的朗格汉斯细胞granuloma-the这些疾病的临床表现非常大,从急性播散性形式通常发生在婴儿和预后不良,对病变的存在局部的单一组织遵循一个更温和的临床过程(表1)。4 - 8肺参与并不少见,在系统性的华尔街日报形式。4 - 8在此设置预后取决于患者的年龄,器官的数量,和正常功能受损的程度。4 - 9日肺部症状很少突出,尽管肺参与的存在与否似乎会影响结果。7,9肺也可以主要或唯一网站参与支援。4 - 6,8,10局部肺禄,最常见的形式是肺医学专家,最常发生在年轻人和有几个独特的临床和流行病学特征,证明其分类作为一种独特的临床病理的实体。4,6,8,11日至17日这段时间内的发展,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)已被证明是相当大的帮助这种疾病的诊断。18,19相比之下,自然历史定义的局部肺禄仍然不佳,没有发现有效的治疗。最近的进展在华尔街日报的发病机制的理解,然而,最终可能导致新的治疗方法的发展。
流行病学
成人肺禄是一种罕见的疾病,没有精确的有关其发病率流行病学数据是可用的。在一个大型系列的患者接受开放肺活检对于来历不明的间质性肺病,不到5%被诊断为肺禄。20.因为可以无症状的疾病,经历了自发缓解的很大一部分病人,和可能很难确定从肺活检标本非常先进的疾病患者,这可能是诊断。增加使用的HRCT扫描病人的评估(见下文)可能会导致增加诊断的病人的数量。
可以观察到肺参与禄在任何年龄的病人。4 - 6,8,10多病灶的和系统性疾病的形式通常是在婴儿和儿童和肺参与通常不是一个突出的特点。相比之下,孤立肺禄主要发生在年轻人与峰值频率在20到40岁之间。4,6,8,11日至17日这段时间内的性别比例差异在不同的研究报道。一些报道一个明确的男性优势11,16当别人发现了一个几乎相同的男女比例。14,17美国的几个系列有限的病人来说,活检标本发现女性发病率较高。8,12,13,15其中一个系列的发病的年龄是女性比男性更高。12这些变化可能反映了患者的吸烟习惯的差异进行了研究。事实上,主要流行病学因素与肺有关华尔街日报是吸烟:90 - 100%的患者已经在几乎所有吸烟者系列。6,8,11日至17日这段时间内,21患者肺禄也往往作为评估重度吸烟者每天香烟消费,但鉴于大多数病人的年纪,一生香烟消费可以相对温和。21没有香烟消费和疾病的严重程度之间的相关性被发现。小种族倾向的信息是可用的。
没有其他明显的诱发因素描述,而是一个协会之间的报道肺禄和淋巴瘤。22,23焦禄病变已确定淋巴结活检标本地区毗邻淋巴瘤的参与,22,23但临床上明显肺禄更容易观察到病人的跟进之前接受化疗或放射治疗,通常为何杰金氏病。22 - 24
临床表现
肺禄可以出现在各种各样的方式。4,6,8,11日至17日这段时间内偶然发现在常规胸片不是罕见的(36%的病例在最近的系列)。14然而,大约有三分之二的病人出现呼吸道症状时,通常干咳,经常在运动与呼吸困难有关。这些症状通常是持久(平均6个月一系列提供这个信息),可能与宪法有关症状如发热、体重减轻、或衰弱。12胸痛症状也可以。在少数情况下这是由于肋骨参与,但更经常疼痛是气胸造成破裂的标志胸膜下囊性损伤的并发症在大约10 - 20%的患者。8,12,14日至17日气胸随时可能发生在疾病的演变和复发性或双边、但在年轻男子似乎特别频繁。12,14日至17日,25更不寻常的肺部禄的演讲包括气喘和咯血(在一个案例中由于次要的曲霉属真菌感染)。11,12,15,17,26最后,肺参与评价中可以发现患者呈现extrathoracic禄(几乎总是尿崩症、骨或皮肤损伤)。4,6,8,11日至17日这段时间内体格检查胸部通常是正常的除了气胸患者,肋骨病变或呈现与先进的疾病肺心病经常出现的迹象。同样,一般身体检查通常是正常的,除非肺外病变存在的迹象。泡吧是一个非凡的发现。
辐射和scintigraphic研究
胸片
异常出现在胸部x光取决于阶段的进化过程。他们通常是双边和对称的,但虽然分散,往往在中上肺领域占支配地位,倾向于备用costophrenic角度。6,14,18,27最近研究的疾病不划分小结节型病变(< 5毫米)的特点。更常见的,reticulonodular阴影存在潜在的囊性损伤可能是可识别的。6,18,27患者长期疾病,结节状病变可能缺席和肺囊性甚至pseudoemphysematous外观。6,18,27其他发现也可能有助于区分肺禄从其他扩散渗透性的肺部疾病,包括保留或肺容积明显增加,地形分布的病变,无纵隔腺病和胸膜的参与,在某些病人,气胸或裂解肋骨病变的存在。应该记住,常规胸片是正常的在某些患者(< 10%的病例)。28
高分辨率计算机断层扫描(HRCT)
HRCT扫描允许的使用优秀的实质的性质和分布异常的定义,并证明是一个重要进展的评估患者疑似肺禄。18,19异常通常散布在薄壁组织正常的外观。病变之间均匀分布的中央和周边部分肺,尽管肺的基底部分往往是部分幸免。在最近爆发的情况下,小不有限的结节样病变为主,其中一些可能是空洞的(无花果1一个)。18,19作为这个bronchocentric过程预期,结节有小叶中心的分布,通常与薄和厚壁囊性损伤。18,19随着疾病的发展,胆囊病变成为占主导地位的发现。他们通常是变量的大小,< 1厘米直径,可能是孤立的,但汇合的囊肿也形成(图1B),当广泛,让肺肺气肿的外观。18,19串行个别病人的研究表明,病变发展如下:结节、空洞的结节,厚壁囊肿,薄壁囊肿。18,19,29日这些研究还表明,而一些病变如结节和空洞的结节可以回归,胆囊病变倾向于保持稳定或增加大小。29日
(A)高分辨率计算机断层扫描的肺癌病人肺禄显示结节协会(其中一些空洞的)和实质囊肿。(B)的晚期疾病表现的存在众多不同大小的囊肿,其中一些是支流。
同时出现的结节、空洞的结节和囊肿是在大多数病人,肺禄的暗示。18,19这些研究结果更为可靠的识别在HRCT扫描比标准胸片和中可以看到患者的胸片解释为正常。同样,HRCT扫描通常表明“网状”异常胸片代表阴影的融合产生的多个囊性损伤。19更不寻常的发现在HRCT扫描包括磨砂玻璃的透明区域,线性阴影,大疱的病变不干预囊壁与小叶中心的肺气肿与吸烟有关。29日在一项研究中增加肺动脉直径,观察肺动脉高血压的暗示,在五17个病人。18的证据胸膜液体和门的腺病是极其罕见的。18,19,30.,31日在病人需要肺活检HRCT扫描是必不可少的选择一个合适的网站。
SCINTIGRAPHIC研究
镓- 67扫描肺禄基本上是负面的。肺通气/灌注扫描只显示非特异性发现,如非齐次吸收,non-segmental灌注缺陷,和空气滞留。
肺功能测试
肺禄在肺功能的后果是非常变量和取决于疾病的持续时间和实质异常的性质。11日至17日这段时间内此外,它常常可以发现大量影像学异常,似乎与肺功能的最小变化成比例的生产,并在10 - 15%的患者静息肺功能是正常的,尽管影像学异常的存在。11,17阻塞性、限制性和混合模式被描述。11日至17日这段时间内通常,肺活量(VC)减少而剩余容积(RV)是正常或增加,导致相对正常肺活量(TLC)和RV / TLC比率增加。11,14,17这种模式似乎与广泛的存在和/或囊性变化大疱的胸片病变。11,14气流阻塞的证据的香烟消费总量比例也是常见的,和大约一半的病人有异常流量/体积曲线。32弗兰克降低的比例在一秒用力呼气量(FEV1标识)用力肺活量(FVC)最近在大约20%的患者疾病的发作,但是更频繁的长期疾病患者的胸片显示广泛的囊性损伤。11,14,16,32纯粹的限制性变化也遇到了。14,16,17,32因此,主要的存在阻塞性肺功能异常,很少观察到在大多数弥漫性间质性肺疾病,是一个有用的指标,诊断为肺禄。
最常见的肺功能异常是减少一氧化碳转移因子(Tlco),据报道在70 - 100%的患者在不同的系列。11日至17日这段时间内,32休息血气紧张通常正常或显示中度低氧血,但运动限制与低氧血经常被观察到。14,17
Fibreoptic支气管镜检查和支气管肺泡灌洗
目视检查的支气管树是正常的或显示非特异性炎症改变典型的沉重的吸烟。同样,在诊断肺支气管活检标本不是有用禄,只表示如果其他异常被认为或排除替代诊断的可能性。诊断产量从transbronchial活检标本已经出版的系列变量但据报道通常是低,或许反映出焦活跃病变的性质。15,33,34然而,诊断可以建立从transbronchial活检标本如果获得足够的材料和标本是彻底的评估,包括在必要时,使用免疫组织化学技术来帮助确定朗格汉斯细胞的深处。15由于许多患者的胆囊病变的存在,然而,气胸的风险可能高于通常在这些病人。
在大多数病人的总数支气管肺泡灌洗(BAL)是细胞恢复,大幅度增加(106细胞/毫升)由于存在大量的色素拉登巨噬细胞。21这对肺巨噬细胞牙槽炎不是特定禄只是反映了吸烟史的患者。21每天总细胞数与香烟消费,增加巨噬细胞的数量没有发现在小数量的不吸烟者的疾病。21细胞计数差异可能揭示一个温和的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的百分比增加吸烟对照组。淋巴细胞的比例是正常或降低,CD4 / CD8比值下降,如吸烟者。21朗格汉斯的细胞可以识别BAL流体通过采用技术使用anti-CD1a OKT6等抗体,它最初是希望这个过程被证明是一个有用的非侵入性技术的诊断肺禄。35然而,进一步的研究已经把重要的预订这个测试的敏感性有几个原因。首先,很多技术缺陷会导致假阳性结果,如果测试不是由有经验的人员。其次,增加数量的朗格汉斯细胞恢复从吸烟者和其他疾病导致肺泡上皮增生患者(包括纤维间质性肺疾病),在我们的经验中,数量的朗格汉斯细胞中观察到这类患者重叠在很大程度上与从患者肺禄中恢复过来。6,36,37因此,在一些报道相比,38,39尤其是那些评估婴儿和儿童,40我们发现,如果一个积极的结果是固定在5%的门槛朗格汉斯细胞,测试是具体的,但灵敏度很低(< 25%)。
实验室测试
常规血清生化和血液学的测试通常是在正常范围之内。外周血嗜酸性粒细胞中未见肺禄。沉降速度可以适度提高。的存在各种自身抗体滴定度低、循环免疫复合物已报告,但没有诊断意义。在大多数患者血清血管紧张素转换酶活性是正常的。
非典型形式的肺禄
少数患者可能出现不寻常的临床特征导致建立诊断的困难。非典型胸片发现包括纵隔淋巴结的存在,在缺乏囊性结节病变,单个结节,明显不对称的发现,胆囊病变与空气流体的水平,和局部肺泡整合。31日,41-43气管和支气管病变患者也被描述。41,44
几个病人肺移植最近被发现有严重的肺动脉高血压。45血液动力学的概要文件中观察到的这些情况下类似于原发性肺动脉高压的患者,可以在没有严重的损伤发生在通气功能或低氧血。45
肺禄的共存与溶解性骨骼病变,皮肤病变,或尿崩症是由于肺外参与并不罕见。8,11日至17日这段时间内很少,成年患者可能参与肺弥漫性禄的设置,通常在孩子遇到的一种形式。46
肺的病理禄
肺禄的病变特点是由激活的朗格汉斯细胞组织成一个松散的肉芽肿和与淋巴细胞和炎症细胞,特别是嗜酸性粒细胞和巨噬细胞。4,6,11 - 13,15禄思朗格汉斯的形态细胞肉芽肿通常是类似的朗格汉斯细胞在正常组织。47,48他们是中等大小(15μm直径)划定轮廓差因为存在多个细胞质的扩展。细胞核通常是不规则且高度折叠,细胞质是苍白,略嗜酸性,含有很少或根本没有吞噬液泡。在电子显微镜级别核仁突出和细胞质中包含一个发达的高尔基体和丰富的内质网和线粒体(无花果2)。一个特征的朗格汉斯细胞看到只有通过电子显微镜的存在膜划定胞浆内organelles-Birbeck granules-the使细胞的存在是明确确定为朗格汉斯细胞(图2B)。当削减他们的长轴平行平板状细胞器有35 - 45纳米的厚度,pentalaminar结构,有条纹的中心轴。他们的长度是可变的(100 - 400 nm);扩张可能存在,当他们发生在颗粒的终端部分,给结构特点“网球拍”形状。虽然Birbeck颗粒的朗格汉斯细胞出现在华尔街日报肉芽肿在结构上类似于那些在正常的朗格汉斯细胞,它们在更大的数字49这可能解释了为什么颗粒与细胞膜的一端在连续性更经常在华尔街日报。Birbeck颗粒的功能尚未建立与确定性,但体外研究表明他们可能参与抗原捕获通过朗格汉斯细胞的胞浆内运输。50
(A)电子显微照片的朗格汉斯细胞的折叠核特征。可见大量的细胞质中的线粒体。原来放大×7500。(B)高功率放大的朗格汉斯细胞的禄病变显示许多Birbeck颗粒的存在。原来放大×30000。
朗格汉斯细胞LCH肉芽肿,像正常的朗格汉斯细胞,表达类I和II级主要组织相容性抗原(MHC),β2整合蛋白(CD11a / CD11c / CD18),丰富(CD54 CD58),白细胞共同抗原(CD45RO)和胞内s - 100蛋白。48,51某些表面抗原表达更强烈的朗格汉斯细胞的禄肉芽肿比正常的朗格汉斯细胞(表2)。51-54CD1分子non-polymorphic跨膜蛋白的结构与类MHC分子,并可能发挥作用在呈现醣脂类抗原T细胞。虽然正常的肺朗格汉斯细胞CD1a + / CD1c -,那些在华尔街日报肉芽肿强烈表达CD1a和CD1c。49此外,朗格汉斯细胞禄可以表达表面标记与激活有关,如B7分子,不出现在正常的肺朗格汉斯细胞,在华尔街日报的发病机制可能是重要的。55有趣的是,朗格汉斯细胞积聚在其他肺部疾病,如支气管癌不显示激活的证据。51,52,55
禄肉芽肿的出现在一定程度上依赖于组织的形式。肺部病变的焦点,显然由正常肺实质。它们是围绕远端细支气管气道壁渗透和破坏。针对这一特征,华尔街日报应该被认为是一个细支气管炎,而不是一种弥漫性间质性肺疾病。肺肉芽肿的LCH差的定义,然而,延伸到邻近的肺泡结构。周围肺泡可以包含大量的巨噬细胞(DIP-like反应)与朗格汉斯细胞的深处。地区不参与肺肉芽肿的架构是正常的,但非特异性病变与吸烟相关(呼吸细支气管炎,积累色素在肺泡巨噬细胞,肺泡壁的小淋巴聚集)通常出现在这些病人。6,11 - 13,15
肺的组织学禄肉芽肿有很大变化随着病变的发展,但病变不同的进化阶段经常出现在相同的活检标本。终端和呼吸细支气管和最早的损伤形式逐步入侵并破坏细支气管壁,经常扩展到邻近的血管结构(无花果3)。肉芽肿包含大量的朗格汉斯细胞形成一个紧凑的质量中心的病变。淋巴细胞被发现之间的朗格汉斯细胞和病变的外围,是唯一的其他丰富的细胞类型在早期病变。大部分的淋巴细胞CD4 + T细胞表达α/βT细胞受体,其中许多也表达典型的激活细胞表面抗原。49,52几个CD8 + T细胞也存在。49,52炎症细胞,特别是嗜酸性粒细胞和巨噬细胞,发生在变量数据,通常在肉芽肿的外围。上覆细支气管上皮细胞的破坏是一个早期事件的病理过程,因此,在一个给定的部分很难欣赏个人病变的bronchocentric本地化(无花果4)。重建的朗格汉斯细胞肉芽肿串行部分的分析表明,然而,这个病变遵循复杂细支气管不间断的方式,形成肉芽肿的袖子,延伸到呼吸细支气管腺泡。早期病变经常出现被发掘。这个中央腔不造成坏死,而是代表了腔的预先存在的细支气管被肉芽肿反应。
肺的早期病变的显微图禄彩色anti-CD1a抗体使用免疫组织化学技术。朗格汉斯细胞的积累之间的细支气管上皮细胞(ep)和细支气管粘膜周围的肌肉纤维(m)。注意,细胞渗透peribronchiolar组织。原来放大×125。
肺朗格汉斯细胞肉芽肿(gr)已摧毁了细支气管的架构。只有残留的肌肉细胞(箭头)认可。一个淋巴总由箭头表示。原来放大×300。
在病变的中间年龄朗格汉斯细胞代表总数的比例。他们存在的小巢细胞周围大量的淋巴细胞,巨噬细胞,嗜酸性粒细胞,并在较小程度上,中性粒细胞。淋巴滤泡可以出席病灶的边缘,随着纤维化反应的证据。晚期病变朗格汉斯细胞的存在只有少量或者完全缺席,尽管色素拉登巨噬细胞和淋巴滤泡持续在这些病变晚期的外围。纤维化病变愈合。在某些情况下纤维环周围的变量大小的囊性空腔形成,相应的装箱残余扩张腔完全摧毁了细支气管的纤维化反应(无花果5)。在其他领域中央腔被星状疤痕特征。在这两个设置收缩肺气肿的相邻肺泡有助于病变囊性这些结束阶段。
结束阶段病变的肺禄特征。原来放大×25。
诊断
公司诊断肺禄需要组织学的朗格汉斯细胞肉芽肿的肺部组织。虽然诊断可以建立使用transbronchial肺活检获得的样品,15开放肺活检videothoracoscopy通常是更可取的指导下获得足够的组织标本。一些预防措施应该观察到优化诊断产量:(1)活检网站应该由HRCT扫描显示包含结节样病变;(2)样本应该获得足够的大小;(3)所有样本都应该彻底评估,包括使用免疫组织化学技术来促进的朗格汉斯细胞的识别。在这种情况下,快速冷冻样品没有存储当时活检标本,anti-CD1a抗体O10,承认固定和嵌入组织抗原,可用于免疫组织化学研究。56,57
然而,在许多情况下,可以建立诊断没有组织确认,决定继续开放肺活组织检查必须在通过案件的基础上。我们通常执行开放肺活检在气胸患者需要手术治疗,女性胆囊病变扩散(区分肺禄与lymphangioleiomytosis)在结节病变患者主要症状可能与糖皮质激素治疗,患者和非典型演示。相反,开放肺活检通常不需要患者HRCT扫描显示结节病变和空洞的结节与薄和厚壁囊肿,特别是患有轻微或没有症状是没有治疗。同样,在广泛的肺破坏患者活检可能不是必要的,因为过度的手术风险。extrathoracic参与如骨骼病变,患者活检标本从这些网站可以用来支持患者的诊断不典型的临床和放射学特征的肺禄。
方便建立的诊断肺禄取决于临床和放射学结果。在年轻的吸烟者出现结节性共存和囊性损伤、诊断带来了困难。患者全身症状,尤其是当腔的结节是突出的或与纯粹的结节状病灶在罕见的情况下,其他的可能性如分枝杆菌或其他感染,结节病,韦格纳氏病,空洞的转移病灶,肺泡细胞癌,脓毒性栓子,或挖掘pneumocystosis必须考虑。58与纯粹的女性胆囊病变肺禄从lymphangioleiomatosis很难区分,和腹腔血管平滑肌脂肪瘤的存在特点,后者疾病应该寻求通过超声波或计算机断层扫描。59 - 61
演变和预后
肺禄相当变量的自然历史,在缺乏精确的信息关于进化的因素影响,很难预测对于一个给定的病人。病人通常使用临床参数之后,胸部x线摄影(包括HRCT扫描常规胸片上指出更改时),最初和肺功能评估,至少每六个月的时间间隔。HRCT扫描已经证明是有用的在理解病理损伤的演化,但是否连续评估以这种技术改善病人的管理还有待建立。
大约一半的病人有一个有利的临床过程,自发地或在接受糖皮质激素部分或完整的影像学异常分辨率。肺功能并不一定提高并行和气道阻塞甚至可能保持稳定或增加。大约10 - 20%的情况下遵循一个下坡,经常被重复pneumothoraces导致进步的呼吸功能不全和肺心病。其余患者的胸片显示回归或消失的结节取代首先由厚壁囊性损伤,后来坚持薄壁囊肿或大泡。29日这些患者的长期随访是必需的,因为,即使经过多年的明显的静止,肺功能恶化和新结节病变可以发生,表明复发的疾病活动。62年,63年
有几个因素与不良prognosis-namely相关,疾病的发生在一个非常年轻或年老,坚持系统性症状,反复pneumothoraces, extrathoracic病变的存在(除了骨骼病变预后没有出现修改),扩散的存在胆囊病变胸片,和主要在肺功能异常初步评估(尤其是FEV的减少1,FEV1/ VC,一定程度上增加RV / TLC比率)。6,8,11,16,46这些标准是足够可靠的用于建立一个公司在个别病人预后。
怀孕似乎并不影响肺的进化禄在大多数情况下,虽然尿崩症的恶化已经被报道。64年,65年因此,在缺乏伴随呼吸功能不全的情况下,肺禄怀孕不是一个禁忌。
除了前面提到的与淋巴瘤,支气管癌已被确认与频率增加患者的肺禄。8,23,66 - 68癌的诊断已经同时或之后的诊断肺禄除了一种情况。23癌在网站的发展肺部疤痕和沉重的香烟消费可能导致这些肿瘤的发展,但鉴于其中心位置在许多情况下,组织病理学类型的光谱观察,后一个因素可能是主要的出现。23,66 - 68其他固体肿瘤与肺华尔街日报报道,但这些事件可能只是巧合。23
治疗
因为肺禄是一种罕见的疾病,很少不解决或企稳如果不治疗,治疗的疗效难以评估。69年,70年没有治疗到目前为止被证实是有用的在这个障碍,没有双盲治疗试验报告。
口服糖皮质激素似乎是有用的在控制系统性症状和经常使用实证患者的肺禄最近发作时的例子,0.5 - 1毫克/公斤/天强的松,逐渐在6 - 12个月逐渐减少。皮质类固醇使用临床和影像学改善最近的一个系列,但发现呼吸功能无显著变化。14糖皮质激素患者的回顾性研究恶化超过未经治疗的患者,但选择性偏差可能会解释这一发现。16我们通常储备糖皮质激素对有症状的结节样病变患者,希望加快解决肉芽肿和炎症过程有关。明显改善肺动脉高血压伴有肺禄通过口服糖皮质激素被描述在一个情况。71年长春花碱和依托泊苷等细胞毒性药物,通常用于治疗弥漫性禄的孩子,应该避免在孤立肺禄影响成人患者。
因为吸烟和肺禄联系密切,应尽一切努力,以确保病人放弃吸烟虽然停止的影响建立了肺的进化禄还没有评估。至少,戒烟减少支气管癌的风险,冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺部疾病和呼吸道感染,频繁复杂的条件这些病人的后续课程。支气管炎和肺炎的最常见原因是急性呼吸困难患者的肺禄和肺部感染的早期和积极治疗这些病人的管理是很重要的。
对待Pneumothoraces肋膜如排水和标准技术。应该避免胸膜切除术的病人来说,肺移植最终可能是一个选项。
肺移植患者与成功执行先进的呼吸衰竭和严重肺动脉高血压患者。复发移植肺的肺禄似乎发生在很大比例的患者。72 - 74这并发症可以关联到一个临床上重要的肺功能恶化,但对整体存活率的影响还有待建立。
肺部禄的发病机理
就像他的名字所暗示的,朗格汉斯细胞在肺禄发挥至关重要的作用,这些细胞的正常功能的理解有助于解释当前信息障碍的病因学。朗格汉斯细胞属于家庭的树突细胞,但可以区别于其他细胞在这个家族组织的位置,形态特征,表面表型和功能特性。在本节中树突状细胞的细胞生物学/朗格汉斯细胞(DC / LC)血统简要回顾了之前讨论当前的发病机制假说肺禄。
树突细胞、朗格汉斯细胞
对外国蛋白质免疫反应的启动需要的参与抗原呈递细胞(也称为辅助细胞)。75年这些细胞内在化和部分降低抗原表达的肽片段表面与主要组织相容性复合体(MHC)分子。然后,细胞迁移到区域淋巴组织,他们现在处理抗原T细胞。抗原的识别提出了辅助细胞不足以激活T细胞休息;副卫细胞还必须提供适当的costimulatory信号反应淋巴细胞。在这方面B7分子之间的相互作用(副卫细胞所表达的)和CD28受体(T细胞表达的)被认为是极其重要的。76年
直流/ LC专业配件在人类细胞中发现的许多组织。77年众多研究表明,DC / LC是非常强大的抗原呈递细胞,例如,10 - 100倍可见淋巴细胞增殖与DC / LC比等量的巨噬细胞。识别是非常重要的,然而,DC / LC通常不会表达抗原呈现所需的所有活动在同一时间。组织DC / LC通常“不成熟”的细胞可以捕获,过程,和显示外国抗原lymphostimulatory活动却少之又少。77年掩饰的外国抗原后,然而,这些细胞迁移到区域淋巴组织和在此期间他们失去能力过程新的淋巴细胞活化抗原和发展所必需的活动。48,77 - 79在这方面,朗格汉斯细胞存在于正常肺和其他外围组织表达弱lymphostimulatory活动。符合这一发现,朗格汉斯细胞表现出Birbeck颗粒(可能扮演一个角色在抗原掩饰)但不表达B7 costimulatory分子。48,55,76年,77年,80年移植后淋巴组织,朗格汉斯细胞成熟lymphostimulatory树突细胞,一个过渡相关联的损失Birbeck颗粒和B7分子在细胞表面的外观。48,76 - 81因此,上皮的朗格汉斯细胞“哨兵”识别抗原的免疫反应可能是必要的,但缺乏诱导局部免疫反应的能力。这个时间和空间分离的表达抗原处理和淋巴细胞刺激所需的活动被认为是一个重要的机制对无害的抗原不适当的免疫反应是可以避免的。48,77年
DC / LC来自CD34 +骨髓前体细胞;一些血统似乎存在。77年,82 - 85最好的特征谱系共享一个共同的前体,引起单核细胞和巨噬细胞。77年,82 - 84已确定,促进细胞因子的前体在体外分化为DC / LC (gm - csf、il - 4, TNF-α)或单核细胞(csf),分别。77年,82 - 84此外,治疗血液单核细胞与细胞因子(gm - csf和il - 4)导致细胞的形成与许多树突细胞的特征。77年,86年然而,目前尚不清楚什么时候分化的单核细胞和树突细胞体内发散。虽然少量dendritic-like细胞已确定在末梢循环,87年,88年最近的证据表明,循环单核细胞的影响下信息接触内皮细胞产生的细胞因子和/或在当地环境中,可能会导致大多数组织树突状细胞。86年,89年,90年同样,粘膜下层的树突状细胞和朗格汉斯细胞之间的关系在上皮细胞并不明确。尽管已经提出不同的前体,84年这些人群在相邻车厢的分布,与一个中间表型细胞的存在,单核细胞分化成细胞的能力特点的树突或朗格汉斯的细胞根据细胞因子存在,强烈支持这个想法,肺朗格汉斯细胞是来源于树突细胞出现在黏膜下层。48,77年,89 - 92在这种背景下,转化生长因子(TGF) -β在这种转变可能是重要的。这种细胞因子可以促进单核细胞进入细胞的分化特点,朗格汉斯的细胞(CD1a + Birbeck颗粒的存在),虽然在TGF-β基因敲除小鼠树突状细胞存在,表皮朗格汉斯的细胞是缺席。90年,93年生产gm - csf的上皮细胞也似乎是重要的招聘和/或分化的上皮朗格汉斯细胞。48,77年,94年
肺部树突状细胞存在于结缔组织鞘的bronchovascular树,肺泡间质,此外淋巴组织(BALT)和肺胸膜。48,91年,94 - 99正常的肺朗格汉斯细胞的发现几乎完全上皮内的支气管树长流程之间互相交叉的上皮细胞形成一个高度发达的网络。48,91年,94年,97年尽管几朗格汉斯细胞存在于正常的肺泡上皮细胞,这些细胞做某些肺部癌和领域渗透的肺泡增生患者中吸烟者或间质性肺疾病。37,48,51,52,91年,94年
肺禄
最近的研究已经建立了,朗格汉斯细胞禄的克隆起源,这表明这些细胞异常的发病机制中扮演重要角色禄。100 - 102肺禄临床和病理特征有许多特点,包括最初的选择性积累大量的朗格汉斯细胞远端细支气管,细支气管的肉芽肿摧毁的能力,和极强的协会的疾病与吸烟。6任何有关肺禄的发病机制假说必须解释异常的朗格汉斯细胞导致这些不同寻常的特性。在本节中,当前的信息机制,导致积累的朗格汉斯细胞在病变早期,那些负责总结破坏性肉芽肿病变的性质。虽然单独讨论,应该强调这两种现象可能与。例如,吸引力因素重要的朗格汉斯细胞的这种疾病也可以修改这些细胞的功能活动。
积累的朗格汉斯细胞肺禄
正常的肺朗格汉斯细胞只存在在支气管和细支气管上皮细胞。48,91年,94年,97年同样,肉芽肿病变肺禄高度bronchiolocentric,暗示的上皮细胞微环境仍然是一个重要的决定因素的积累朗格汉斯细胞的这种疾病。6,11 - 13,15,51因为吸烟的突出影响重细支气管上皮和强关联肺禄和吸烟,吸烟可能诱导上皮细胞的变化促进积累的朗格汉斯细胞是有吸引力的。上皮细胞能够产生多种细胞因子,包括影响扩散的因素,生存和分化的朗格汉斯细胞。48,77年,94年,103年在这方面,细支气管上皮细胞覆盖早期禄肉芽肿产生大量的gm - csf大于相邻冷漠细支气管上皮细胞,兼容的焦点异常影响病理损伤的起始。104年介质由其他气道细胞可能也很重要。例如,神经内分泌细胞,bombesin-like肽的来源,大大增加患者的细支气管肺禄。105年这些和其他的变化的重要性在气道上皮肺禄的发病机制,然而,还有待建立。此外,肺细支气管上皮细胞迅速摧毁了禄这表明上皮细胞产生的因素不可能造成持久性的朗格汉斯细胞在这些病变。一些细胞因子包括gm - csf是由朗格汉斯细胞禄肉芽肿(见下文),和可能导致的持续建立损伤通过自分泌或旁分泌的影响。55,106 - 109
无论吸烟的作用诱导上皮修改初始化的过程中,只有一个非常小的比例的吸烟者肺禄发展,表明其他因素也必须要求。最近的证据强烈支持的观点内在异常在朗格汉斯细胞的大规模积累也是很重要的早期病变。研究评估X染色体失活的模式在朗格汉斯细胞禄表明女性的细胞克隆起源的扩散和局部形式的疾病患者,包括肺禄。100 - 102这个观察的基础上,人们很容易认为伦敦是一个肿瘤疾病造成克隆扩张的朗格汉斯细胞,但临床表现与变量。当然咄咄逼人的漫射禄(Letterer-Siwe疾病)是让人想起一个恶性的过程。5然而,大量的临床和病理结果很难调和,肺禄是一种恶性疾病(表3)。此外,朗格汉斯细胞肺禄病变扩散率相当低,大大低于癌细胞,表明当地扩散毫无贡献的积累这一疾病的细胞。110年
在这方面,值得注意的是克隆细胞群,包括细胞的造血的起源,已确定在许多情况下没有明显的恶性肿瘤。111年建立的机制,导致克隆的朗格汉斯细胞禄仍然未知,虽然一个或多个体细胞突变的存在造血祖细胞存在很大的可能性。几个例子存在这样的假定的变异可以影响的行为只有一个造血的几个血统的细胞来自祖。112年,113年综上所述,目前的证据表明,外表的克隆朗格汉斯细胞是一种必要的事件发展的华尔街日报,但功能异常的人口比公开的恶性更微妙的转变。例如,基因突变导致自治或增强对正常细胞因子信号的反应可以促进祖细胞克隆扩张。额外的分化后,然而,这些朗格汉斯细胞可能失去能力复制但继续异常,成为临床体现只有在某些条件(例如,异常反应趋化信号,减少对细胞凋亡的敏感性,或早熟的表达式lymphostimulatory活动。更好的理解的分子基础的朗格汉斯细胞的单克隆无疑将为疾病的发病机制提供重要的见解。
机制的破坏性质禄肉芽肿
无论机制负责积累的朗格汉斯细胞早期禄病变,产生病变的能力摧毁细支气管结构需要解释。在其他情况下,异常积累的朗格汉斯细胞产生的例子,增生的肺泡上皮的网站或在某些支气管carcinomas-this渗透并不是伴随着组织破坏或其他炎症细胞的招募。47,51,52,91年
正如前面所讨论的,朗格汉斯细胞的LCH肉芽肿,不像那些存在于正常的肺或其他病理条件下,表现出许多表型特征的“成熟”的朗格汉斯细胞。51-55虽然不是在其他情况下描述,它是可能的,这些细胞表达活动,直接导致局部组织损伤。似乎更有可能的是,然而,这些“成熟的“朗格汉斯细胞表达增强lymphostimulatory活动和发起一个不受控制的免疫反应,损害气管和肺实质相邻。几个参数支持这种可能性:
- (1)
- 朗格汉斯细胞的描述的主要职能是作为辅助细胞免疫反应的起始。77年他们现在公认的非常重要的肺部免疫反应的发展。48
- (2)
- 除了朗格汉斯细胞,淋巴细胞是唯一的其他细胞类型中存在大量禄早期病变。如同预料的过程中对外源性抗原的免疫反应,这些淋巴细胞CD4 + T细胞主要是α/βT细胞受体和表达的标记最近激活细胞的典型。49 , 52事实上,考试的朗格汉斯细胞肉芽肿的电子显微镜水平一直证明了存在朗格汉斯交往密切的分化的细胞和T淋巴细胞在禄肉芽肿,包括rosette-like集群的T细胞围绕一个中心的朗格汉斯细胞,功能也出现在皮肤的过敏反应。49 , 114年
- (3)
- 禄病变早期阶段的结构,由一个中央积累的朗格汉斯细胞包围并与T细胞渗透,是典型的免疫肉芽肿。
- (4)
- 病理病变肺禄的进化让人想起一个肉芽肿反应。附件的初始积累细胞(朗格汉斯细胞)和T细胞,炎症细胞的后续招聘,逐步替换这些细胞,巨噬细胞,成纤维细胞、纤维组织也发生在其他肉芽肿反应。作为一个正在进行的免疫反应,预计将当地生产的众多细胞因子禄肉芽肿已经发现,包括细胞因子可能导致在绚丽的嗜酸性粒细胞的累积损伤(il - 4、IL-5 gm - csf)和介质如TGF-β和金属蛋白酶,可能有助于组织改造和纤维化反应。55 , 106 - 109 , 115年
因为朗格汉斯组织细胞,包括肺,通常是“不成熟”lymphostimulatory差的细胞活动,最初不清楚这些细胞在禄病变可以启动免疫反应。48然而,最近的研究显示,与朗格汉斯的细胞在正常支气管粘膜或那些积聚在肺部癌或肺泡增生的网站,的朗格汉斯细胞肉芽肿病变中强烈表达costimulatory分子B7-1 B7-2以及其他细胞表型标记“成熟”的特点,并有很强的lymphostimulatory活动。55朗格汉斯细胞的LCH肉芽肿的原因表达这种不寻常的表型并不完全理解。在这些病变的细胞因子表达(gm - csf, TNF-αIL-1β,缺乏il - 10)对应于一个细胞因子,通过体外研究表明诱导成熟的朗格汉斯细胞进入细胞,并有很强的lymphostimulatory活动和可能解释这种不同寻常的表型。55,76年,77年,116 - 118与T细胞的相互作用也可能促进lymphostimulatory活动由朗格汉斯细胞的表达。朗格汉斯细胞的禄肉芽肿强烈表达CD40和许多激活的T细胞在禄肉芽肿,与淋巴细胞存在于正常的肺,CD154表达(CD40配体)。55因为移植B7的表达CD40 - CD154交互costimulatory分子表面上的朗格汉斯细胞,这种积极的反馈循环可能导致这些细胞发起局部免疫反应的能力。119年最后,内在的异常克隆种群的朗格汉斯细胞构成细胞的病变可能有利于发展表达lymphostimulatory肺内的活动,直接或通过增加这些细胞的分化影响的敏感性细胞因子或其他介质出现在当地的环境。
认为肺禄结果异常的积累“lymphostimulatory“朗格汉斯细胞发起一个不受控制的抗原免疫反应的前提的一个导火索,但这种假定的抗原仍有待确定。病毒病原学的可能性已经提出,疱疹病毒(HSV6)的作用。120年最近的研究评估大量的候选人都失败了,然而,识别病毒DNA在肺禄肉芽肿。102年bronchiolocentric分布的病变和强有力的协会与吸烟引发免疫反应的可能性对香烟的一个组成部分。121年这一假说不能解释疾病的发生在儿童或罕见的不吸烟的患者。我们已经表明,细支气管上皮细胞异常可能是一个目标。6根据这种情况下,增生性或发育不良的上皮病变将参与的两个步骤——生产所需的介质的招聘和/或分化异常的朗格汉斯细胞和表达式的neoantigens引发随后的肉芽肿反应。上皮细胞的目标将占bronchocentric性质的病变和早期破坏上皮,也解释了为什么吸烟,上皮异常的常见原因,常与肺有关禄虽然不吸烟,他们可能开发上皮异常因其他原因(如放射治疗),还可以开发这种疾病。然而,没有直接的证据提出了这种可能性。
总之,禄病变的示范,朗格汉斯细胞的克隆起源是一个重大进步在我们对这种疾病的认识。仍有大量的工作要做但是,定义如何,但异常导致这些克隆细胞的外观改变他们固有的功能性质或修改他们对环境影响的反应,如上皮异常或吸烟。特别重要的是努力定义更好的免疫反应的作用由肺朗格汉斯细胞表达异常lymphostimulatory活动在这种神秘疾病的发病机制。