文摘
实验模型的理解是至关重要的肺部健康和疾病和药物开发是不可或缺的。然而,致病的和临床相关性的模型通常是不清楚。此外,生物医学研究中使用的动物从伦理的角度来看是有争议的。
本工作小组的目标是发表声明与研究建议肺部疾病模型通过促进呼吸道科学家之间的深入讨论,并提供文献的概述可用的模型。重点是把特定的好处和局限性。这将导致更有效的利用资源和更大的动物的数量减少,从而提高实验研究的道德标准和转化能力。
专责小组声明解决一般问题的实验研究(道德、物种、性别、年龄、体外和在体外模型,基因编辑)。声明中还包括研究建议造型哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺感染、急性肺损伤和肺高血压。
工作组强调使用多个模型的重要性加强结果的有效性,需要增加人体组织的可用性和标准操作程序和数据质量的重要性。
文摘
本文总结当前肺部疾病模型的优缺点以及它们如何可以改善http://ow.ly/SLFT30jEoCf
介绍
动物模型、器官和细胞培养通常用于协助人类生物学的理解。这些模型是公认的机制的探索的关键在疾病、健康和发病机理和新型药物的发展是不可或缺的。然而,疾病的发病机制和临床相关性模型及其转化潜力往往是不确定的。慢性疾病的造型非常具有挑战性。此外,使用动物用于医学研究已经成为一个重要的讨论从伦理和政治的角度来看(1]。实质性的努力已经被科学界进行包括开发和应用的“3 r原则”(精致、减少、替代),介绍了60年前建立人道的最高标准实验动物(2]。
众多造型的选择特定疾病在肺部研究存在。传统和建立模型,以及日益复杂的新方法,可用,强调需要批判性研究问题在调查中选择最好的模型(3]。在可预见的未来,动物模型将继续探索肺疾病的发病机理的一个重要工具和验证新的目标,治疗和临床使用的潜在代理商的作用机制。适当的和有意义的读数和标准化的端点必须用来获取相关和generalisable结果。不正确的应用程序,或者解释,翻译模型导致了失败的临床前研究人类疾病,医学各领域的一个重大挑战(4- - - - - -6]。
欧洲呼吸188bet官网地址协会(ERS)工作组建立了“优化实验研究在呼吸道疾病”创建一个全面的文档提供报表基于文献综述和研究建议最好使用模型的主要地区,呼吸医学。工作组解决一般问题的相关性实验医学的各个领域。这些包括动物伦理选择的物种,实验室动物的性别与年龄,所扮演的角色体外和在体外模型、典型的结果测量的好处和局限性,基因操作的原则。然后工作组关注造型特定的呼吸系统疾病,即哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、肺感染、急性肺损伤(ALI)和肺动脉高压。这个报告涵盖了工作组承认在活的有机体内模型多体外从原始的目的,结果特遣部队和由此产生的文献检索,目前的科学讨论动物模型的有效性,以及动物模型仍然是一个重要工具探索肺疾病的发病机理。
我们相信这种说法关注动物模型可能会有助于改进和减少使用动物模型。
方法
这个人工作小组于2014年启动一个人研究研讨会后在巴黎(法国)2013年10月举行。工作组是由多国、多学科组25个临床和研究专家。潜在参与者与适当的专业知识确定的椅子(m·科尔布p . Bonniaud)。广泛代表性的国家来自欧洲和北美。成员为潜在的利益冲突审查根据人的政策。以下目标就职会议前声明:1)发表声明文档与研究建议肺部疾病模型通过促进深度呼吸的科学家之间的讨论不同的肺子专业;和2)来提供更好的知识可用的模型,尤其是他们特定的好处和局限性,这将导致更有效的利用资源,减少动物的数量研究和提高实验研究的道德标准。
面对面的会议期间举行国际代表大会2014 - 2016人。工作组成员致力于与科学严谨的创建文档和透明度的方法用来评估可用的信息。专责小组声明超越艺术评论的一个典型的国家通过提供一个全面、客观的总结和评价文学作品。
工作组声明被组织成:1)一般问题(动物伦理、物种、性别和年龄,体外和在体外模型、结果测量原理,基因编辑)和2)特定的呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺感染、阿里和肺动脉高压)。肺癌并不讨论小组成员觉得解决造型癌症的复杂性需要更具体的技术和最好的上下文中讨论了肺癌。出于类似的原因,新生儿和发展模型没有讨论。工作组成员被分配到专注于一个或多个部分,根据临床和科学专业知识和组织领导人任命每个部分(a·法布尔c . Guignabert大肠白色,n . Frossard m·曼w·史瓦特计Kuebler, m . Witzenrath m . Stampfli Uhlig)。组4到6个键标识和集中问题相关的主题(见以下各部分标题)。
两人方法学家(t .妮娅,d . Rigau)方法概述。工作组组长协调电信集团成员之间定期交流。工作组成员回顾了当前的知识和新的科学进步通过识别相关的个体研究和评论系统的搜索在MEDLINE数据库通过PubMed(最后搜索2017年6月;然而,工作组成员还跟踪任何相关引文出现超出此日期)。搜索限于英语文学没有日期限制。本文档是由结合系统的文献回顾和研究项目组成员的专业知识。
一天面对面会议后在洛桑人队总部瑞士,文档起草。本文件是由两位高级临床医师科学家批判性回顾认可的专业知识在临床研究方法(l . Richeldi g·詹金斯)和一个青年科学家(P-S。Bellaye)。所有工作组成员一致同意其内容。
补充材料提供了详细信息:1)麻醉和euthanisation啮齿动物;2)pre-analytical组织/细胞收获/收集/存储条件;3)大呼吸道疾病动物模型;4)慢性阻塞性肺病,包括慢性阻塞性肺病的临床相关的子群,环境因素和急性加重;5)感染/肺炎;和6)中的所有引用编号表14。
动物伦理
在动物研究道德原则(“3 r”)
研究旨在改善人类以牺牲动物的健康一直是一个伦理争论的话题。不争论的是,每当发生这类研究,监督是必要的,以确保剥削动物的最小化。大多数国家授权广泛的规则集和执行他们的动物伦理委员会研究中心在全国各地或联盟2]。基本原则的重点是:1)减少,或者更准确地最小化,动物的数量,2)更换,只要有可能,动物研究在体外或在网上与人类参与者和造型,或道德的研究3)细化的研究方法,以减少动物的痛苦。
到达(动物研究:报告的体内实验)指导方针旨在改善设计、分析和报告的研究利用动物,从而最大化信息发布和最小化不必要的研究(7]。
道德监督
最近的一次系统的回顾基于鼠标的结核病的研究显示了一个有前途的趋势,其中伦理监督的报告董事会和更多的研究表明采用人道的端点(8]。也依然未能报告元素的伦理监督的研究,和大多数的研究仍未能报告的安乐死方法(8]。
误解的结果
越来越多关注动物研究有关的程度告知关于人类疾病。科学家认为是否研究转化的影响(9]虽然公开辩论是否动物性医学研究是一个“完全错误”(10]。显然,许多的动物研究并不直接导致新的治疗方法,尽管如此,为未来的治疗提供有价值的见解。有一个重要的概念的区别研究旨在确定损伤的基本机制与相关决议机制,特别是治疗(图1)。虽然可能有重叠这些急性疾病(如。抗生素治疗感染导致炎症的分辨率),可能存在没有任何重叠在慢性疾病(如。阻止纤维发生的中介,促进沉积的矩阵可能无法逆转纤维化建立矩阵)。尽管明确区分损伤和决议,动物研究人员经常犹豫地承认他们的模型的局限性和不正确的新见解在小说疾病发病机制的治疗选择。
负面结果
发表负面结果对于科学家来说是一个大问题,因为低对期刊发表。目前几乎没有指导编辑是否一个阴性结果的原因是由于方法论上的缺陷或结果是否代表一个“真正”的负面结果。然而,如果负面结果发表,这也将减少冗余和符合3 r的方法(11]。实现这一目标的一个方法是预先研究和同行审查这些协议,从而确认该方法适合问题,消极的结果是正确的。
统计数据
统计方法计算程度的信心至关重要,实验结果的有效性和generalisability其他物种的发现和系统。在许多论文,缺乏详细的信息的统计方法很难判断是否统计分析是正确的,如果数据被有效提取和分析12]。再一次,这将是在预注册研究的帮助下,这将需要包含统计分析计划。
与人类研究伦理的互动
虽然动物研究的道德原则都包含在国家指导方针,需要注意在这种情况下,本研究与人类研究伦理。嵌合模型的一个例子是使用人体组织的哪些元素(通常是免疫细胞)引入鼠标主机。
呼吸道疾病的实验研究的建议
十分清楚地描述模型的选择的理由,伦理监督委员会的身份,和标准/方法进行安乐死。
优先确保动物和人类道德监督在需要时获得和记录。
量显然状态是否介入方法旨在揭示发病机制或可能决议(特别是在慢性疾病的模型)。
量不声称发现发病机制可能导致新的治疗,除非这是必要的。
优先考虑发表负面结果,鼓励出版期刊接受负面结果。
优先确保适当的分析技术是用来评估方法的可重复性和质量分析。
确保适当的和严格的统计分析,并提供详细的统计方法用于出版物。
优先考虑预先登记的动物研究(如发生与临床试验和系统评价)。
量动物研究应该按照到达报道指南。
结构、功能和成像
成像技术成为高度复杂的,很多都是适用在人类和动物研究。成像熊一个单一的呼吸道疾病的潜在推进我们的理解通过提供独特的结构和功能信息。有鉴于此,工作组解决五个具体问题。
我们如何利用成像来获得更好的疾病过程的深入理解吗?
多维分子/功能和解剖结构成像提供了多层次的信息从分子到机体规模(13,14]。解剖成像是用来测量参数与结构有关,如肺容积和组织密度。分子或功能成像使用放射性示踪剂、荧光探针或造影剂可以想象生物和生理过程如新陈代谢,炎症、渗透率、通风、气体交换、灌注、感染或黏膜纤毛的清除(表1)。
对疾病过程结构教给我们什么,我们如何评价它?
结构分析可以确定结构与功能、损伤如何改变结构,评估组织修复,以应对药理干预措施(16]。结构分析可以侵入性或非侵入性,可以执行在活的有机体内,体外,在体外或在网上。分析补充功能和分子研究,细胞途径转化为疾病——和patient-relevant病态17]。只要有可能,应该实现定量方法(17]。
生物环境确定的结果如何原位和体外疾病模型?
对生理和病理刺激细胞反应取决于这些刺激作用于靶细胞的微环境,即。他们是高度依赖于上下文(18,19]。细胞在一个完整的解剖和生理环境中不断接受(相反地,发送)上下文线索这将决定他们的表型,他们的生理反应或有害的刺激。当性质,成分,或这些线索的变化程度,细胞发生表型变化。这(通常是生物力学或生化)影响生物过程的解释模型时必须考虑细胞反应(表3)。
从力学上看,技术进步需要更好的查询模型?
评估疾病过程随着时间的临床场景中是很正常的。相比之下,对动物疾病严重程度的评估往往是一个终端测量使用复合材料的组织学、生物化学、生物力学和生理端点。虽然这些分析提供多尺度了解疾病的单分子水平的完整的生物,他们只提供一个简短的快照之间的连续体健康、疾病和恢复。技术进步要求提供更好的时间分辨率的生物过程,其功能作用和底层机制。鉴于其独特的能力平行时空图像分辨率,实时可视化可以证明这些需求的理想(20.]。然而,成像仍完整的肺疾病过程的技术挑战(表4)常见的成像模式。这些必须解决展开结构的全部潜能,功能成像技术和机械的分析。
专责小组声明
量最先进的成像技术提供了独特的多维和多尺度见解完整的结构和功能特征和病变的肺,适合以允许新机械的发现和开发和测试的新疗法。
作业机械、生化和解剖环境发挥重要作用的关键决定因素生物/生理反应需要适当模仿在体外或体外根据各自的研究问题。
呼吸道疾病的实验研究的建议
量包括定量图像分析除了代表图像(插图与量化)。
体内和体外模型
动物模型中扮演重要角色的调查健康和疾病(图2)。啮齿动物已成为一个可靠的研究物种由于大小、寿命、生殖富裕和定义的遗传背景。此外,基因的机会编辑和复杂的分子和遗传工具的可用性促进研究成本最低的方法(21]。然而,疾病模型面临的挑战是他们的有效性,以反映人类疾病的主要特点,在慢性进行性、不可逆的变化。在某些情况下,这种疾病的病因学因素和自然历史是未知的(如。特发性肺纤维化(IPF)、特发性肺动脉高血压),而在缺乏其他分子签名(如。急性呼吸窘迫综合征(ARDS));在这两种情况下造型变得更加困难。此外,生理学和药理学动物与人之间的差异被认为是(22]。干预研究药品监督管理局的路线也影响结果的解释。
动物模型的局限性(图2)提供的理由扩大了实验研究使用的替代模型,尤其是人类体外组织和细胞培养和三维重建的组织(23]。上皮细胞,是使用一个进化领域在体外系统可视化驱动上皮组织的细胞机制的发展,研究基因调控细胞行为的上皮组织和评估微观环境因素的作用在正常和疾病发展。最近,高精度切肺片(pcl)收到增加肺癌研究的兴趣(24]。pcl生成从人类肺移植肺移植期间获得的。他们代表生物材料从从精心挑选的患者终末期肺部没有主要的并发症。的一些局限性pcl是细胞和体液传播的影响因素和呼吸的影响和空气−液界面不能学习。另一方面,pcl反映复杂的细胞成分和人类肺部病变的基体效应和生物多样性基本微分患者治疗反应很可能是在pcl学习从不同的病人。
如何选择一个模型?
美国国家研究委员会老化动物模型研究和动物模型定义为“…一个可以研究规范性生物学或行为,或在自发或诱发病变可以调查,而这一现象在一个或多个方面类似于同样的现象在人类或其他种类的动物”(25]。不同的推理可能导致选择的一种方法。实验动物应该有一个解剖学和生理学与人类相似,这并非总是如此;已经有很多关于人类的肺之间的差异,啮齿动物、猪和其他哺乳动物26- - - - - -28]。实验诱导疾病是常见的生物学研究中,博来霉素或胺碘酮等模拟肺纤维化和屋尘螨或卵白蛋白敏化作用模拟哮喘(29日,30.]。转基因模型包括损益函数(转基因,基因敲除或敲入),并允许研究疾病的遗传基础,其敏感性,外显率和耐药机制。这是更适用于基因变异或突变导致疾病在人类和啮齿动物,比如在Hermansky−Pudlack综合症间质性肺炎(31日]或婴儿呼吸窘迫综合征的基础上SFTPB或ABCA3突变(32]。有一些例子自发的模型障碍的类似人类疾病发生自然动物,比如猫过敏哮喘(33),肺动脉高压在牛34,35),或肺纤维化在狗、猫或驴(更多的例子表5)[36- - - - - -38]。即使模型复制一些功能特性的一种疾病,它并不意味着它们代表了这种疾病。同样,模型可能缺乏特定的功能,但仍然可以有价值的理解特定疾病的机制。
性/性别表示在动物模型:最近,格兰特机构(如。国立卫生研究院)要求临床前研究复制在雄性和雌性动物占人类预期的性别差异(39]。在性别差异是重要的人类,雌性和雄性小鼠的治疗效果不能保证研究结果可直接用于人类疾病。
肺啮齿动物和人类之间的结构差异:人类和啮齿动物航空公司不同的解剖学和细胞成分(40]。特征两个分支在人类肺癌中不存在的老鼠。虽然这是气溶胶等相关领域的药物沉积,并可能与某些方面相关的组织改造在慢性疾病,这种差异变得不那么重要,重点是细胞和分子机制。也不同于人类,啮齿动物intralobular航空公司都是通过一个简单的上皮基底细胞的缺乏。在老鼠和老鼠气道,nonciliated分泌细胞功能的恢复祖细胞,而对于人类来说,基底细胞扮演这一角色(26]。小鼠菌株(也有差别41]。先天免疫反应损伤小鼠和人之间的差异,例如嗜酸性粒细胞反应,粒细胞和M1 / M2巨噬细胞42]。最后,微生物对动物健康和疾病的影响,显然受到住房条件的影响,具有十分重要的意义,需要在账户。
模型有助于得出结论如何适用于人类疾病?
很明显,“老鼠并不是人”和人类疾病模型来推断结果应该谨慎行使。因为不可靠的动物模型来预测人类的反应,一个诚实的和准确的评估需要的实际功能的疾病被模仿。模型通常用来模拟症状、疾病表型或主要病原学的因素,如吸烟或传染性病原体,而不是概括该病本身(43]。临床试验研究设计的某些方面成立于(如。随机、致盲)也应该被用于动物实验。未能这样做可能克服高估了药物在临床疗效的研究表6)[44]。
最好的细胞培养条件是什么体外研究呢?
许多细胞系可通过商业供应商,然而,一些商业细胞系的身份一直质疑(45]。主要利用人体细胞是最有价值的,但它是至关重要的获得适当的病人同意。然而,它应该被考虑,主要细胞可能迅速改变他们的表型在文化46,47]。编写标准操作程序应提供为每个协议和实验室设备必须得到适当的维护。细胞子类型化小说技术可能会成为一个可靠的未来的工具。快速进步的RNA / DNA测序和细胞隔离已经允许单细胞转录组分析,不仅提供确定性的细胞类型,但见解生物过程以及单个细胞的转录“州”(48]。
什么方法可以发现翻译在活的有机体内来在体外和反之亦然?
虽然许多调查人员“飞跃”取自动物模型为肺部疾病人体试验,需要强调,这纯粹是一个“信仰的飞跃。“平移的方法(即。模型,利用人类的肺组织体外和在体外,和动物的肺体外)是必要的为了理解机制和途径观察到的表型反应[背后49,50]。工作组成员一致认为,到目前为止,在体外和体外动物模型研究是互补的,但在大多数情况下没有可行的替代方法。在网上造型系统可能有潜力减少动物使用量在实验研究51]。
如何抽样条件影响分子和形态研究?
pre-analytic阶段影响生物材料(补充材料包括详细的信息)。这包括处理和处理,冻结的时间组织或储存的温度之前样品的分析。必须遵循严格的标准操作程序。麻醉药物的影响应考虑(补充材料包含详细信息麻醉和安乐死的啮齿动物);例如,抑郁症的呼吸会导致血碳酸过多症、缺氧和酸中毒,所有这些可能会影响细胞因子的生产和监管,等等(补充材料)。
大型动物能帮助呼吸道疾病的造型吗?
大动物模型被认为提供高生物相关性由于大小和解剖人类相似之处(表5)。然而,这种假设的有效性尚未系统地分析。有时,大型动物的研究不仅可以造福人类,而且动物的健康。虽然同意3 r概念和动物福利的要求,模型采用家畜通常不那么接受。此外,大型动物模型是昂贵的,用更少的可用的试剂和基因操作,比啮齿动物(有关更多信息,请参阅大型动物模型补充材料)。
专责小组声明
量机械途径观察在体外可能不是复制的在活的有机体内但是可以提供重要的机械/生物反应。
量在很多情况下需要使用多个模型方便可靠的结论。
统计学意义并不能证明生物意义。
呼吸道疾病的实验研究的建议
显然和先天的定义每个研究的端点。
量显式定义如果模型使用探索性或作为药物/设备试验的一部分功率计算需要获得可靠的统计结果。实验条件(如温度/麻醉)应有据可查,以便对比数据和结果的再现性。
量人员应该意识到小说技术来描述细胞的研究体外。
基因编辑
基因操作,特别是编辑内源性或引入外源基因,是强大的工具,不仅对基因功能的研究在活的有机体内,而且生成的模型,像病理条件(图3)。然而,表观遗传和环境因素都可以影响转基因动物的表型,这或许可以解释为什么结果使用“相同”鼠标实验室之间可能会有所不同。由于这些变量因素缺乏实验重现性在研究中必须认真考虑。
遗传背景影响表型的演讲吗?
基因编辑相同的基因在小鼠不同群体往往有不同的表型。背景应变是一个重要因素,传统的转变增长factor-β1敲除老鼠被一个例子(表7)。淘汰赛团体必须有相同的遗传背景,这可以通过回交。重复研究,最好是让老鼠相同的背景。相比之下,首次表型筛选新基因编辑鼠标线,不同的背景可能是有用的了解整个基因功能。
如何同一转基因导致表型变量?
转基因小鼠通常由注射DNA直接构建到原核受精的单细胞胚胎,转基因的基因随机整合到小鼠的基因组。滥交的已报告转基因的表达模式,可能由于修改转基因围绕基因启动子的组件,破坏基因的整合网站,不同的插入转基因拷贝数,甚至生殖细胞的表观遗传并发症转基因的父母。例如,25个不同的表达模式是Thy1-XFP转基因老鼠来自25个不同的创始人(52]。因此,完整的描述每个转基因小鼠的线是强制性的。当使用基因敲入或integrase-based方法,特定场地单一副本可以引入转基因老鼠基因组(53]。
变量如何表型发生在相同的基因条件敲除吗?
Cre / loxP是最常用的系统创建条件基因淘汰赛(54)与特异性诱导删除。许多Cre司机行用于研究(表8)转基因小鼠与上面讨论的警告。细胞类型特异性的floxed-gene删除引起相同的Cre司机年龄之间可能会有所不同。例如,肺间质细胞是不同的目标Tbx4-lung增强器根据感应时代(55]。此外,诱导代理人用于基因操纵系统(如。四环素Tet-on或Tet-off转录系统和它莫西芬克里尔激活)可能脱靶效应。例如,据报道,强力霉素影响气道上皮细胞分化和牙槽发展在特定的背景56- - - - - -59]。强力霉素还能抑制基质金属蛋白酶(60),减少气道粘蛋白生产、变弱嗜中性粒细胞涌入进入肺部后内毒素挑战[61年- - - - - -63年]。此外,强力霉素是一种抗生素,可能会影响细菌植物和微生物,它扮演了一个重要的角色在实验小鼠表型(64年,65年]。在它莫西芬的情况下,早期胚胎政府会导致非特异性表型,而后期管理引发早产胎儿的66年]。在成人中,高剂量服用它莫西芬可以引起短暂的高血压,心肌病(67年,68年]。
哺乳动物的基因组还包含神秘“pseudo-loxP”网站,这可能是由Cre重组酶重组,导致loxP-independent基因改变与特异性的影响(69年,70年]。相比之下,删除floxed-gene可能发生在后代包括那些没有继承Cre基因型(或生殖系泄漏)71年- - - - - -74年),这可能是由于传播Cre核糖核酸或蛋白质在卵子或精子从转基因的父母。
有哪些潜在的问题在Crispr / Cas9方法?
新方法使用RNA-guided定期聚集空间短回文重复(CRISPR)相关蛋白9核酸酶(Cas9)已成功在基因组编辑(75年]。引导RNA (gRNA)识别基因组中特定序列和激活Cas9诱导DNA双链断裂。基因组DNA的变化可以通过nonhomologous结束加入或homology-directed修复。由于潜在的非特异性结合gRNA不受欢迎的基因组DNA,脱靶效应是一个主要问题。尽管Cas9已被修改,以规避这个问题(76年,77年),可能需要额外的实验来验证数据,比如拯救引入特定的野生型基因的表型或生成针对不同站点相同的基因突变。
专责小组声明
所致小鼠基因编辑非常有价值的研究基因功能和生成病模型。
应承担的遗传、表观遗传、年龄和性别和其他因素(包括不完整的基因敲除与“泄漏”)可能影响表型。
呼吸道疾病的实验研究的建议
使用适当的控制和互补的方法来验证数据。
特定方面人造型的肺部疾病
到目前为止所介绍的注意事项适用于所有领域的实验研究。个人疾病有特定的功能,需要考虑在开发实验模型。工作组解决关键问题集中在常见的呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、感染、ALI / ARDS和肺动脉高压)。主要疾病领域的未满足的需求讨论和探索特定的子组。我们还谈到如何合适的模型进行测试和验证新药的功效。
哮喘
我们如何定义为实验研究哮喘吗?
“哮喘是一种异质性疾病,通常表现为慢性气道炎症,历史和定义的呼吸道症状(喘息,呼吸急促,胸闷和咳嗽),在时间和强度不同,变量一起呼气气流限制”(78年]。独立,但有时重叠,表型存在,环境(如。婴儿期微生物接触被称为“卫生假说”或空气质量)和遗传易感性在哮喘发展很重要79年]。哮喘是根据发病年龄分类,类型的炎症,过敏,对非甾体抗炎药的敏感性和肥胖80年]。吸入激素(ICS)结合长效β2-adrenergic受体激动剂(腊八粥)是哮喘治疗的基石,但不是有利于所有哮喘endotypes(定义为不同的功能或病理生理机制81年])。经典模仿的共同方面疾病小鼠模型,即。气道炎症和重塑,IgE生产,(AHR)[气道高反应82年,83年),不是造型的复杂现实哮喘。
有哪些主要的未满足的需求建模和研究哮喘?
急性allergen-driven气道炎症模型提供了重要的见解早发性嗜酸性过敏哮喘和类型2-mediated免疫反应(82年]。这个工作组提出三个未满足的需要进一步探讨实验(80年,84年]。1)慢性哮喘和改造:模型显示慢性炎症、气道高反应性和气道缩小,与支气管出现牙龈纤维化平滑肌肥大和增生,改变气道上皮细胞,杯状细胞和粘液hyperproduction增殖。2)严重哮喘发作:模型与持续的炎症、气道高反应性改造,尽管ICS-treatment,和模型逐步加重的疾病(如。在病毒的挑战)。3)实2哮喘:模型与中性(通常Th1 / Th17-driven),混合嗜酸性/中性或paucigranulocytic支气管炎症;模型对糖皮质激素的敏感性较低和低分辨率的炎症。这些新的哮喘模型的优点和限制,包括年龄,性别,应变,在动物卫生设施,暴露和结果参数(侵入性肺功能测量,炎症和重塑,严重程度,对糖皮质激素敏感)需要承认(83年,85年- - - - - -90年]。
我们如何模型特定的临床相关的表型/ endotypes哮喘?
现实生活条件应该包括在模型中,特别是慢性暴露于过敏原(83年,91年,92年],香烟烟雾[93年,94年),空气污染95年- - - - - -97年),病毒(或病毒rna) (98年,99年)或细菌/木糖醇(One hundred.- - - - - -103年]。此外,肥胖的重要性,年龄(岁新生儿和老鼠)和微生物在哮喘发病和进展应该考虑(表9)[104年,105年]。特定物种的优点和缺点在哮喘实验模型应考虑(106年];如。为研究早期和晚期哮喘反应,神经方面和咳嗽,包括β2-bronchodilators活性和药理研究,研究豚鼠可以提供重要的见解107年- - - - - -109年]。体外/体外分析和细胞培养系统(23,110年,111年)针对3 rs补充和至关重要的。
有合适的哮喘模型进行测试和验证新药的功效吗?
哮喘表型的新见解和endotypes获得了选择正确的病人进行正确的药物需要细心耐心的分层的研究设计。的确,而例如anti-IL-5(由急性allergen-driven 2型模型)最初“失败”的临床前试验(112年),注意病人选择导致了成功应用在严重嗜酸性哮喘患者113年)的批准anti-IL-5 mepolizumab, reslizumab anti-IL-5Rαbenralizumab。此外,这些临床见解强调新药物开发的必要性为特定患者组。这部小说动物模型旨在瓦解哮喘病理生理学的复杂性,以及促进药理研究关注的难治性哮喘表型。
专责小组声明
必经一个哮喘模型不能模拟整个疾病,但多样性模型将提供机会来模拟非均质性的各个方面和哮喘。
量申请多个临床哮喘模型针对特定患者团体/临床参数。
呼吸道疾病的实验研究的建议
优先选择感兴趣的特定模型参数增加哮喘模型的临床意义和适用性。
慢性阻塞性肺病
我们如何定义为实验研究慢性阻塞性肺病?
根据慢性阻塞性肺疾病的全球倡议,“慢性阻塞性肺病的特征是持续的气流限制,通常与一个增强的进步和相关的炎症反应在气道和肺部有害粒子和/或气体。急性加重和并发症导致个别病人的总体严重程度”114年]。最近的报告提供了纵向了解气道阻塞的进化。这些研究表明,用力呼气量下降的速度在1 s高度变量在COPD患者中,只有一小部分显示一个加速下降(115年]。此外,大约一半的慢性阻塞性肺病患者在成年早期肺功能下降,与正常下降之后(116年慢性阻塞性肺病),表明早期的起源(117年]。现任和前任吸烟者与保留肺功能可能仍然出现呼吸道症状,急性加重和活动限制(118年]。这些不同的表型时需要考虑造型慢性阻塞性肺病。
有哪些主要的未满足的需求建模和研究慢性阻塞性肺病?
香烟烟雾暴露的动物是最相关的模型研究smoking-associated炎症和肺疾病(15,119年- - - - - -129年]。不那么理解的是,这些炎症过程如何有助于加速肺功能的下降,他们是如何坚持戒烟后,和为什么他们引起的气道与实质疾病个体的子组。重点也需要放在怎样修理/恢复受损的实质组织。考虑到早期的慢性阻塞性肺病(起源117年),有必要研究肺发展的贡献,包括支气管肺的发育异常疾病的成因。大多数的局限性在活的有机体内吸烟模型小鼠引起肺气肿,但是没有做/小气道疾病,虽然主要一直注意吸烟,慢性阻塞性肺病也可以造成接触其他有毒粒子和气体,包括生物质燃料和空气污染物(130年]。出现一个关键问题是,是否暴露于有害颗粒和气体导致类似或不同的致病机制和疾病表型。动物造型慢性阻塞性肺病急性加重已被证明具有挑战性由于临床和病理基础的复杂性疾病和急性加重的事实有各种各样的原因和清规戒律(补充材料)[131年]。有一个进一步COPD-associated并存病模型的必要性。
我们如何能模型具体慢性阻塞性肺病的临床相关的子组?
COPD的发病机制是一系列复杂的事件的结果犯下数十年(114年- - - - - -116年];因此,实验模型,如暴露于香烟烟雾中,和各种环境和室内空气污染物,以及气管内的蛋白水解酶,管理局提供机会检查疾病的特定方面,研究它们在隔绝的混杂因素。这些模型的优势是他们的弱点的一面镜子。致病的一个子集的简化的模拟组件无法模拟的复杂性疾病。这是一个重要的考虑因素在翻译从实验模型观察到人类疾病。还有一个需要按性别分层慢性阻塞性肺病研究(132年]。实验研究获得广泛的试剂、组织和干预策略,不可用或可行的临床研究。这有助于研究炎症过程和肺气肿的形成机制(15,119年- - - - - -129年,涉及蛋白酶/ anti-protease平衡,氧化剂/抗氧化剂,细胞凋亡/增殖,矩阵破坏/沉积,赞成/抗炎介质,肺发展(早期起源),加速老化,在COPD的发病机制和自身免疫机制(表10)。同样,动物模型的病毒或细菌感染,并发香烟烟雾暴露了我们对慢性阻塞性肺病急性加重的机制的理解(119年,123年,133年- - - - - -135年]。动物模型也被用于研究COPD-associated并存病(121年,127年,136年]。因此,尽管实验模型提供了洞察公认的致病机制与慢性阻塞性肺病,成功的翻译这些观察从基础研究到临床应用要求改进的理解实验模型相对于特定的慢性阻塞性肺病表型的相关性。
有合适的COPD动物模型进行测试和验证新药的功效吗?
慢性阻塞性肺病包括一系列的阻塞性肺疾病不同的起源和表型。没有一个实验模型反映了这种复杂性。选择合适的动物模型需要深入理解研究问题,相应的模型的优点和局限性,选择临床相关的终端(121年]。药物开发使用这种方法可能不适合所有慢性阻塞性肺病患者,但在具体病人的亚种群是有效的。到目前为止,实验模型反映的实用性和局限性抗炎临床使用代理,包括类固醇和phospho-diesterase-4抑制剂(121年]。
详细的信息关于慢性阻塞性肺病是可用的补充材料。
专责小组声明
还是没有一个实验模型反映了COPD的整体复杂性。
列车当前实验模型可以用于研究特定的临床表型。
列车造型COPD需要更好的理解不同的临床表型与临床相关的选择端点。
量缺乏实验模型研究慢性阻塞性肺病的机制与吸烟影响无关。
呼吸道疾病的实验研究的建议
没有“最佳模型”等慢性阻塞性肺病。实验模型应该选择来解决特定的研究问题和相应的解释。
肺纤维化
我们如何定义肺纤维化实验研究?
肺纤维化是指不同组的肺和胸膜疾病的特点是细胞外基质的积累。病理纤维化明显不同于正常的伤口愈合,疤痕,因为进步性质和典型的扩散器官参与导致功能障碍。动物模型通常只有类似人类疾病的几个方面。多个变量(基因型、年龄、性别、吸烟、等)在人类条件禁止任何单一模型从“正确的模型。“绝对透明的协议,因此实验设计是最重要的。尽管他们的欢迎,老鼠可能不是一种理想的动物研究纤维发生。它是不正确的说,“IPF的小鼠博来霉素模型是一个模型”以来IPF的基本特征(即进行性纤维化,形成蜂窝状和成纤维细胞的疫源地)不开发这个模型(137年]。模型的选择应由下纤维化的特定方面的审查,这应该明确在研究方案和出版物,具有完全确认选择模型的优点和缺点。建议读数为研究最近描述(138年]。
有哪些主要的未满足的需求建模和研究肺纤维化?
未满足的需求包括更好地理解控制人类的肺纤维化的机制和改进模型,逐步发展进步的纤维化。老鼠,老鼠和仓鼠已经使用了几十年的肺纤维化模型由于试剂的可用性,低成本,研究纤维发生所需的相对较短的时间跨度和操纵基因的能力。然而,人类和小鼠的肺之间显著差异问题的适当性小鼠肺作为人类肺部的有效代理(26,27,139年]。大动物模型,描述了使用雪貂,猪和羊的表型出现更多的一致与人类肺纤维化(140年- - - - - -144年]。此外,自然发生的肺纤维化模型存在(37,38,145年- - - - - -152年],它可以提供洞察发病机理和系统测试治疗药物。
我们如何能模型的特定子组肺纤维化(胸膜纤维化、过敏性肺炎、结缔组织疾病有关的肺纤维化,等。)?
理解各种纤维化疾病的目的是至关重要的。理想情况下,疾病模型将导致可操作的信息如何影响临床。可以概括突出疾病特性当已知病因学(如。放射性肺炎)。不过,即使病因学(如过敏性肺炎),实验后肺部疾病可能会或可能不会发生接触。详细了解这种疾病的潜在免疫机制(如遗传素质、环境因素或曝光时间)有必要创建一个适当的模型(表11)。需要大量资源来提高“标准”的肺纤维化模型,推进科学知识。
这些模型是合适的测试和验证新药的功效?
为临床前测试目的,工作组倡导实验系统的开发时,可以使用触发机制和二级pathomechanistic步骤是已知的。都是未知的,只有提出时,最好使用模型来解决肺纤维化的特定方面,包括纤维化的预防和治疗建立肝纤维化评估可逆性。多个模型(在活的有机体内,体外和高通量系统应考虑如pcl)。例如,pirfenidone,第一个批准药物IPF (153年),已经在各种临床前模型经过了广泛的测试(博来霉素在仓鼠、小鼠和大鼠)154年]。同样,nintedanib [155年)也证实了其功效在几个模型(博来霉素在老鼠和老鼠,老鼠硅)(154年]。
专责小组声明
一般所致肺纤维化发展阶段;定义阶段的单个模型的本质是必要的在规划实验,以确保该地区的研究反映了纤维化评估阶段。
必经一读出单个模型不足以得出结论的有效性对肺纤维化的干预模式。
所致的肺纤维化动物模型的一个特别有价值的方面是使用它们开发药效的生物标记。即标记演示目标接触很容易翻译在临床试验中。
呼吸道疾病的实验研究的建议
量没有“最好”的肺纤维化模型。模型应该选择回答一个特定的研究问题,不是调查特定疾病状态,并且应该被记住这些模型的局限性。
检测多个读数等多个模型的成像,肺功能和病理生理数据之前应该可以得出强有力的结论。
肺部感染
我们如何定义为实验研究肺部感染?
肺炎与高发病率和死亡率相关。新型抗生素和抗生素治疗策略除了需要和疾病模型工具以实现这一目标。临床上,肺炎是可行的病原体引起的传播和复制在肺部,并经常涉及系统性炎症和肺外器官病理学(表12)。肺炎区别殖民化。因果的病原体不同,链球菌引起的肺炎最普遍的社区获得性肺炎(CAP) (156年- - - - - -159年),而铜绿假单胞菌在院内肺炎最常见的病原体(HAP) [160年]。病原体及其血清型确定肺表型。超过90链球菌引起的肺炎血清型已确定(161年),主要毒性资料的差异。因此,所选的血清型定义了开发疾病实体。有几种技术的病原体进入肺部的动物,如鼻内滴注法(162年,163年),气管内的愿望通过口咽管(164年- - - - - -172年),气管和手术暴露之后,直接注入细菌气道腔(173年,174年]。因素被认为是包括与过程相关的压力、细菌接种剂量,诱发感染除了肺炎的可能性,注入体积的影响和宿主的免疫系统的差异。
造型的主要未满足的需求是什么,研究肺部感染/肺炎吗?
肺是由很多不同的细胞类型;呼吸道上皮细胞层本身可能包含近50个不同的细胞类型(175年]。造型的病原体−宿主相互作用,细胞在文化需要代表他们原位外观、基因表达、功能和信号通路。此外,招募了细胞和病原体之间的相互作用,和当地的细胞,代表着一个重大的挑战176年]。因此,目前,推断时要小心谨慎在体外从简单的上皮细胞培养的结果在活的有机体内的情况。内在宿主对感染的易感性影响按性别、年龄和并发症(177年,178年)等,也通过物种和鼠标菌株(179年- - - - - -185年]。这些变量在实验需要控制肺炎研究。应该更加强调临床相关的代数余子式。最后,微生物群是受环境因素的影响(如。饲养过程中,特定的病原体免费单位,等),并对动物实验的结果产生重大影响(186年]。因此,所有的动物都需要一个实验必须安置在完全相同的环境,同时,减少影响的微生物群的肺炎。
我们如何能模型相关的表型(如。当地的与系统性感染)肺炎?
为例,底后的小鼠的疾病实体定义为所选的血清型肺炎球菌疫苗接种,应选择对临床相关的表型,如肺炎有或没有菌血症、败血症或ARDS [187年- - - - - -189年]。机械通气的临床场景的急性呼吸衰竭患者(由于肺炎)也可以在两面夹攻的模型实验研究建立了肺炎和机械通气(190年]。
如何合适的模型是测试新药物在肺部感染的疗效/肺炎吗?
测试新的治疗方法(抗生素、辅助治疗)有意义的实验协议符合临床需要尽可能密切。确定新的治疗方法的效率需要有意义的端点。测量生存可能是一个适当的端点。这种方法需要频繁监测后批准评分系统与预定义的人道的端点。其他终端(如。肺通透性、炎症,细菌负荷)可能更适合特定的治疗方法。实验在活的有机体内研究提供了批准大量抗菌疗法的基本原理(191年]。其他研究显示显著的差距在体外和在活的有机体内抗菌活性化合物(192年]。
详细的信息关于肺部感染是可用的补充材料。
专责小组声明
所致肺炎表型不同,很大程度上取决于病原体,血清型和交付路线以及寄主专一性的因素。
量理解这种多样性使得实验模拟不同的临床相关的表型。
呼吸道疾病的实验研究的建议
有意义的实验协议与清晰定义的端点应该用于研究新疗法在肺炎模型。
急性肺损伤
我们如何定义ALI / ARDS实验研究?
ARDS是一种综合症引起的不同的诱因如肺炎、酸愿望,败血症或多发性损伤。由突然发病、诊断双边浸润、水肿不能完全解释为心脏衰竭或流体过载和低氧血P一个O2/FIO2比< 300毫米汞柱)[193年]。美国胸科学会ARDS研讨会建议动物模型应满足以下四个条件:至少有三个组织学上定义的组织损伤,改变的alveolo-capillary障碍,炎症反应和生理功能障碍(194年]。这个定义主要是基于假设ARDS的首要问题是一种急性inflammation-triggered内皮和上皮通透性的增加。在这个定义中,模型与肺部炎症,但没有低氧血,是有效的ARDS模型。模型与低氧血允许疾病严重程度的分级,类似于临床分级,分为轻微、中等和严重ARDS。重症监护室(ICU)治疗ARDS患者救命,但也可能是危险因素,因为他们的修改(机械通风195年),定位(196年)提高生存。因此,ICU治疗可能导致ARDS的发病机制和应该被包括在ARDS模型(197年- - - - - -199年]。
主要的未满足的需求是什么造型和学习ALI / ARDS吗?
第一周内严重ARDS死亡率20%和40%后4周(200年]。然而,大多数动物模型只持续几个小时。在许多的常用模型(如。脂多糖或酸管理),动物生存第一72 h将完全恢复201年]。为什么25 - 50%的病人不会恢复是中央在ARDS(未解决的问题之一202年]。另一个重要的问题是,ARDS患者通常不会死于呼吸衰竭,但大多死于多器官功能衰竭(203年]。因此,ARDS模型需要更加重视肺外器官损伤。通常的端点在ARDS的临床试验,如28天死亡率、通风筒或ICU空闲的日子为动物模型是不现实的。不幸的是,没有接受代理端点;甚至动脉氧合可能误导(195年]。炎症本身进行解释时应特别谨慎,因为炎症发展容易,通常是良性的。终端与绝对尺度(如。氧化、合规或wet-to-dry比率)有好处,并允许更好的研究之间的可比性。
我们如何能模型特定子组的ALI / ARDS吗?
由于分子签名不可用,大多数ARDS模型旨在复制其病因学和,在一个少数民族,其病理生理学(表13)。有许多评论对资产、ARDS模型的缺点198年,199年,204年- - - - - -207年]。临床上,ARDS分为肺(直接)和肺动脉以外208年]。可以模拟实验,直接ARDS管理代理如脂多糖、酸、烟或细菌进入航空公司。肺动脉以外ARDS模型更加困难,因为全身败血症、腹膜炎导致实验动物只有相对温和的肺损伤。在脓毒症的临床课程,ARDS通常不发生前几天,因此毫不奇怪,短期内脓毒症模型(i.p。或注射。注入细菌脂多糖)不会导致严重的肺损伤。
这些模型是合适的测试和验证新药的功效?
超过150 ARDS试验,只有两个干预措施已被证明有效的足够动力试验:低潮汐卷通风和容易定位(209年]。这两个干预是基于动物实验时,没有一个模型可以认证成功。通过药理干预措施的缺乏,尽管很多有前途的临床前试验,表明当前的ARDS模型的主要缺陷。当然一个关键的问题是,大多数在啮齿动物实验研究短期和使用预防而不是治疗干预措施。是否完全检测24小时之外持续的大型动物模型有更好的预测价值后续临床翻译还有待证明。
专责小组声明
当前的临床前模型等阿里或ARDS大幅偏离时间进程,管理和临床ARDS的端点。
量而肺部炎症通常是礼物,是不相同的阿里或ARDS。
量目前没有理想ARDS模型,简要概括的特性;然而,单个模型反映疾病的特定方面。
呼吸道疾病的实验研究的建议
使用终端,其绝对尺度是鼓励促进疾病严重程度的评估和比较研究。
肺动脉高压
我们如何定义肺动脉高压实验研究?
肺动脉高压的发病机制涉及到一个复杂和多因子的过程(210年- - - - - -213年]。肺血管的广泛的改造发展顺序,包括内侧肥大、内膜的增殖,原位血栓形成,阻塞小血管,远端血管和丛状病变的形成。模型模拟的系统的一部分,肺动脉高压的病理生理过程是有价值的对于验证新的目标或疾病治疗和给洞察机制(表14)。然而,他们不概括全谱的人类状态。理想的肺动脉高压模型会有一个类似的遗传基础,解剖学和生理学,涉及相同的底层机制,呈现类似表型做病人,应有助于预测药物的临床疗效。是至关重要的定义研究问题尽可能准确和识别的优点和缺点每个当前可用的肺动脉高压模型的研究背景。当前可用的动物模型固有的局限性批判性评估其他地方(214年- - - - - -216年]。
有哪些主要的未满足的需求建模和研究肺动脉高压吗?
肺动脉高压动物模型应包括一个最低的标准参数来通知这个复杂的障碍的重要方面。心导管的黄金标准来衡量以下血液动力学的参数在活的有机体内:平均肺动脉压力(或右心室(RV)收缩压老鼠),系统性血压和心脏输出。除了这些参数,房车肥大应由富尔顿指数和肺组织学评估应该执行评估壁厚和肌肺动脉的百分比。其他次要参数(心率、房车压力上升(dP / dt最大)和下降(dP / dt最低),右心房压力,房车舒张压)和非侵入性技术(超声心动图心脏电脑断层,磁共振成像,肺功能和运动测试)可能是有用的补充。
因为每个模型系统是不同的,模仿只有部分的肺动脉高压,协会的几个模型结合证据来自人类血液,DNA,支气管肺泡灌洗,尿液和肺组织通常是最有意义的方法(表14)[217年]。此外,使用的主要文化人类肺血管细胞,研究在早期的段落,是另一个有价值的工具。新兴的一个重要贡献识别分子目标的PH值已经通过转基因动物(218年- - - - - -221年]。然而,这些实际复制人类的疾病。通过结合原位动物模型和观测在体外肺动脉高压发病机制的研究中,我们的知识会继续增加217年]。
我们如何能模型的特定子组肺动脉高压(组1、2和3肺动脉高血压)?
尽管不同形式的肺动脉高压(222年)反映不同的病理生理机制,也有共性,如内皮功能障碍、夸张的招聘炎性细胞,凋亡和生存通路之间失衡,内皮细胞之间的相互作用和周围的肺血管异常细胞在肺动脉210年- - - - - -213年]。因此,应该继续努力更好地理解生物钟学不同的肺动脉高压组(223年- - - - - -228年]。具体来说,肺动脉高压模型组2、4和5是必须的,尽管一些常见形式的肺动脉高压,如慢性血栓栓塞肺动脉高压、肺动脉高血压与心脏病或系统性sclerosis-related肺动脉高压导致零星一直模仿动物(223年,225年,229年,230年]。更好的理解之间的相似点和不同点肺动脉高压组需要知道模型存在,如何帮助识别更适应、更强大的治疗工具和提出新的、更为相关在活的有机体内,体外和在体外模型。
这些模型是合适的测试和验证新药的功效?
转化研究的一个关键因素是疾病诊断生物标记的发展进程,用于测试创新药物的功效。尽管近年来药物开发成功,失败的临床前肺动脉高压研究的积极成果转化为临床治疗仍然是一个主要的问题217年]。治疗和预防协议都是有用的验证潜在目标的临床相关性和理解他们的行动的机制(231年]。在确认调查,更严格的研究设计建议和互补的模型是必要的。
专责小组声明
量用于肺动脉高压动物模型验证新的分子靶点研究非常有价值和/或治疗,并给予见解致病机制。
量不理想模型特性简要概括肺动脉高压;然而,很明显,通过结合原位在动物和观察与发现在体外,我们的肺动脉高压的病理学知识将继续加速。
呼吸道疾病的实验研究的建议
量需要健壮的肺动脉高压程度严重程度的评估确认建立实验性肺动脉高压动物模型在研究之前和/或调节。
高存活率在时间安排和动物模型的原因必须指出,合理的选择。
量更好的理解异同肺动脉高压组1、2、4和5是必要的。
结论
这个工作组语句总结当前状态的关键元素造型使用动物肺部疾病,组织和细胞培养。很多一代又一代的科学家的努力和牺牲无数实验动物的肺部健康和疾病的增加了我们的知识。然而,一个人必须不否认失败情况下的实验研究,尤其是乐观自然努力翻译的研究人员从动物模型与人类生物学,这可能会导致一些可能的偏见可能误传的结果。工作组强调科学家和医生需要有一个准确和完整的知识可用的模型。工作组强调标准操作程序的重要性,研究数据质量和存储库,以确保实验条件总是严格描述,确保其他组织的可重复性。承认是特别相关的具体好处和实验模型的局限性,在大多数情况下,避免声称“疾病X”的最佳模式。这将导致更有效的使用资源,减少动物的数量,将允许增强肺实验研究的道德标准。利用之间的互补性是至关重要的在活的有机体内,体外和在体外人类疾病模型将实验结果。科学界已经承认实验研究取得重大突破人类并不能保证成功的翻译。
未来的一个重要任务是促进和提高人体组织的可用性。从病人群共享数据(临床资料、样品、“组学”,等)。为了比较和翻译结果从模型到人体组织,研究小组之间以及仪器如果我们想做得更好。这个过程需要患者的支持造成这一具有挑战性的研究领域。
补充材料
确认
我们感谢Thomy妮娅和大卫•Rigau人方法学家,对他们的帮助方法概述,组织项目组会议,瓦卡罗瓦莱丽和弗朗索瓦Daubeuf (Laboratoire d 'Innovation Therapeutique,斯特拉斯堡大学,法国)为他的帮助部分哮喘。我们也感谢OrphaLung和Filiere德桑特des疾病respiratoires罕见RespiFIL, CRISALIS F-CRIN法国网络严重的哮喘,anr - 11 bsv - 011 - 01 meso-IPF anr - 16 - ce14 - 0004 - 01 SHOT-IPF Investissement d未来anr - 11 labx - 0021 - 01 - lipstic LabEx, LabEx anr - 10 labx - 0034 _medalis。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这个文档被人认可的科学委员会和执行委员会于2018年4月。
利益冲突:p . Bonniaud报告个人费用(从罗氏公司董事会/建议),勃林格,诺华公司和阿斯利康TEVA)和基耶西的旅费(人会议),在提交工作。
利益冲突:a。法布尔报告赠款从辉瑞、罗氏试剂,和个人费用从MSD(默克公司大幅& Dohme corp .),在提交工作。
利益冲突:t·梅斯报告赠款从比利时科学政策(联邦政府波兰人Belgium-Interuniversity吸引力),根特大学(一致行动,矛头免疫学研究)和诺华公司和个人费用(GSK临床科学奖项:最佳文摘奖在2015年比利时肺学学会会议上)和非金融支持从葛兰素史克(旅游/住宿/会议费用),在提交工作;和股东Oryzon基因组学。
利益冲突:w·史报告资助来自国家健康研究所和国防部外提交的工作。
利益冲突:m . Stampfli报告赠款从RespiVert和落实和个人费用从阿斯利康和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:美国Uhlig报告赠款从德国研究基金会(DFG),在进行这项研究的。
利益冲突:大肠白色报告津贴和其他国家卫生研究院的支持,个人费用咨询Akcea疗法和Kadmon制药、咨询和研究资助和个人费用从勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:m . Witzenrath报告赠款和个人从拜耳医疗费用,勃林格殷格翰的发言,生物监测和Vaxxilon,和个人费用从Actelion股价,柏林化学、阿斯利康、葛兰素史克和诺华公司在提交工作。
利益冲突:b已经receieved伽马安基丁酸在安内特的谢礼,酬金为来说,国会拨款研究和旅游支持赠款从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,资助研究CARDIF级,酬金国会演讲和旅行阿斯利康的支持,和研究资助和国会旅游支持落实外提交的工作。
利益冲突:o . Eickelberg报告从亥姆霍兹联合会授予,德国肺癌研究中心,罗氏公司和拜耳和咨询公司/演讲费从BMS,诺华公司,拜耳,Intermune,麦肯锡,MorphoSys。
利益冲突:a . Guenther报告研究经费,并从罗氏赔偿讲座和咨询,赔偿从勃林格殷格翰的发言和梯瓦讲座和咨询,从赛诺菲和研究经费,在提交工作。
利益冲突:g·詹金斯报告赠款葛兰素史克(研究机构资金为概要文件)和医学研究委员会(共同出资进行概要研究通过云母与葛兰素史克奖),在进行研究;赠款生原体(SRA工作整合蛋白在IPF),个人费用(咨询和数据监测委员会在肺纤维化)从勃林格殷格翰的发言,从Galecto赠款(博士奖学金),个人费用(IPF)顾问委员会从葛兰素史克和Intermune赠款和个人费用(咨询在IPF博士奖学金)落实个人费用从PharmAkea (IPF)咨询,个人费用(IPF和演讲费咨询委员会)从罗氏公司,咨询在IPF(没有收到付款日期)的疗法,参与科学顾问委员会(没有收到付款日期)NuMedii,从Pulmatrix和个人费用,在提交工作;和是一个慈善行动的受托人胸肺纤维化和英国社会。
利益冲突:g·乔斯报告拨款,个人费用和非金融支持阿斯利康,赠款和个人费用从勃林格殷格翰的发言,基耶西,葛兰素史克和诺华公司和个人费用从Mundipharma,山德士和梯瓦,在提交工作。
利益冲突:U.A.地磁赠款从联邦教育部和研究报道,德国研究基金会和下萨克森州社会控制结核病和支气管疾病,在提交工作。
利益冲突:l . Richeldi报告赠款和个人费用(从InterMune顾问委员会成员),个人费用(顾问委员会成员)从落实罗氏FibroGen,个人费用(咨询活动)从生原体,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) ImmuneWorks, Celgene公司和日本日东,赢家的个人费用(说话),和个人费用(用于指导委员会的成员)从勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:m·科尔布报告赠款从罗氏公司和个人费用,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克,基列,Prometic Alkermes公司Actelion股价赠款,Respivert Synairgen,从阿斯利康和热那亚和个人费用,在提交工作。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年10月16日。
- 接受2018年4月2日。
- 版权©2018人队
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