数据
引用:van der Worp HB, Howells DW,塞纳,普罗特MJ, Rewell年代,O 'Collins V, et al。(2010)疾病动物模型可靠能告诉人类研究吗?科学硕士7 (3):e1000245。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000245
发表:2010年3月30日
版权:©2010 van der Worp等。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。
资助:这部分工作是支持由MRC中心试验方法和国家卫生和医学研究委员会。投资者没有参与决定提交的文章也没有准备。
利益冲突:马尔科姆·r·麦克劳德的编辑委员会《公共科学图书馆·医学》杂志上。
缩写:肌萎缩性侧索硬化症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症;CAMARADES、协作的方法从实验动物数据中风的荟萃分析和评审;配偶、统一标准的试验报告
出处:委托;外部同行评议。
动物实验我们理解疾病机制作出了重要贡献,但他们的价值在预测治疗策略的有效性在临床试验中一直有争议的[1]- - - - - -[3]。事实上,临床试验是必不可少的,因为动物实验不预测人类有足够的确定性会发生什么。动物研究的回顾发表在7个主要科学期刊的高影响,大约三分之一的人类随机试验研究翻译的水平,和十分之一的干预措施,随后被批准用于病人[1]。然而,这些都是研究影响高(平均引文数,889),和更少的频繁引用动物研究可能翻译的可能性较低的诊所。根据一个人的角度来看,这90%的损耗率可以被视为失败或成功,但它说明在翻译困难的大小,困扰甚至高影响的结果。
最近治疗失败的例子在大型随机临床试验尽管大幅报道效益一系列动物实验包括肠内益生菌感染性并发症的预防急性胰腺炎,急性缺血性中风nxy - 059,一系列的策略来减少致命的急性心肌梗死患者再灌注损伤[4]- - - - - -[7]。在急性缺血性中风动物模型,对500年“神经”治疗策略已报告改善的结果,但只有阿司匹林和早期静脉溶栓与溶栓(重组tissue-plasminogen活化剂)已经证明有效的病人,尽管许多临床试验的治疗策略[8],[9]。
导致失败的翻译
的动物模型和临床试验的结果之间的差异可能部分解释了临床试验的缺点。例如,这些可能有足够的统计能力检测下的治疗研究的一个真正的好处。出于实用或商业目的,一些临床试验的设计也未能承认疗效观察的局限性在动物实验中,例如通过允许在之后的时间点治疗当机会之窗已经过去了[10],[11]。其次,显然有前途的干预翻译的失败不足造成的诊所也可能是动物数据和过于乐观结论关于功效从方法论上有缺陷的动物研究。第三个可能的解释是缺乏外部有效性,或generalisability,一些动物模型;换句话说,这些并不足以反映人类的疾病。最后,中性或负面的动物研究可能更有可能比中性的临床试验仍未公布,给外界的印象是第一个比第二个更经常积极。本文旨在解决偏差的可能来源,威胁到动物的内部和外部效度研究,提供解决方案来提高此类研究的可靠性,从而提高翻译的诊所。
内部效度
足够的动物实验的内部效度意味着之间的差异,观察组动物分配给不同的干预措施可能,除了随机误差,是由于治疗而接受调查[12]。内部效度可能减少了四种类型的偏见通过系统的介绍了治疗组之间的差异(表1)。就像任何临床试验,每一个正式的动物研究测试的有效性干预应该基于一个设计良好的研究方案解决研究的设计和实施,以及分析和报告的结果。方面的设计、实施和分析有助于减少偏见的动物实验,提高结果的可靠性和再现性讨论如下。随着研究质量的影响有了更深入的研究在临床试验中比在动物实验中,关于这些问题的背景和建议在很大程度上是基于临床合并的报告标准试验(配偶)声明,和一个较小的程度上发表建议和指南进行动物急性缺血性中风的研究和报告[13]- - - - - -[17]。
随机
为了防止选择性偏差,治疗应基于随机分配(箱1),一种方法是临床治疗试验中几乎无处不在。在某种程度上,这可以防止研究者不得不选择治疗特定的动物将会收到,这一过程可能会导致动物(无论是有意识的还是无意识的)被认为特别好或者特别严重过多在一个特定的治疗组。预知治疗组任务也可能导致选择性排除动物基于预后因素[13]。这些问题可能引起的任何方法组分配是事先已知或可预测。这些方法包括使用预定的规则(例如,分配的基础上变更或周)的日子或开放随机安排。选择动物从笼子里也有“随机”的风险意识或潜意识操纵,和并不代表真正的随机。
框1。术语表
- 分配隐藏:隐藏分配序列从那些将动物分配给干预组,直到作业的时刻。
- 偏见:系统失真估计干预效应的远离真理,“设计缺陷造成的,行为,或分析的一个实验。
- 致盲(屏蔽):让人进行实验,收集数据,评估结果不知道治疗的分配。
- 合格标准:纳入和排除标准:定义哪些动物的特征有资格参加一项研究。
- 外部效度:动物实验的结果在多大程度上提供正确依据一概而论对人类的。
- 意向处理分析:数据分析组的所有动物包括被指派给他们,不管他们是否完成了干预。
- 内部效度:的程度的设计,开展试验消除偏见的可能性。
- 力量:一项研究将检测的概率一个指定大小的统计上显著的影响。
- 随机:随机分配的干预下研究比较组,以确保组织的任务是无法预测的。
- 样本大小:动物的数量研究
改编自定义[13]和从维基百科(http://www.wikipedia.org2009年11月9日通过)。
随机可能出现冗余,如果动物形成一个均匀的组织从遗传和环境的角度来看,经常是这样的老鼠和其他啮齿动物。然而,它不仅是动物本身,而是主要疾病的感应,可能产生变异。举个例子,有一个大梗塞大小的变化在大多数缺血性中风的老鼠模型不仅因为个人间的差异在抵押品circulation-even内在压力,但也因为在某些动物动脉闭塞的比别人,因为模型本质上是脆弱的并发症,可能会影响结果,如周期性低血压和低氧血症。这是因为随机的这种变化,理想情况下发生损伤或疾病后被诱导,是至关重要的。
在临床试验中,自动随机生成随机数等技术是最常用的,但人工方法(如掷硬币或投掷骰子)也是可以接受的,只要这些无法操纵。这样的偏好,手工技术应该由一个独立的人。
基础垫层
在研究,盲目的在他们的课程中,调查人员和其他相关人员不会受到知识的处理任务,从而防止性能,检测和磨损的偏见。知识的治疗分配下意识地或其他可能影响供应额外的护理,结果评估,决定撤回从实验动物。
分配隐藏(相比箱1),眩目的永远不可能在所有阶段的一个实验,例如当正在调查有关的外科手术治疗。然而,炫目的评估结果几乎总是可能的。
在临床试验中,最常见的致盲是致盲的两倍,在患者中,调查人员和护理人员没有意识到干预的任务。因为病人不知道哪个管理治疗,安慰剂效应将在比较组相似。动物是不容易安慰剂效应,双盲在动物研究并不是一个问题。尽管对性能的影响,选取动物处理可以在运动的任务[18]的一些文章,动物研究报告“双盲”提出了质疑作者的知识的致盲以及审查和编辑流程的期刊发表的研究[19],[20]。
样本大小的计算
选择目标样本大小是一个关键因素在设计的比较研究。这项研究应该足够大,以高概率的检测一个给定大小的治疗效果是否真的有这种效果,但也要注意法律要求和道德和实际考虑保持尽可能小的动物数量。所需的样本量应确定在研究开始的正式样本大小计算,其中统计学意义的基本元素(α),效果(δ)、电力(1-β)和标准偏差的测量已经在众多的文章中解释道[13],[21]。不幸的是,假设变化的测量通常是基于不完整的数据,和小错误会导致研究不足或制服。从伦理的角度来看,动力不足的研究是不可取的,因为他们可能会导致错误的结论,干预是没有功效,和包括所有动物被用于没有好处。制服的研究也将是不道德的,但是这些不太普遍。
合格标准和辍学生
因为它们的复杂性,许多动物模型本质上是脆弱的一些并发症,在手术过程中意外失血诱导脑和心肌的情况没有相关待遇研究但这可能对结果有很大的影响。鉴于临床前研究的解释的特征,合理的排除动物等并发症治疗效果的分析,提供的合格标准是预定义的,而不是在历史数据的基础上决定的,和这个人负责排除动物不知道治疗任务。
在临床试验中,纳入和排除标准通常应用在报名之前在这项研究中,但对于上述原因,在动物实验中是有理也应用这些标准的过程中学习。然而,这些应该是有限的并发症明显不相关的干预研究下,因为这可能导致摩擦的偏见。举个例子,如果一个潜在的新的治疗结直肠癌会增加而不是减少肿瘤进展,从而削弱动物和增加对感染的易感性,排除动物过早死亡,因为呼吸道感染可能导致选择性排除动物面具最大的肿瘤和小说的不利影响的干预。
统计分析
动物实验结果的统计分析得到精心关注评论文章和书籍[22]。然而,即使数据出现简单的和他们的分析简单,技术是常用的不足。常见的例子包括使用t以及对于非参数数据,计算均值和标准差顺序数据,多个从一个动物作为独立的观察和治疗。
在临床试验中,意向性治疗分析通常青睐,因为它能避免偏见与非随机损失相关的参与者[13]。如上所述,大多数研究证明的解释特征分析的使用限制动物的数据满足所有合格标准,提供所有的动物排除在分析占和那些排除了没有知识的治疗组分配。
控制的研究进行
调查人员在学术机构和行业的职业生涯部分取决于他们的出版物的数量和影响,而这些调查人员可能也意识到这一事实的前景发表他们的工作增加时取得了积极成果。这不仅彰显了随机的重要性,分配隐藏,和致盲,还需要足够的监控和审计由第三方实验室实验。事实上,采用多中心提出了动物研究方法,作为一种获得透明的质量控制[23]。
偏见在动物实验中
偏见的存在在动物实验中已经测试了最广泛的研究急性缺血性中风,可能是因为在这一领域的实验室和临床之间的差距是非常大的和认可[8]。在系统评价不同的干预措施在急性缺血性中风动物模型,测试其他紧急情况,帕金森症,多发性硬化症,或肌萎缩性脊髓侧索硬化症,一般大约三分之一或更少的研究报道随机分配到治疗组,和更少的研究报道隐蔽的治疗分配或盲法评估结果[2],[16],[19],[24],[25]。即使报道,用于随机和盲的方法很少。先验样本大小的计算是在0% - -3%的研究报告(表2)。
疾病并发症的治疗和/或在研究中被报道在19%的急性缺血性中风的低体温症的研究。这些并发症过早死亡,但是大约90%的这些动物被排除在分析之外[20]。在另一个回顾一些急性缺血性中风的治疗策略,只有一个45的研究提到了预定义的纳入和排除标准,并在短短12文章(27%)排除动物提到从分析和证实。很难相信在其他研究中每一个实验调查人员曾计划一样顺利[19]。
两个因素限制上述数据的解释。首先,评估可能的混杂因素在系统评价是基于报道的文章,可能是不完整的,因为作者认为这些方面的相关研究设计不够要提出来。此外,定义的随机分配隐藏,和致盲可能会随研究,,例如,随机挑选动物从笼子里可能被称为“随机。“事实上,调查样本的出版物中包括这样的评论的作者建议有时这种情况[26]。
质量检查表
至少四个不同但很大程度上重叠的学习素质提出了清单用于局部脑缺血的动物研究。这些相关的清单包括项目的范围的情况下功效已被证明和第二个特点,可能作为个人的偏见来源实验[16]。
评估整体个人研究的方法学质量与这些清单是受到争议的成分清单,更重要的是,因为每个单个组件的重量仍不确定。例如,在最常用的CAMARADES检查表,“适当分配隐藏”或许有更大的影响作用大小比“遵守监管要求”[16]。
方法学质量有关系吗?
几个系统评价和荟萃分析提供了经验证据,方法论的方法控制临床试验的不足与偏差有关。随机临床试验中,作者并没有报告,充分分配隐藏治疗,或者使用双盲了这些估计的治疗效果比试验研究中质量问题被报道[12],[27]- - - - - -[32]。
方法学质量的影响的效果在动物实验中已被广泛研究少。在动物实验中测试在急诊医学干预措施,积极结果的几率要高出三倍如果出版没有报告随机或致盲与出版物相比,这些方法报告[33]。系统评价fk - 506队或低体温对急性缺血性中风,逆效应大小之间的关系被发现和研究质量,作为十大学习素质投资项目清单进行评估[20],[34]。相同的审查在低体温发现大型夸大减少梗塞体积的动物中风研究没有随机和盲法评估结果与随机或盲法研究相比,时而是一个荟萃分析的13个荟萃分析在实验中风描述结果共有15635只动物没有发现这些质量项目的统计上显著的影响效果。在这meta-meta-analysis,只有分配隐藏与一个更大的效果[35]。
的一个限制荟萃分析评估研究质量方面的影响效果是不被考虑质量项目之间可能的相互作用,只有单变量分析。然而,个人品质方面可能影响动物研究的荟萃分析的结果不太可能独立运作。例如,nonrandomised研究更有可能比随机研究忽视其他的质量问题,如分配隐瞒或致盲,或使用较短的启动延迟治疗,所有这些可能会影响研究结果。各种可能的偏见来源的相对重要性是不清楚,因此,当前的研究课题。
外部效度
即使一个动物研究的设计和实施是声音和消除偏见的可能性,结果诊所的翻译之间的差异可能会失败,因为模型和临床试验的治疗策略。列出常见的原因这样减少外部效度框2和并不局限于动物和人类疾病的病理生理学之间的差异,而且还包括不同的并发症,使用co-medication,时间的管理与研究的剂量治疗,和选择的结果的措施。而内部效度的问题可能适用于大多数疾病的动物模型无论在研究中,模型的外部效度将在很大程度上取决于特定疾病的因素。
中风模型
正如上面提到的,功效的翻译从动物研究人类疾病也许已经至少成功的神经系统疾病、特别是缺血性中风。也没有其他疾病的动物模型,更严格地进行系统回顾和荟萃分析,中风是一个很好的例子在翻译可能出现的困难。
中风的发病率随着年龄的增加,中风患者通常有其他健康问题,可能增加中风风险,使他们的临床过程,影响功能的结果。的急性中风患者,有高血压和高血糖症,75%和68%[9],[36]。而重要的是要知道候选人中风药物保留功效面对这些并存病,只有约10%的局灶性缺血的研究与高血压、动物使用和不到1%使用动物诱发糖尿病。此外,用于中风动物模型几乎总是年轻,和雌性动物非常弱势。超过95%的大鼠和小鼠进行研究,和动物,也许是生理上更接近人类几乎从来没有使用过[16],[19]。此外,大多数动物研究未能承认之间的不可避免的延迟出现症状,可能开始治疗的患者。在系统回顾动物研究的五个不同的神经保护制剂,也曾经过21的临床试验包括总计超过12000急性缺血性卒中患者,局部贫血的发病之间的平均时间,开始治疗的动物实验只是10分钟,这是不可行的在诊所[19]。大多数的临床试验,功能结果是效果的主要措施,而动物研究通常依靠梗塞体积。几项研究表明,患者梗死体积和功能之间的关系的结果是温和的[37],[38]。最后,老时间1 - 3天的结果评估动物模型形成鲜明对比,3个月的病人[19]。由于这些原因,也就不足为奇了,除了溶栓治疗策略被证明有效的实验室没有在诊所。
其他急性疾病模型
不同动物模型和临床试验提出了类似于上面提到的原因反复失败的一系列策略来减少致命的急性心肌梗死患者再灌注损伤[6],[7]。承认失败的存在常常严重并发症的患者,和短和临床高不可攀onset-to-treatment延误,也限制了外部的创伤性脑损伤动物模型的有效性[2]。
慢性疾病模型
模型的外部效度的慢性进行性疾病也可能受到其他因素的挑战。治疗帕金森病的,研究人员主要依赖于创伤性模型,模拟黑多巴胺不足但不概括缓慢,进步,人类退化性疾病的本质。而在临床试验干预管理在长期的时间下的慢性疾病,假定的神经保护代理商管理之前或同时急性帕金森病病变是典型的诱导潜在的动物研究[39]。
基于单点突变的基因编码的识别超氧化物歧化酶1 (SOD1)约3%的患者肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),老鼠携带人类SOD1G93A 23份转基因被认为是肌萎缩性侧索硬化症的治疗研究标准模型。除了这个模型只能有效患者SOD1突变,老鼠就会遭受如此咄咄逼人和超速传动的表现型的23份转基因没有药理干预之外SOD1的直接抑制作用会影响ALS-related生存。此外,它已经表明,这些老鼠可能更容易受到感染和疾病相关的其他功能,它是缓解这种疾病而不是ALS的实验性治疗。符合这一假说,几个SOD1G93A老鼠的化合物作为有效的广谱抗生素和一般抗炎剂[40]。
发表偏倚
决策评估新的治疗策略的效果在临床试验中,理想情况下,基于对所有临床前研究的公开报道的信息的理解。系统回顾和荟萃分析是技术开发的临床试验数据的分析,可能有助于最有前途的选择策略[16]。然而,如果研究选择性地发表他们的研究成果的基础上,即使是一个荟萃分析基于严格的系统回顾会误导。
存在的偏差报告的临床试验已被广泛的研究。强有力的实证证据表明,临床研究报道积极的或显著的结果更有可能发表,结果是显著更高的几率被报道在完整的而不是抽象的。这样发表偏倚将导致高估的治疗效果和可以容易获得证据不可靠的决策[41]。
不幸的是,发表偏倚的存在在动物实验中已收到很少注意。在最近的一次系统的回顾研究测试的有效性干预在人类疾病的动物模型中,只有6个测试报告发表偏倚的存在,这样的偏见被发现在四个[34],[42]- - - - - -[46]。没有研究给出了定量的估计发表偏倚的影响效果[47]。
在随后的525出版物的荟萃分析[47]16包括在系统评价干预措施进行动物急性缺血性卒中的研究,收集鸡蛋者回归和修剪和填充分析表明发表偏倚是广泛流行。分析认为发表偏倚可能约占三分之一的动物中风的功效在系统评价研究。因为这个荟萃分析包括所有报告实验测试干预对梗塞大小的影响,而不仅仅是实验从每个出版最大的效果,至少一些实验测试无效的剂量(例如,在低端的剂量反应曲线)都包括在内。由于这个原因,这个荟萃分析更可能低估高估发表偏倚的影响。因此可能更透露,525年的出版物,只有10(2%)没有至少一个报告对梗死体积或神经行为评分显著影响[47]。虽然未经证实,但似乎不太可能中风动物文学独特容易发表偏倚。
Nonpublication动物研究的结果不仅是不道德的,因为它剥夺了研究人员所需的准确的数据来估计潜在的新的治疗方法在临床试验中,还因为包括动物是浪费了,因为他们不会导致积累知识。此外,研究合成,夸大生物效应可能导致进一步的不必要的动物实验测试不成立的假设。
实用的改进策略
虽然没有直接因果关系的证据,有可能反复的失败显然希望干预改善结果在临床试验中有部分是由于内部和外部有效性不足的临床前研究和发表偏倚支持积极的研究。充足的经验证据的基础上,从临床试验和临床前研究的一些证据,我们建议测试疾病动物模型的治疗策略和其报告应采用标准类似在诊所,以确保决策是基于高质量的和客观的数据。方面的研究质量,应该在任何手稿中列出盒3。
不但要疾病或损伤本身尽可能反映出人类的条件,但年龄、性别和并发症也应该尽可能模仿。研究者应该证明他们的模型的选择和结果的措施。反过来,人体临床试验应该旨在复制,只要是可能的,在何种情况下功效已被观察到的动物。的一个适当的解释潜在的一种新的治疗策略和局限性,系统回顾和荟萃分析了现有的所有证据,临床前研究临床试验开始前应该执行。受益于一个实验室或获得的证据在一个模型或物种可能是不够的。
最后,识别大量的发表偏倚的临床文献导致引入临床试验登记系统,以确保这些总结研究发现至少意识到所有相关的临床试验已经完成[48]。鉴于框架规范动物实验已经存在在许多国家,我们认为这可能是利用允许维护中央的实验进行登记,登记中引用的出版物。
作者的贡献
ICMJE作者阅读和满足标准188bet手机版188bet手机版:HBvdW DWH ESS MJP SR VO MRM。写论文的初稿:HBvdW。导致了写作论文的:DWH ESS SR VO MRM。
引用
- 1。Hackam DG, redelmeler DA(2006)翻译的研究从动物传给人类的证据。《美国医学会杂志》296:1731 - 1732。
- 2。罗伯茨Perel P,维系我Sena E Wheble P,电话C, et al .(2007)比较治疗效果在动物实验和临床试验:系统性回顾。B J 334: 197。
- 3所示。Hackam DG(2007)翻译动物研究临床受益。B J 334: 163 - 164。
- 4所示。Besselink毫克,范Santvoort HC, Buskens E, Boermeester妈,van Goor H, et al .(2008)益生菌预防预测重症急性胰腺炎:一个随机,双盲,安慰剂对照试验。《柳叶刀》371:651 - 659。
- 5。Shuaib,利兹KR,赖登P Grotta J, Davalos, et al . (2007) nxy - 059治疗急性缺血性中风。郑传经地中海J 357: 562 - 571。
- 6。Dirksen太Laarman GJ,西蒙风ML, Duncker, DJ(2007)再灌注损伤人类:回顾临床试验再灌注损伤抑制策略。Cardiovasc Res 74: 343 - 355。
- 7所示。Yellon DM, Hausenloy DJ(2007)心肌再灌注损伤。郑传经地中海J 357: 1121 - 1135。
- 8。O 'Collins VE、麦克劳德先生、唐南GA Horky噢,van der Worp BH, et al。(2006) 1026实验治疗在急性中风。安59:467 - 477。
- 9。Van der Worp HB,范Gijn J(2007)临床实践。急性缺血性中风。郑传经地中海J 357: 572 - 579。
- 10。Grotta J(2001)神经保护不太可能是有效的在当前人类使用试验设计。中风33:306 - 307。
- 11。格拉德斯通DJ,黑色,哈基姆,心脏和中风恢复基金会的安大略卓越中心(2002)从失败走向智慧。教训神经中风试验和新的治疗方向。中风33:2123 - 2136。
- 12。尤尼P,奥特曼DG, Egger M(2001)在卫生保健系统评价:评估临床试验的质量控制。B 323 J: 42-46。
- 13。奥特曼DG,舒尔茨KF,莫赫D, Egger M,大卫杜夫F, et al .(2001)修订的CONSORT声明报告随机试验:解释和细化。安实习生地中海134:663 - 694。
- 14。中风治疗学术工业圆桌会议(楼梯)(1999)建议标准关于临床神经保护和恢复药物开发。中风30:2752 - 2758。
- 15。Dirnagl U(2006)基础研究到临床应用:追求质量实验中风的研究。J Cereb血流金属底座26日:1465 - 1478。
- 16。塞纳E, Van der Worp HB, Howells D,麦克劳德M(2007)我们如何改善药物的临床前开发中风?趋势> 30:433 - 439。
- 17所示。麦克劳德先生,费舍尔M O 'Collins V,塞纳,Dirnagl U, et al。(2009)良好实验室规范:防止引入偏见在板凳上。中风40:e50-e52。
- 18岁。罗森塔尔R(1966)实验者效应在行为研究。纽约:Appleton-Century-Crofts。
- 19所示。Van der Worp HB, de Haan P Morrema E,卡尔曼CJ(2005)方法学质量性脑缺血神经保护的动物研究焦点。J神经252:1108 - 1114。
- 20.Van der Worp HB、塞纳ES唐南GA, Howells DW,麦克劳德先生(2007)在急性缺血性中风的动物模型体温过低:系统回顾和荟萃分析。大脑130:3063 - 3074。
- 21。坎贝尔MJ, Julious SA奥特曼DG(1995)估计样本量为二进制,命令直言,连续在两组结果比较。B J 311: 1145 - 1148。
- 22。费斯汀MF,奥特曼DG(2002)指南使用实验室动物实验设计和统计分析。ILAR J 43: 244 - 258。
- 23。槽点,麦克劳德先生,绿色AR(2009)模拟中风多中心临床试验:一个新的范式为研究小说干预患中风的实验模型。Int J中风4:471 - 479。
- 24。李DS,阮QT, Lapointe N,奥斯汀PC,欧胜,et al .(2003)元分析的影响内皮素受体封锁在实验性心力衰竭的生存。J卡失败9:368 - 374。
- 25。麦克劳德先生,Van der Worp HB,塞纳,Howells DW, Dirnagl U, et al。(2008)疗效的证据nxy - 059在实验性脑缺血病灶由学习素质蒙羞。中风39:2824 - 2829。
- 26岁。Samaranayake年代(2009)研究质量实验中风。Camarades专著2号,http://www.camarades.info/index_files/CM2.pdf。(22/12/09访问)。
- 27。当天艳阳高照OS(1983)需要随机研究的预期效果。地中海统计2:267 - 271。
- 28。舒尔茨KF,查尔默斯,海耶斯RJ奥特曼DG(1995)经验性偏见的证据。维度与估计相关的方法学质量对照试验中的治疗效果。《美国医学会杂志》273:408 - 412。
- 29。Noseworthy JH,埃伯斯GC, Vandervoort MK,法夸尔再保险公司Yetisir E, et al .(1994)致盲的影响的结果随机、安慰剂对照多发性硬化症的临床试验。神经病学44:16 - 20。
- 30.舒尔茨KF,格兰姆斯达(2002)盲随机试验:隐藏谁得到了什么。《柳叶刀》359:696 - 700。
- 31日。舒尔茨KF,格兰姆斯达(2002)分配隐藏在随机试验:防御破译。《柳叶刀》359:614 - 618。
- 32。舒尔茨KF,格兰姆斯达(2005)样本量计算在随机试验:强制性和神秘。《柳叶刀》365:1348 - 1353。
- 33。Bebarta V, Luyten D,听到K(2003)急诊医学动物研究:利用随机化和眩目的影响结果吗?阿德莱德大学的紧急情况地中海10:684 - 687。
- 34。麦克劳德先生,O 'Collins T, Howells DW,唐南GA(2004)池的动物实验数据揭示了研究设计和发表偏倚的影响。中风35:1203 - 1208。
- 35。克罗斯利NA,塞纳E, Goehler J,角J, van der WB, et al .(2008)经验证据的偏见在设计实验中风研究:metaepidemiologic方法。中风39:929 - 934。
- 36。Van der Worp HB、Raaijmakers TW Kappelle LJ(2008)缺血性中风的早期并发症。咕咕叫神经治疗选项10:440 - 449。
- 37岁。节省杰,约翰斯顿KC,荷马D, Wityk R, Koroshetz W, et al。(1999)梗塞体积作为替代或辅助测量结果在缺血性中风的临床试验。中风30:293 - 298。
- 38。国家神经疾病和中风研究所(研究所)rt-PA中风研究小组(2000)静脉注射重组组织纤溶酶原激活物对缺血性中风病灶大小来衡量计算机断层扫描。中风31:2912 - 2919。
- 39岁。Kimmelman J,伦敦AJ,拉姆齐Ravina B T,伯恩斯坦M, et al。(2009)发射入侵,first-in-human试验对帕金森病:道德的考虑。Mov Disord 24: 1893 - 1901。
- 40。科尔·斯科特,克兰兹我J, Lincecum JM,汤普森K, et al .(2008)设计、力量,和解释ALS的标准小鼠模型的研究。Amyotroph横向sci 9: 4-15。
- 41岁。Dwan K,奥特曼DG, Arnaiz是的,布鲁姆J,陈啊,et al .(2008)系统评价研究的经验证据发表偏倚和结果报告的偏见。《公共科学图书馆•综合》3:e3081。
- 42。Dirx MJ, Zeegers MP, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den布兰德PA(2003)能源限制和自发性小鼠乳腺肿瘤的风险:一个荟萃分析。Int J癌症106:766 - 770。
- 43。啊,麦克劳德先生'Collins T Horky LL Howells DW,唐南GA(2005)系统的审查和metaanalysis吸收FK506的功效在实验中风。J Cereb血流金属底座25日:713 - 721。
- 44岁。Juutilainen J, Kumlin T, Naarala J(2006)做的极低频磁场增强环境致癌物的影响呢?实验研究的荟萃分析。Int J Radiat 82: 1 - 12。
- 45岁。贝纳塔尔M(2007)迷失在翻译:治疗试验SOD1老鼠和人类肌萎缩性侧索硬化症。一般人说26:1-13。
- 46岁。Neitzke U,更难T, Schellong K,梅尔基奥K, Ziska T, et al .(2008)宫内生长受限的啮齿动物模型和发育编程代谢综合征:一个关键的评价实验证据。胎盘29日:246 - 254。
- 47岁。塞纳,Van der Worp HB,浴麻省理工,Howells DW,麦克劳德先生(2010)发表偏倚在报告动物中风的研究导致主要夸大功效。公共科学图书馆生物学》杂志上。公共科学图书馆杂志8 (3):e1000344。
- 48。De旧金山C。德拉赞JM, Frizelle FA Haug C,霍利J, et al .(2004)临床试验注册:国际医学期刊编辑委员会在一份声明中。郑传经地中海J 351: 1250 - 1251。
- 49。Willmot M,吉布森C,灰色L,墨菲,浴P(2005)一氧化氮合酶抑制剂在实验缺血性中风及其对梗死体积和脑血流量的影响:一项系统回顾。地中海自由·拉迪奇生物39:412 - 425。
- 50。Willmot M,灰色L,吉布森C,墨菲,浴点(2005)系统回顾一氧化氮的捐赠者和精氨酸在实验中风;对梗死体积和脑血流量的影响。一氧化氮12:141 - 149。
- 51。吉布森CL,灰色LJ,墨菲SP,浴点(2006)雌激素和实验性缺血性中风:系统回顾。J Cereb血流金属底座26日:1103 - 1113。
- 52岁。吉布森CL,灰色LJ,槽点,墨菲SP(2008)孕激素治疗实验性脑损伤;系统回顾。大脑131:318 - 328。
- 53岁。Banwell V,塞纳,麦克劳德先生(2009)的系统回顾和分层荟萃分析的功效interleukin-1受体拮抗剂在中风动物模型。J中风Cerebrovasc说18:269 - 276。