我实施指南的3 rs(精致、还原、和替换):将最佳科学实践纳入监管的过程

文摘

概述国际会议协调药品注册的技术要求(我)是描述供人类使用。我通过合作成立的管理机构和工业党在药品所涉及的三个主要区域:欧盟、美国和日本。我的目的是为了实现更大的协调提出建议关于解释和应用技术指导和产品注册要求,以减少或消除需要重复测试期间进行新药的研究和开发。我的主要目的不是培养3 rs本身;然而,协调指导消除了重复类似的测试,以满足每个地区的具体要求。我过程导致了相互了解的监管要求,并减少不必要的动物实验的数量。具体的例子的贡献我协调3 rs。

介绍

在1970年代和1960年代,有一个快速增长的监管要求,评估安全、质量和有效性的新的药用产品。尽管法规的目的是相同的,监管部门之间的技术要求不同,行业发现有必要重复许多耗时和昂贵的国际市场新产品测试。

在药物开发经济风险存在。的速度开发新药物的消耗战据估计高达1:5,000 - 10000 (广告和沃克1992)。两种药物开发所需的时间和成本在1960年代和1970年代急剧增加。这些因素促使监管机构和行业都开始努力一起工作高效的药物开发。大多数新药品开发在欧盟,美国和日本。出于这个原因,国际会议协调技术要求注册的药品对人类使用(我1)组织通过监管和工业的合作各方在这些地区(我主页:<http://www.ifpma.org/ich5s.html>)。

我的目的

我的目的是“提出建议方法来实现更大的协调上的解释和应用技术指导和产品注册要求,以减少或消除需要重复测试期间进行新药的研究和开发。“从一开始,我打算准备协调指导方针/指引,或国际公认的常见文本为新型药物的开发。协调被视为一种手段,促进有效的药物开发通过消除不必要的重复和指示理性药物开发过程。

我召集了来自监管机构和制药工业和学术界的专家在欧洲、日本和美国。他们讨论了科学和技术方面的产品注册药品对人类使用作为平等的伙伴以及测试程序的细节要求确保安全的评估,质量和功效的药物和监管义务,保护公众健康。讨论安全性和有效性问题是根据药物发展的科学经验和当前的科学知识。

我的结构

我是由以下组件:指导委员会,我秘书处,观察人士和专家工作组(EWG1)。指导委员会负责协调活动。每个6共同发起人指定我作为协调员主要接触点与我秘书处。他们确保我文档分发给适当的接触区域内人员的责任。EWG包括主题专家由监管部门和行业协会提名的三个地区。

我收到以下组织的支持:在欧盟,欧洲医药产品评估机构(EMEA)和欧洲联盟医药行业的协会(EFPIA)代表监管机构和行业协会,分别;在美国,食品和药物管理局(FDA)和美国药品研究与制造商(制造商)包括;而在日本,卫生部、劳动和福利(MHLW1)和日本药品制造商协会(JPMA)各自的组织。此外,世界卫生组织(世卫组织),欧洲自由贸易区(欧洲自由贸易联盟)和加拿大卫生部作为观察员参加我指导委员会。国际制药厂商协会联合会联合会秘书处。

局部地区的

我的话题分为质量、安全(临床前安全性研究),临床疗效和多学科领域。质量包括化学和制药质量保证有关的问题。安全相关问题包括体外和体内临床前安全性研究。功效包括人类临床研究事宜。多学科交叉区域地址主题不符合独特到上面的类别之一。

迄今为止在安全领域解决的主题包括致癌性(SI),基因毒性(S2),毒性动力学和药代动力学(S3),单身,repeat-dose毒性研究(S4),生殖毒理学(S5),对生物技术产品的安全性研究(S6),安全药理学研究(S7),和时间的毒性研究和临床研究(M3)的关系。

协调的过程

作为第一步,澄清的差异代表各个国家所使用的测试指南和/或他们的应用程序的不同区域,不同的背景,要解决的问题在当前的指导方针。然后他们一起工作来区分的差异。

当一个或多个政党提出主题,指导委员会评估需要我准备或修改特定主题领域内指导方针。如果问题是采用,EWG组织和报告员提名。EWG讨论问题和准备步骤我起草的指导。如果这一步是通过指导委员会,将草案分发给三个区域置评步骤II起草指导方针。几个月后,EWG讨论了评论和准备第三步指南。本文是讨论和指导委员会认可第四步骤指南。每个监管机构有责任来实现每个监管过程中的指导。

会议和输出

我成立以来,共有46个新我的指导方针或指引和五个修正案或修改我的指导方针。协调所需的时间取决于不同的话题。如果没有大的障碍,协调实现建立一个EWG后大约2年。

贡献细化、减少和替代(3 rs1)

我的主要目的不是培养3 rs本身;然而,它在这一领域作出了重大贡献。协调指导方针的消除重复类似的动物测试,以满足每个地区的具体要求。国际公认的指导方针也支持决策为药物开发,减少不必要的动物实验的行为的倾向。我的过程也有助于相互了解的监管要求。我协调的具体贡献3 rs描述如下:

1. 有情况下,例如,在需要哪些代谢物的毒性评估;但是,没有清晰的理解存在应该测试哪些代谢物。很多情况下存在的毒性的代谢物进行本质上已经完全由母公司化合物的动物实验评估。药物代谢产物的毒性研究的情况是需要被定义在第一我国会在1991年在布鲁塞尔。日本卫生部和福利(现在MHLW)定义的情况下,需要额外的代谢物毒性研究(Ohno 1992)。这些病例包括(a)代谢产物的存在,是人类所特有的;(b)实例中更高浓度的特定代谢产物被发现在人类血液中使用的实验动物毒性研究;和(c)哪里有毒物学地或药物重要代谢产物的形成。

2. 这我的讨论之前,日本单剂量毒性研究指导原则的协议被修改的啮齿动物物种数量减少的数量从2比1和动物用于致命剂量的决心。单剂量毒性研究使用nonrodent物种不需要高剂量,造成严重的毒性症状。这些变化在我明确表示国会和澄清日本规定涉及的各方。

3. 可以取代单一致命剂量的一种物质,杀死一半的动物测试组值(LD₅₀”)在啮齿动物或nonrodents精心设计的单剂量管理,增加剂量耐受研究涉及两种啮齿动物或一个啮齿动物和一个nonrodent物种(Hayashi和佩里1992年)。这些作者表示,测试取代LD的决心₅₀测试协议,使用最少的动物的数量可能的近似不致命的最高或最低致死剂量。换句话说,初步剂量设置重复剂量毒性研究研究啮齿动物似乎完成致命剂量的测定要求。

4. 慢性毒性研究(12-mo重复剂量毒性研究)在啮齿动物(Hayashi和佩里1992年在nonrodents)和(我S4 1998)已被替换为6和9-mo研究,分别。这个协调啮齿动物的数量降低了超过80毒性评价目的的药品治疗使用超过1 mo。在9-mo nonrodent研究中,它可能是开始没有6研究,从而减少动物的数量超过24。

5. 1997年,我减少了致癌性试验所需的啮齿动物物种数量从2比1,外加一个替代研究。短期选择,例如体内致癌性研究使用转基因小鼠或部分切除肝脏大鼠,可以用来代替另一个物种在一些测试情况。当使用这样的另一个研究,需要的是更少的动物数量与通常的致癌性研究。

6. “临床前安全性研究的指导方针进行人类临床试验药品”指定的时间每个安全研究与临床试验在不增加风险的志愿者(我1997立方米)。人从事临床试验的决策倾向于尽可能多的毒性数据。事实上,这种偏好可能导致毒性测试来支持每一个临床试验的要求安全的安全志愿者。这条指导原则表示只对普通药物进行临床前测试的标准时间物质。然而,它将有助于决定哪些额外的毒性测试或需要什么样的毒性测试可以省略为每个候选药物在临床试验的各个步骤。国际公认的标准的存在有助于早些时候从机构审查委员会早获得共识,促进决策的进一步发展新药。早些时候决策导致动物减少毒性研究,因为许多药物候选人退出后进一步发展早期的临床试验。

重复剂量毒性研究的持续时间在日本进行初步临床试验之前,评估和对男性生殖器官,影响已经从4减少到2周(我S5B 2000;我2000立方米)。这种变化也会导致决策早些时候有关动物毒性或功效研究需要进一步药物开发(如上所述)。

我准则修订的例子

两周重复剂量毒性研究啮齿动物被认为足以支持最初的临床试验在欧盟和美国。然而,4周的研究需要在日本过初始候选新药临床试验,因为两周研究数据不足被认为是检测药物对男性生殖器官的毒性作用。因此,毒物学家MHW和JPMA进行了验证研究的两周重复剂量毒性的评估的研究男性生殖器官(酒井法子et al . 2000)。

总共24测试物质覆盖大部分的类的睾丸毒物。2 - 4周重复剂量研究的结果进行了比较。验证研究的结果表明,对于大多数的化学物质,毒性对男性生殖器官可以被测量器官重量和传统进行病理检查。然而,如果详细的精子分析也包括在内,两周研究等效潜力4周的研究检测了男性生殖器官毒性。由于这验证研究,修订了相应的我(S5B和M3)指南》(2000)。

结论

尽管许多实验动物有时需要保证新我的科学性的指导方针,我贡献了很多通过协调来减少动物使用新药注册所需的技术要求。

引用