摘要
慢性阻塞性肺病(COPD)的定义与加重无关,加重在很大程度上是中重度疾病的一个特征。这篇文章是一个研讨会的结果,该研讨会试图定义COPD的加重,以用于临床、药理和流行病学研究。这些结论代表了与会者的协商一致意见。
本文描述了定义、确定、严重程度评估、持续时间和频率,使用了不同的数据来源,包括直接患者访谈、医疗保健数据库和研究中患者保存的症状日记。
慢性阻塞性肺疾病加重的最佳一般定义如下:慢性阻塞性肺疾病加重是指患者病情从稳定状态持续恶化,超出了正常的日常变化,发作为急性,可能需要对患有慢性阻塞性肺疾病的患者进行额外治疗。
对于正在研究细菌学原因加重的研究,包括更具体的定义,以及来自数据库来源的回顾性识别的更简单的定义。前瞻性日记卡评估最好记录从约定基线的变化,而不是绝对的症状严重程度。日记卡确定了许多未报告的恶化,平均而言与已报告的恶化有相似的严重程度。提出了一个急性加重严重程度的量表,包括住院和门诊评估。加重持续时间,也与严重程度有关,从日记卡报告中定义。医疗保健利用不能充分替代严重程度,这取决于许多不相关的社会和共病因素。这本身就是一个结果。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘是成人气流阻塞的两种最常见的原因。哮喘与慢性阻塞性肺病的区别在于气流阻塞的可变性(即。而COPD被定义为“一种以气流阻塞为特征的慢性缓慢进行性疾病,在几个月内没有明显变化……”1.因此,COPD的定义与病情加重无关。急性加重在早期COPD中并不常见,主要是中重度疾病的一个特征1;即便如此,在欧洲(ISOLDE) 3年的吸入性类固醇治疗阻塞性肺病(图1)研究中,仍有20%的中重度疾病患者没有加重⇓)2- - - - - -4.
病情恶化与生活质量降低有关(对健康的影响)5.目前尚不确定急性加重是否会增加一秒内用力呼气量(FEV)的下降速度1)6或者恢复到恶化前的水平是否正常7.有证据表明,痰分泌正常的患者病情加重更为频繁8有规律的痰液产生与FEV加速有关1下降8死于呼吸道感染9.
干预措施可影响个体病情加重的严重程度或加重频率。药理学干预可能会减少与加重相关的呼吸困难,将严重加重改变为轻度加重,但可能对实际加重频率影响不大。因此,个体恶化的严重程度和频率可以被视为独立的结果测量,需要单独考虑。预测加重频率的因素包括前一年的加重次数5,10因此,患者可以分为频繁发作者和不频繁发作者。
与病情加重相关的高额医疗费用导致需要对病情加重进行早期识别、诊断和治疗,特别是识别有频繁病情加重风险的患者。一个好的定义可以用于教育计划,以提高患者对病情恶化的认识和认识。许多药物干预措施可以减少COPD的恶化,因此需要一个可以普遍应用于临床试验的标准化定义。
COPD加重的先决条件是患者已知COPD。在第一次有记录的发作期间,通常很难将COPD与气流阻塞的其他原因区分开来,此时最好在疾病特征明确之前进行不太精确的初步诊断。慢性阻塞性肺病患者通常有合并症,在症状恶化可归因于慢性阻塞性肺病加重之前,需要排除这些合并症。最常见的替代诊断是心力衰竭、肺栓塞、肋骨骨折、气胸、肺炎和支气管癌。这些其他诊断不应包括在COPD加重的定义中。当支气管扩张是气流阻塞的主要原因时,COPD的定义被排除在外。当薄切片、高分辨率计算机断层扫描应用于临床定义的COPD人群时,问题就出现了,因为经常看到相对轻微的支气管扩张11.当支气管扩张相对于气流阻塞是轻微的,患者应该暂时留在COPD的范围内。
本文是一个研讨会的成果,该研讨会试图使用不同的数据来源,包括直接患者访谈、医疗保健数据库和患者在研究中记录的症状日记,来定义COPD的急性加重,以用于临床、药理和流行病学研究。这些结论代表了与会者的协商一致意见。
慢性阻塞性肺疾病加重的定义
由于慢性阻塞性肺病加重的原因和严重程度多种多样,目前尚无普遍认可的定义。慢性阻塞性肺病患者通常会因健康状况恶化而寻求帮助。使用不暗示病因或严重程度的定义似乎是合理的。对之前共识定义的修正12建议如下,包括没有寻求额外治疗的类似严重程度的加重:患者病情从稳定状态持续恶化,超过正常的日常变化,发作急性,可能需要对患有慢性阻塞性肺病的患者进行额外治疗。
这一定义可用于操作目的,包括:1)需要口服或肠外皮质类固醇治疗;2)需要抗生素治疗。几项大型COPD研究使用了“呼吸道症状恶化,需要口服皮质类固醇或抗生素治疗,或两者兼用”的定义。2.
这一定义还要求患者能够获得医疗保健服务,并且与其他非日记卡来源一样存在同样的不确定性。如此定义的急性加重的发生率取决于COPD的严重程度。其与加重前FEV的关系1如图1所示⇑该研究基于三项大型研究的安慰剂组。目前尚不清楚,在较晚期疾病中缺乏记录的恶化是使用的定义导致的,还是因为在这一组中恶化确实罕见。呼吸困难不增加的呼吸道疾病最好被定义为急性支气管炎,而不是慢性阻塞性肺病的加重。
一些中度至重度COPD患者容易频繁发作(每年发作三次或三次以上),这是住院和再入院的重要原因,因此对生活质量和日常活动有相当大的影响5.因此,这个“频繁恶化”的患者群体产生了相当大的健康经济问题。他们有相似的FEV1虽然有频繁加重史的患者气道炎症标志物增加,如细胞因子白细胞介素(IL)‐6和‐813(图2⇓).频繁加重者也有呼吸道细菌定植增加的细菌,如流感嗜血杆菌而且链球菌引起的肺炎处于稳定状态14.患者被流感嗜血杆菌在稳定状态下,与未定植的患者相比,在加重时报告更多症状和痰脓毒性增加,这表明细菌定植的存在可能导致更严重的加重14.因此,频繁加重者气道炎症的增加可能导致肺功能更快的下降6.
与加重的具体病因相关的定义
慢性阻塞性肺病加重的主要原因包括细菌15还有病毒感染16,17、污染事件18,19,寒冷的天气20.并中断常规治疗21.当研究特定的病因时,一些定义是合适的。
有关细菌感染的定义
研究最充分的COPD加重定义是针对需要细菌加重的抗生素研究而开发的。抗生素对1型有帮助,而对表1中所见的2型则无帮助⇓22.
根据这一定义,健康状态评分与急性加重频率密切相关,急性加重频繁的患者健康状况较差5.进一步的研究还表明,呼吸困难是急性加重最常见和最重要的症状,急性加重时肺功能的下降与急性加重时呼吸困难的存在有关16.因此,这些研究为这一定义的使用提供了一些验证。类型3次要标准的显著性(表1⇑)从未被正式研究过。
痰液颜色的鉴别具有不同的意义。仔细的选择性微生物学显示,85%的脓性或粘液脓性痰患者中有显著的细菌培养,而在类粘液痰中有38%的细菌培养,这与在稳定状态下重新研究时原本是脓性痰的患者的比例相同。这个分类有一个标准化的彩色图表23它将不需要抗生素就能安全控制的病情加重与需要抗生素的病情加重区分开来15.痰颜色可以由训练有素的技术人员使用标准化颜色表进行重复分类。
与化脓性痰产生相关的恶化将与大量细菌负荷相关15而与感冒或上呼吸道症状相关的加重则可能是病毒引起的16,24.用抗生素和皮质类固醇类似治疗的病毒引发的急性加重比非病毒加重有更长的恢复期24(图3⇓),因此,不同病因的恶化可能在干预措施下表现不同。一项研究表明呼吸道炎症标志物在含流感嗜血杆菌或莫拉克斯氏菌属复活与未检出病原菌的痰液样品比较25.病因对于确定何时使用特定干预措施来针对病情恶化的触发因素可能很重要,如。抗生素或抗病毒药物。与病毒性感染相关的加重比非病毒性感染与更多的气道炎症相关16,24,26,因此,可以预期这些加重可能对抗炎药物治疗更敏感。病因可以从日记卡中部分确定,这强调了仔细监测患者以发现病情加重的重要性。
其他人
基于痰培养没有可用的定义,因为阳性培养在稳定状态下很常见。同样,在稳定型COPD患者中发现病毒分离物的比例为~ 15%,因此仅用阳性病毒鉴定来定义病情加重并不合适。与健康相关的生活质量随病情加重而下降,但不能充分频繁地可靠测量(如。每天)来形成定义的基础5.FEV的变化1或峰值呼气流量(PEF),当每日测量时,对不需要住院的急性加重的个体诊断不敏感(PEF的中位数变化为8.6 L·min−1, FEV124 mL);个体的天间测量变化大于急性加重期间的平均变化27.胸片通常在病情加重期间没有显示不同的特征,因此不能使用。气道炎症标志物在加重时增加,但不能作为严重程度的标志物,因为加重时诱导痰细胞因子IL‐6和IL‐8水平与加重时的生理变化或恢复时间之间没有关系26.全身炎症标志物如C反应蛋白、血浆纤维蛋白原和IL - 6也随着COPD加重而急剧增加,尽管在存在细菌或病毒感染时这些升高更高13,15,28,29这些变化与加重时间、病程和严重程度之间未见直接关系。没有基于呼气炎症标志物(如一氧化碳)的评估定义。
病情加重的确定
可以通过患者访谈或医疗数据库等治疗记录回顾性地确定病情恶化。未来的识别需要病人保留日记卡。不应比较使用不同数据源的急性加重频率;前瞻性日记卡定义可能比回顾性来源识别更多的恶化。
从数据库中确定病情加重
从健康相关数据库中保存的信息可以对COPD加重进行回顾性诊断。任何以COPD加重为主要诊断的住院都可以这样分类。个人在短时间内可能会有几次与健康有关的遭遇,有时在急诊科、办公室和医院的不同医生那里诊断出不同的慢性阻塞性肺病、支气管炎,有时是哮喘。该小组同意,在已知COPD存在的情况下,只要相邻接触的间隔<14天,这些可以合并为一次发作。根据前瞻性收集的数据,一次发作等同于一次恶化。
使用不太具体的医疗保健利用数据确定病情恶化,如。看初级保健医生或改变常规药物的使用12在早期研究中,COPD加重不是主要结局。它们不太令人满意,不推荐使用。
每日日记卡片
患者保存的每日日记卡提高了病情恶化检测的准确性,但限制了适合研究的受试者数量,因为需要一定程度的认知(和视觉)技能,以及愿意完成≥12个月的每日记录。有证据表明,患者不会报告前瞻性日记卡记录所建议的所有恶化5.大多数经验是通过日记卡获得的,日记卡将症状与通常的基线状态联系起来,而不是对严重程度进行评分。个人基线状态应在训练后与患者一致5.可以对几种症状进行评分;评分最好在早晨病情稳定后进行,最好在上午10点进行。一项研究要求呼吸困难、痰量或痰脓性的至少一种症状恶化,至少另一种症状可能还包括鼻分泌物/充血、喘息、喉咙痛或咳嗽16.
连续两天至少有两种症状恶化构成病情加重的开始。呼吸困难增加应该是唯一的必要症状,但至少还有一种症状也应该恶化。最初的日记卡只包括症状恶化或保持不变的可能性,这对恶化结束的定义提出了一个统计问题。表2显示了一个较好的比例尺⇓.
急性加重可定义为“d”或“e”至少连续发生两天。增加支气管扩张剂的使用无助于定义COPD加重,因为与哮喘的情况不同,大多数更严重的COPD患者每天服用几次支气管扩张剂,即使在相对良好的日子里也是如此。与哮喘相比,支气管扩张剂后症状(或肺功能)的变化很小,不太可能混淆症状严重程度评分。
日记卡的使用表明,尽管提供了相当大的鼓励,但约50%的病情恶化没有报告给研究小组。两组FEV无差异1在报告的和未报告的加重期之间,PEF在加重期或加重期的主要症状(呼吸困难、痰量增加和脓性)的变化5.在两组中发现的唯一区别是,报告的加重与咳嗽增加有关,但增加喘息的发生率较低。
评估病情恶化的严重程度
COPD的潜在严重程度是决定加重严重程度的主要因素;在日记卡中发现的病情加重中,疾病严重程度的巨大变化是不常见的,通常意味着其他诊断,如肺炎或严重肺栓塞。对于不需要医院评估的病情较轻的患者,没有确定的评估严重程度的标准。在已发表的研究中,口服或肠外皮质类固醇治疗构成了更严重的急性加重(严重程度“b”),其他治疗被分类为轻度/中度(严重程度“a”)。一项队列研究表明,使用类固醇治疗的急性加重更严重,因为它们与PEF的较大下降相关,PEF恢复时间更长,症状评分恢复时间更长(J.A. Wedzicha, St Bartholomew's和皇家伦敦医学院,伦敦,英国,个人交流)。
那些需要住院或至少需要医院评估的患者,可以根据呼吸衰竭的存在或不存在,使用基于呼吸室内空气时动脉血气测量的标准标准,根据严重程度进行有效分类。
表3建议将未进行血气分析的门诊患者的研究和有血气评估的门诊患者的研究纳入严重程度分类⇓.
来自数据库的严重性
对于已知COPD患者,口服或肠外皮质类固醇处方可被归类为严重,而使用呼吸相关抗生素的患者可被归类为轻度/中度加重,前提是处方没有其他原因。一个更好的选择是将复发与加重频率分开来定义。复发可在先前发作后28天内达到加重定义。
定义病情加重的持续时间
肺功能下降更大或加重时症状评分增加的患者,这些参数的恢复时间都更长,因此加重时间可以用作严重程度的标志。开始和停止的日子是必要的。住院时间长短并不能很好地代替持续时间,因为它取决于许多其他因素,很短的住院时间可能与较差的结果有关30..病情加重的开始可以从第一次医疗接触之日起定义;从恢复到恶化前健康状态之日起的终点,这可以通过问卷调查确定,但通过持续的每日日记卡可以更准确地定义。在慢性阻塞性肺病患者中,大多数急性加重的前驱期相对较短27,从而可以确定病情加重的开始时间。病情恶化的结束更难定义。使用滚动的3天平均症状评分恢复到加重前水平5,27.然而,在35天和91天,一些加重没有恢复到基线,这可能使恢复时间难以计算27.在一项研究中27在35天,25%的患者PEF没有恢复到基线,14%的患者症状没有恢复,而在91天,7%的患者PEF没有恢复到基线。一个病人最初病情好转,但在退出急性治疗后病情恶化,如何确定病情加重的次数是一个真正的问题。许多人最终接受了进一步的全身皮质类固醇和抗生素治疗。研究数据表明,在急性加重开始后14天,使用抗生素或全体性皮质激素>的新治疗构成第二次急性加重,尽管这种分类是任意的。
基于加重频率的结局变量
在许多气候条件下,病情加重的频率是季节性的,尤其与流感和其他病毒性流行病有关。任何比较都需要在完全相同的时间和地点跟踪研究对象。为期12个月的研究有助于克服这一问题。较短的研究有时会将第一次恶化作为结果;这一结果特别容易受到时间/地点的混淆,并且没有考虑到从最后一次加重到试验开始的间隔时间。
许多治疗方法降低病情恶化的严重程度,而不是频率31.应评估每次恶化的严重程度。
辍学生经常混淆病情加重的频率。与留在试验中的患者相比,退出试验的患者通常病情加重的频率更高,因为病情加重通常需要治疗,例如口服皮质类固醇10天,这可能是研究的排除标准。在ISOLDE试验中,这是一个特别的问题,在该试验中,病情加重频率降低的好处是FEV1在过早退出研究的患者中,与完成研究的患者相比,与健康相关的生活质量下降的减缓和下降的速度都要大得多32.然后需要报告恶化的次数/时间。如果试验的时间是分母,在试验开始后不久的退出将导致虚假的高加重频率(如。偶尔> 50年−1).差异辍学率还可能引入季节/地点偏差。对所有违反试验治疗限制的患者进行随访至试验计划结束可能更好。
与保健费用有关的评估
医疗费用不是病情加重严重程度的有效衡量标准,也不应以此作为衡量标准。住院往往是由于缺乏社会支持和合并症。通过医院外展计划,许多类似的病人可以得到更便宜的照顾。表4显示了用于选择不适合住院在家治疗的患者的评估,该评估综合了严重程度、共病和社会因素⇓.然而,医疗成本对研究来说很重要,而且很可能通过减少住院人数的干预措施来降低。如表5所示,成本研究可以划分病情加重的患者⇓.住院类别可以细分为需要标准病房治疗的医院和需要重症监护护理的医院,后者的费用大幅增加。由于重症监护住院可能不适用于所有可能受益的人,因此即使没有插管,也可以使用符合插管标准的终点33.一项研究的插管标准33如表6所示⇓.表7显示了用于选择不适合住院在家治疗的患者的评估,综合了严重程度、共病和社会因素⇓.
混杂变量
有许多因素已被证明影响COPD加重率或严重程度(表7)⇑),但很少有研究确定其中的大部分。在干预研究中应记录或控制它们。慢性阻塞性肺病加重在温带气候有一个较大的冬季高峰,这在很大程度上造成了住院人数增加的“冬季压力”的增加39.与男性相比,女性更有可能因慢性阻塞性肺病加重而住院,并且吸烟的风险也更高。哥本哈根城市心脏研究的一项分析显示,在控制吸烟后,女性的入院风险增加了1.5倍;在Glostrup人群研究中,风险是3.6倍34.在一项研究中,持续吸烟者的复发率高出1.47倍43.有合并症的患者,特别是缺血性心脏病,更有可能在病情加重后复发(优势比5.6)43).
流感疫苗已被证明可以减少翌年冬季的呼吸道疾病。一项随机研究35在美国明尼苏达州明尼阿波利斯-圣保罗的一项研究中,与安慰剂相比,在工作的成年人中降低了25%。在一项针对65岁以下人群的数据库研究中,同一组人发现,由于所有慢性呼吸道疾病入院的人数减少了27-39%,这取决于年份,此外,肺炎和流感的人数减少了48-57%35.在一项类似的研究中,接受肺炎球菌疫苗接种的老年患者因肺炎入院的相对风险降低了0.57,并有流感疫苗接种的附加效果35.在瑞典斯德哥尔摩进行的一项前瞻性非随机研究支持这些发现,总死亡率降低了57%44.
一项门诊肺康复的随机研究37结果显示,第二年随机接受康复治疗的患者住院天数从21天减少到10.4天,但同期入院的几率没有差异(40天)与41%),提示有降低加重程度的作用。
一些药物治疗影响加重的严重程度或速率。一些吸入糖皮质激素治疗更严重COPD患者的随机研究已将病情恶化降低了~ 25%2,31一些证据表明加重严重程度比加重率更受影响31并且在停止吸入皮质类固醇后不久病情加重21.这些结果已得到数据库研究的支持45这些研究还表明,与不太定期的治疗相比,定期服用处方的人死亡风险更低46.支气管扩张剂试验也显示,与长效β -肾上腺素能激动剂相比,服用长效抗胆碱能治疗的患者病情加重程度可能更大。与安慰剂相比,每日一次吸入噻托溴铵18µg可在12个月内减少至少一次发作,减少14%,发作频率减少20%40;42%的人定期吸入皮质类固醇,7%的人定期口服类固醇。在与异丙托溴铵类似的比较中,噻托溴铵降低了24%的加重频率;这一组80%的人定期吸入糖皮质激素,这表明这种作用是糖皮质激素作用之外的41.已发表的长效β-肾上腺素能激动剂的证据不太好,基于12周的研究,其中加重率从安慰剂组的33%降低到沙美特罗组的21%38.一项类似的研究,包括一组随机使用沙美特罗和异丙托品的患者,显示异丙托品的额外效果,将(未定义的)加重率从安慰剂组的36%降低到联合组的13%39.吸入类固醇和长效β的试验2-激动剂研究,1年研究47,显示单独使用沙美特罗可显著降低急性加重。定量系统的评价N‐乙酰半胱氨酸显示急性加重率从安慰剂组的69%降低到51%N‐乙酰半胱氨酸,相对益处为1.5642.
在病情加重期间选择抗生素可能会改变随后复发的风险和时间。在一项退伍军人事务回顾性队列研究中,阿莫西林治疗的患者比其他抗生素治疗的患者有明显更多的复发(54与19%)43.抗生素消除流感嗜血杆菌,如吉米沙星缩短了发作间期(结果来自吉米沙星在支气管炎发作的长期结果研究;R. Wilson,英国伦敦皇家布朗普顿医院,个人沟通)。
预防
流感和肺炎球菌疫苗接种、定期吸入皮质类固醇处方、粘液溶解剂、加重性抗生素治疗、目前吸烟和缺乏肺部康复都是与更频繁的加重相关的因素,这是可以改变的。其中一些因素在出院后COPD加重的患者中进行了研究48.在大多数情况下发现了可补救的因素,包括缺乏流感疫苗(28%)、没有肺部康复(86%)、吸入器技术不佳(43%)和目前吸烟(26%)。
慢性阻塞性肺疾病加重定义相关研究问题
有人担心,从每日日记卡中识别的病情加重可能在特征、病因或严重程度上与住院患者不同。日记卡定义的急性加重患者应在急性加重时进行肺功能检查,包括肺容积、生理死空间和呼吸驱动。
如果日记卡测量的是症状的严重程度,而不是如上所述的症状变化,则应确定个人每日症状评分的变化范围,以区分自发变化引起的变化和真正的恶化。应明确可能导致不同触发因素的急性加重的因素。
从数据库中定义的慢性阻塞性肺疾病加重需要与日记卡定义的加重相同的方式进行验证。从数据库中分离发作(新的发作)和持续的单一发作需要验证。
- 收到了2002年8月21日。
- 接受2003年2月20日。
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