抽象
脑转移停留在非小细胞肺癌的主要问题。在全身治疗的主要改进在过去十年中已经观察到但它们对脑转移瘤的影响控制以及它们与辐射技术的结合还有待于进一步研究。http://bit.ly/2Jn4v5a
介绍
五月2019年,题为胸部肿瘤学大会的第三次欧洲188bet官网地址呼吸学会研究研讨会“的新生物标记,分子和治疗序列在精密医学时代非小细胞肺癌(NSCLC)”在法国巴黎举行。在胸部肿瘤学大会的前两次研讨会,对靶向治疗(2015年)1]和免疫检查点抑制剂(ICI, 2017) [2]。在这个研讨会上,对困难的情况下分会场举办。其中最原始的和有用的是在脑转移瘤(BM)管理当前面临的挑战,我们建议份额欧洲呼吸杂志读者。
BM与生活质量(QOL)降低的和较差的存活相关的病人相比,无BM [3]。BM发病率正在上升,这可能是由于,因为改进的系统治疗的更筛选,更好的成像技术和更长的存活,例如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和ICI(有或没有化疗)。因此,BM管理变得越来越重要。然而,BM的检查和治疗的做法不同,部分原因是异构访问成像和放射治疗设施和异构访问新的全身治疗[,4]。此外,BM管理建议的准则是不合意(由l审查小艾et al。[4),而有关筛查和治疗的高水平证据很少。包括非小细胞肺癌(NSCLC) BM患者在内的随机试验在很大程度上是缺乏的,未经治疗和/或不稳定,甚至全部的BM患者被排除在大多数临床试验之外(E . review)升[R总成et al。[五)和MCCoachet al。[6])。
筛选
人们一致认为,至少在某些阶段,BM筛查对NSCLC是有用的。大多数参与者筛选了所有III期有治疗目的的患者,和IV期有目标驱动改变的患者,而一些筛选了IB期和II期。磁共振成像(MRI)是首选的对比增强计算机断层扫描(CT),但缺乏及时获得MRI是一个问题。脑CT在18F-氟代正电子发射断层摄影术有时使用,虽然CT协议不用于脑成像优化。除了IV期患者的司机改变,如果病人没有基线BM未进行定期脑成像随访。如果全身治疗在无症状BM患者发起的,通常是进行密切随访。
选型BM治疗
预后评分(递归划分分析(RPA)) [7]和疾病特定分级预后评估(DS-GPA)[8主要由放射肿瘤学家使用。一个主要的缺点是,这些评分在进行颅照射(立体定向(SRT)或全脑(WBRT))的患者中得到了验证,但这些评分没有考虑到bm有效的全身治疗的可用性。例如,分子gpa (molr - gpa)包含一种表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)分子变化[9],TKI治疗方案是否已耗尽或没有,但不考虑。近日,DS-GPA与生存与ICI的治疗非小细胞肺癌255名BM患者的回顾性评价相关[10]。与会者一致认为,体能状态是一个重要的治疗选择因素,治疗往往被扣留在表现不佳的状态前,除了那些具有靶向驱动程序。
类型的治疗选择
局部治疗(放疗和/或手术)是神经症状性BM患者的首选,尽管只有轻微症状而无雄辩性BM (即在这些脑区BM的增长会导致感觉处理或语言能力,轻微麻痹或瘫痪)的损失。在无症状的患者,ICI和/或化疗优选WBRT,因为WBRT副作用。已知的是,用于与第一线化学疗法治疗神经学上无症状的NSCLC患者,WBRT可以被延迟或者在多于一半的患者(版主由Z审查immermannet al。[11])。ICI也可以使用前期到选定无症状患者BM治疗,如在II期试验中所示。客观反应率为在BM和颅外疾病相似,约30%为程序性死亡配体-1(PD-L1)阳性患者(10/34),但在PD-L1阴性/ unevaluable患者0%(0/5)(虽然一些经历了漫长的疾病控制)12,13]。一些参与者明确选择了一线的ci -化疗组合,甚至在PD-L1≥50%的患者中,以最小化症状性BM进展的风险。此外,在对KEYNOTE189试验BM亚群的探索性分析中,ICI (pembrolizumab)和pemetrexed-platinum联合使用优于铂-双重线化疗[14]。虽然在随机试验没有评估,贝伐单抗添加到卡铂 - 紫杉醇被提及了作为一种选择,基于所述单个臂相II BRAIN试验(N = 67)的结果,具有61%的颅内客观反应率和16.0的中值存活 months [15]。此外,在临床前模型中,贝伐单抗降低BM的形成[16]。遗憾的是,IMPOWER 150试验四联方案(卡铂-paclitaxel-bevacizumab-atezolizumab)的BM亚组结果尚未见报道[17]。
治疗顺序(SRT + TKI + or)无共识反之亦然),特别是对神经学症状表皮生长因子受体突变的病人。为表皮生长因子受体的讨论主要是基于由M所描述的回顾性系列agnusonet al。[18),表皮生长因子受体-如果治疗前期与SRT或WBRT,随后EGFR-TKI,用前期EGFR-TKI,随后通过在大脑进展脑照射相比突变的患者BM生存期长。对于司机突变的患者有对前期使用下一代的TKI,如osimertinib的偏好(表皮生长因子受体)和alectinib / brigatinib(ALK),因为这些药物与第一代TKI相比具有优良的BBB渗透速率。
一些参与者使用TKI或ICI与颅照射同时进行,以最小化疾病爆发的风险(TKI)或促进一种异常效应(ICI)。对于那些没有同时进行全身放射治疗的患者,增加神经毒性的风险是主要的考虑因素。
未来的发展方向
在这个分组会议讨论BM管理实践普遍反映,结果在最近的一次欧洲调查报道4]。表1从今后的研究分组会议和开放性问题/地区汇总的结论。
BM筛查:患者和技巧
为了成像,将主要差异是,在调查的Ⅲ期NSCLC的只有三分之二和驱动器改变患者的50%进行了筛选BM,并且只有一半响应者使用MRI作为筛选方法[4]。然而,在III期非小细胞肺癌(与大约20%的无症状基线BM [风险19), MRI在4.7%的神经无症状患者中检测到BM,这是在阴性增强的脑CT扫描后发现的[20]。开放式问题是BM筛查是否能改善生活质量和/或生存和阶段应筛查。除了较高的疾病分期,腺癌组织学,低龄可能ALK-rearrangements与BM [的风险较高21-23],但这些因素是不够敏感,选择患者基线和/或后续BM筛选。截至目前,血液或组织为基础的生物标志物(用P审查edrosaet al。[24的研究还不够充分,还需要更多的研究。另一个选择是改进当前的成像技术。
优化BM全身治疗
为突破口会议期间讨论的,不同的全身治疗的组合很有意思,专门在非小细胞肺癌患者骨髓评估和非小细胞肺癌患者的BM具体的试验正在进行中。实例是ICI和化疗(如。NCT03526900(ATEZO-BRAIN: atezolizumab-carboplatin-pemetrexed)或化疗和贝伐珠单抗(如。NCT01951482:培美曲塞顺铂有/无贝伐单抗),或TKI和贝伐单抗(如。NCT02521051:阿立替尼加贝伐珠单抗NCT02971501:osimertinib有/无贝伐单抗)。
局部和全身治疗的最佳顺序
目前尚不清楚,究竟是先局部治疗(尤其是SRT)后全身治疗,还是先全身治疗后局部治疗脑进展是司机改变患者的最佳治疗策略。下一代TKIs具有良好的BBB穿透率,在随机III期试验中报告了长BM控制右卫门et al。[22])。为了回答这个问题,临床试验如NCT03769103(osimertinib与SRT和osimertinibNCT02714010(EGFR-TKI或EGFR-TKI并发与WBRT)正在进行中。有趣的是,ICI可能会导致分离的大脑和颅外反应[12]。与颅外脑反应进展的可能的解释是,大脑似乎有不同的免疫环境。与颅外病变部位相比BM往往具有免疫表型无知[25]并且尽管更高的肿瘤突变负担T细胞克隆的数目的收缩[26]。有了这些数据,在发现辐射可引起abscopal效果[27],和在回顾性与SRT ICI并发可提高存活率[建议28],颅放疗给ICI的附加值被评估。几个ICI放疗试验正在进行中(如。NCT02858869,NCT02696993,NCT02978404,NCT02696993,NCT03955198)。
有对ICI或TKI与全脑照射相结合的安全性缺乏高质量的数据。对于EGFR-TKI厄洛替尼,吉非替尼和埃克替尼的II期或III的数据报道,与WBRT组合似乎是安全的,但不是当还与SRT相结合(由H审查endrikset al。[29])。一个缺点是,在大多数这些试验中,没有神经认知评估,并有基于无选择表皮生长因子受体-mutation [29]。回顾性系列表明PD-(L)1抑制剂可以安全地与脑照射结合,但神经毒性的详细评估缺乏[三十,31]。为了评估TKI是否可以与颅照射相结合,一项前瞻性观察性瑞士注册(TOaSTT:任何类型的全身治疗)和一项荷兰多中心平台试验(NL6518/NTR6707, TKI治疗)目前正在招募患者;对于ICI,一些试验正在进行中(如上所述)。
结论
总之,无论在诊断还是病程中,BM都是NSCLC的主要问题。在过去的十年中,已经观察到系统治疗的重大改进(TKI, ICI),但是它们对BM控制的影响以及它们与辐射技术的结合(WBRT, SRT)需要进一步的研究。
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脚注
利益冲突:L.E.L. Hendriks报告了其他来自Boehringer Ingelheim、BMS、Roche、Lilly和BMS的资助;来自Roche, Boehringer Ingelheim的资助;阿斯利康的赠款和其他资金;个人费用从Quadia,提交的工作以外。
利益冲突:J. Cadranel报告了来自阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华和辉瑞的资助;阿斯利康(AstraZeneca)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、BMS、礼来(Lilly)、MSD、诺华(Novartis)、辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)和武田制药(Takeda)的个人费用。
利益冲突:T. Berghmans有没有透露。
- 收到2019年8月24日。
- 公认2019年10月21日。
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