抽象
胆碱能刺激可增加粘液纤毛清除,但长效抗毒蕈碱治疗仍是COPD患者的主要治疗方法之一http://bit.ly/2RlXAwl
粘液积聚与气道近端和远端粘液的过量产生和分泌有关,是慢性阻塞性肺病患者气道的既定特征。慢性支气管炎是吸烟的后果,可在患有或不患有慢性阻塞性肺病的吸烟者中发现,它是一种致残症状,并与慢性阻塞性肺病患者加重率和住院率增加有关[1]和在与正常受试者肺活量[2]。慢性支气管炎通常由气道上皮细胞和粘膜下腺近端气道归因于炎症和气道粘液高分泌[3.]。在没有粘膜下腺体的远端气道中,气道粘液被认为来源于气道上皮,气道粘液堵塞与气流受限有关[4]和存活[5]。虽然靶向黏液积累可能是COPD患者的一种治疗选择,但目前的药物对过量黏液的产生、分泌和/或清除作用有限[6]。在做这方面的进展困难包括缺乏合适的动物模型(啮齿类有几道粘膜下腺体)和在研究粘液生产的监管,气道黏液和黏膜纤毛清除功能的组成复杂。在工具研究粘液内容和粘液纤毛清除功能的大型动物小说的动物模型,这是因为呼吸道结构更类似于人类的发展与进步,导致了最近的进展在我们的慢性气道的这一大特点的认识疾病[7]。
在本期杂志中欧洲呼吸杂志,我在等。(8当前关于慢性阻塞性肺疾病气道粘液清除的新颖和有趣的数据。作者将香烟烟雾暴露的雪貂的动物研究和慢性阻塞性肺病患者培养的气道上皮细胞的人类研究结合起来。作者首先证明了这一点体内与空气对照组相比,暴露于香烟烟雾6个月的雪貂,经Tc-DTPA潴留测定的粘液纤毛清除率降低。利用显微光学相干断层扫描分析切除的雪貂气管,作者证实暴露于香烟烟雾中的动物的粘液纤毛运输减少了约30%。这些发现并不与气道水合作用显著差异或纤毛跳动的频率,而实验在培养人类呼吸道上皮细胞(不包括腺)表明,香烟烟雾暴露24 h与粘液减少水化(如图所示,减少气道表面液体深度),减少纤毛跳动频率和减少黏膜纤毛的运输。然而,吸烟暴露、气道表面液体深度和纤毛搏动频率是雪貂气管切除后粘液纤毛运输的独立预测因子。作者随后探讨了胆碱能刺激对雪貂和人类气道的影响。Carbachol处理30 min可增加暴露于空气和烟雾的雪貂切除气管后气道表面液体深度、纤毛搏动频率和粘液纤毛运输。作者认为,胆碱能刺激可以部分修复吸烟相关肺部疾病的显微解剖功能缺陷。最后,雪貂和人类切除气管的组织学证实了香烟烟雾对粘液积聚的影响。慢性阻塞性肺病患者与非慢性阻塞性肺病吸烟者相比,气道上皮细胞的黏液粘度和固体含量增加。
这项研究构成了气道黏液生物学在吸烟/ COPD的背景下,复杂的调控的理解了重大努力。作者应该祝贺用于开发独特的动物模型,并利用国家的最先进的技术来测量人类和动物呼吸道黏膜纤毛运输和粘液结构。也有对模型的局限性分析:切除气管鼬包含粘膜下腺体,有明显的优势相比,文化气道上皮细胞,因为气道黏液近端气道从两个腺体和呼吸道上皮衍生。然而,它提供了远端气道,气流受限患者各大网站与COPD没有信息[4]。短期(30分钟)用卡巴胆碱治疗切除的气管可以显示出胆碱能刺激后粘液水化和粘液纤毛运输的改善,但不能测量较长时间的胆碱能刺激气道的效果。导致气道粘液积聚的机制是复杂的,不仅包括粘液纤毛运输的减少,还包括粘液蛋白的产生和分泌的增加[6]、及/或气道内黏液降解减少[9]。本研究关注的是粘液的运输,并没有解释气道内粘液积聚的多种机制。
调查结果是减少粘液运输烟雾暴露的一个主要后果,由呼吸道脱水的影响,纤毛摆动和粘液粘度是重要的,但是要建立本研究的遗体治疗应用。也许最可疑的问题涉及到COPD患者的气道增加胆碱能刺激的建议。从两个神经元和非神经系统增加胆碱能有完善的功能,气道的COPD患者[10,11]。抗蛔虫受体拮抗剂是COPD患者的主要治疗药物之一[12]。先前的研究已经表明,卡巴胆碱诱导的粘蛋白合成的人支气管组织和培养的气道上皮细胞[13],提示胆碱能刺激可能对人类气道粘液积聚产生有害影响。在体外和啮齿类动物的研究进一步表明,抗毒蕈碱受体拮抗剂减少粘液蓄积增加触发由有害刺激(例如呼吸道的烟雾、中性粒细胞弹性蛋白酶或脂多糖)[6],可以在表皮生长因子可以与减少的机制受体介导的气道粘液的产生。在本报告中,L在等。(8]认为激活烟碱途径(独立地与毒蕈碱受体拮抗剂治疗的)可以被探索用于改善粘液水合COPD患者[8]。然而,C母鸡等。(14报道称,暴露在尼古丁环境中培养的气道上皮细胞可导致黏液水合作用减少和黏液粘度增加。因此,选择性激活胆碱能通路是否会对慢性阻塞性肺病患者的临床获益仍不清楚。
针对慢性呼吸道疾病患者气道内的过量黏液积聚(例如慢性支气管炎和/或COPD)可能仍是一种重要的治疗方法。以改善气道脱水和降低黏液黏度为目标,通过靶向气道内离子运输来增加黏液运输和清除是一个很有吸引力的想法。然而,增加,甚至选择性地增加COPD患者胆碱能通路的想法似乎值得怀疑,并可能被视为“胆碱能悖论”。慢性阻塞性肺疾病患者的胆碱能张力已经增加,抗毒蕈碱类药物有有益的作用,这可能在一定程度上是由它们对减少气道上皮细胞中黏液素的产生的作用介导的。作者建议的其他方法(例如激活或增强的离子通道囊性纤维化传导调节的[15]和/或上皮钠通道的ENaC [16])可以是更适合于衰减在COPD患者粘液清除缺陷。它仍然在这一领域,其中旧观念有潜力的一个激动人心的时刻在小说进行测试在体外和动物模型,如用L研究在等。(8],并在新的分子被开发,这将最终在人中测试!
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脚注
利益冲突:P-R。Burgel报告个人费用从阿斯利康,勃林格殷格翰,基耶西,葛兰素史克,诺华,辉瑞,顶点,Teva公司,赞邦和Mylan公司,提交作品之外。
- 收到了2019年12月23日。
- 接受2020年1月6日。
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