摘要
目的:II期前瞻性非比较性脑研究(NCT00800202)研究了贝伐珠单抗在chemotherapy-naïve或事先治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)和无症状未经治疗的脑转移患者中的有效性和安全性,为这一之前未探索的亚组提供数据。
实验设计:IV期非鳞状非小细胞肺癌患者,东部肿瘤合作组表现状态为0-1,未经治疗的无症状脑转移患者接受一线贝伐单抗(15mg/kg)加卡铂(曲线下面积×6)和紫杉醇(200mg/m)2)每3周(B+CP)或二线贝伐单抗加厄洛替尼(150 mg/d;B+E)一次。六个月无进展生存期(PFS)是主要终点。如果出现三次以上(B+CP)或两次以上(B+E)颅内出血,则可停止试验。
结果:一线B + CP组(n= 67), 6个月PFS率为56.5%,中位PFS为6.7个月[95%可信区间(CI), 5.7-7.1],中位总生存期(OS)为16.0个月。研究者评估的总缓解率(ORR)为62.7%:颅内病变为61.2%,颅外病变为64.2%。由于入学率低(n=24),二线B+E队列的疗效结果仅为探索性结果;6个月的PFS率为57.2%,中位PFS为6.3个月(95%CI,3.0–8.4),中位OS为12.0个月,ORR为12.5%。不良事件与之前的贝伐单抗试验相当。发生一次1级颅内出血,且无后遗症。
结论:BRAIN研究显示,贝伐珠单抗与一线紫杉醇和卡铂联合治疗非小细胞肺癌和无症状、未经治疗的脑转移瘤的疗效令人鼓舞,安全性可接受。临床癌症研究;21(8); 1896–903. ©2015 AACR.
平移的相关性
脑转移在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中很常见。由于跨越血脑屏障的复杂性,通常不考虑对脑转移瘤进行全身治疗。据我们所知,BRAIN是第一个在非小细胞肺癌和无症状脑转移患者中以贝伐单抗为基础的一线和二线方案的前瞻性研究。结果表明,贝伐单抗疗法能够引起颅内反应,并可能为非小细胞肺癌和无症状脑转移患者提供替代治疗方案,而不是当前的全脑放疗方案。该亚组需要进一步的前瞻性研究,以验证这个探索性II期试验的初步发现。
介绍
脑转移在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中很常见,发生率为24%-44%(1-3),多见于腺癌组织学。脑转移瘤常导致神经及神经认知功能恶化(1)与显著的发病率相关(4),包括自发出血的风险,速率为1.4%至10%(平均2%至3%;参考。5).用于预测脑转移患者预后的主要评分仍然是递归分割分析(RPA)评分,该评分将患者分为3类(第1类:Karnofsky表现状态≥70%、年龄<65岁、原发对照且无颅外转移的患者;类别3:KPS <70%;类别2:所有其他;参考文献。6 - 9).大多数患者为RPA 3级,预后2个月或RPA 2级,预后6个月(10).最近报道了一项新的预后指标——预后分级评估,该指标将转移灶的数量考虑在内,给出0 - 4分(4代表最佳预后;ref。11).
全脑放疗(WBRT)代表NSCLC脑转移的标准治疗方法(12),基于生存率的提高(13).因为血脑屏障在脑转移存在下被破坏(14、15),系统治疗可能提供WBRT的替代方案。在一项II期研究中,WBRT前培美曲塞-顺铂治疗脑转移瘤的反应率在数值上优于颅外转移瘤:分别为41.9%和34.9%(16).已经证明,WBRT可以延迟直至初始顺铂的化疗结束而不影响整体存活(OS; REF。17).此外,一项对175例NSCLC和脑转移患者的III期研究的回顾性分析表明,使用多种全身治疗可以将WBRT及其相关发病率推迟到神经症状的出现,而不会降低OS (18).
贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的重组单克隆抗体。非鳞NSCLC一线治疗III期东方合作肿瘤组(ECOG) 4599试验报道,与紫杉醇和卡铂单用相比,贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂的中位OS更长(19).Bevacizumab与Erlotinib [EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)]作为未选择性NSCLC患者的第二线治疗(20)显着延长进展的无进入生存(PFS),但单独与欧洲毒素相比(21).中枢神经系统(CNS)转移的患者最初被排除在我研究阶段致命的脑出血后的Bevacizumab临床试验中(22).然而,脑转移禁忌症在2009年提交全面安全数据(23).临床试验数据的回顾性分析显示,91例贝伐单抗治疗的脑转移患者中有3例(3.3%)发生中枢神经系统出血(4级),而96例未接触贝伐单抗的患者中有1例(1%)发生中枢神经系统出血(5级)。24).
虽然脑转移是一种非常常见的、临床上具有挑战性的非小细胞肺癌进展,但关于无症状非小细胞肺癌脑转移患者的治疗的前瞻性研究很少。在大脑研究(ML21823,NCT00800202),大脑调查人员试图探讨Bevacizumab与化疗组合或在化疗 - 天真或预处理的NSCLC患者中的安全性和有效性。
材料和方法
研究设计和患者
BRAIN是一项开放标签、非对照、非随机、多中心、II期研究,评估贝伐单抗在两组转移性非鳞状非小细胞肺癌和无症状脑转移患者中的作用。在一组患者中,贝伐单抗与一线化疗相结合,在另一组患者中进行评估(所有疗效和安全性数据详见附录),在铂类化疗失败后,贝伐单抗加厄洛替尼在二线环境中进行评估。这两种治疗组相互独立评估,不进行比较。在一个方案中批准了两种独立治疗组,研究人员可以根据治疗线的要求自由将患者纳入任一治疗组他们的病人使我感到厌烦。
主要入选标准为:≥18岁,ECOG功能状态(PS)为0 ~ 1,无症状,未经治疗的脑转移,根据实体瘤反应评估标准(RECIST),至少有一个可测量的病变(不专门适用于脑转移),血液、肝脏和肾功能充分。排除标准包括症状性、治疗性或出血性脑转移,脑转移仅适用于外科治疗或放射治疗(根据研究人员的机构指南),入组前≤6个月进行过抗血管新生治疗或新辅助或辅助化疗,或有咯血史或动脉高血压控制不良史。没有指定病变的最大数目,也不允许类固醇治疗。
病人的选择不是基于表皮生长因子受体任意一只手臂的突变状态表皮生长因子受体试验在研究开始时并没有广泛进行。表皮生长因子受体突变分析是可选的,如果是研究者的常规做法的一部分,则由研究者自行决定。表皮生长因子受体从患者记录中回顾性收集突变状态(如有)。全部的表皮生长因子受体通过高分辨率熔解或测序在调查地点进行分析。所有患者均需提供书面知情同意书。该试验得到了当地独立伦理委员会(包括一个独立审查委员会)的批准,并符合《赫尔辛基宣言》和良好临床实践原则。
研究治疗
患者接受紫杉醇200mg/m2和卡铂AUC ×6每3周,最多6个周期,加上随后的维持性贝伐单抗(15 mg/kg每3周),直到疾病进展或不可接受的毒性(B + CP一线组)。二线贝伐珠单抗联合厄洛替尼(B + E)治疗的详细内容见附录。
评估
每2个周期进行一次评估,包括胸腹部CT扫描和强制性MRI以评估脑转移。脑出血的发生由申办方和独立数据安全监测委员会监测。如果第一线有3名以上患者有临床意义的颅内出血[症状性,国家癌症研究所不良事件(AE)分级通用术语标准≥2] 在首次服用贝伐单抗至停用贝伐单抗后60天内,研究组将停止。
研究终点
主要终点是研究人员评估的6个月无进展生存期(PFS)率,这是脑肿瘤试验中经常使用的、具有临床意义的终点,因为它为评估疗效提供了一个早期机会窗口,并减少了由来访或图像频率引起的时间依赖性评估偏差(25日,26日).次要终点是研究人员根据RECIST 1.0、中位PFS、中位OS和安全性评估的总缓解率(ORR)。探索性终点包括研究者评估的脑转移的反应率和独立的影像学检查,研究者评估的颅外病变的反应率,可测量脑疾病患者的脑转移反应持续时间,以及已知脑疾病患者的治疗获益表皮生长因子受体突变-阳性NSCLC。进一步的探索性生物标志物数据将在单独的出版物中提供。
统计方法
采用单步弗莱明方法计算样本量,alpha风险为2.5%,beta风险为10%。一线B + CP 6个月PFS率的预定义标准为≤30% (H0)和≥50% (H1)。这需要66例患者证明一线B + CP的疗效,如果置信区间(CI)的下限高于预定义的最低疗效阈值,且点估计值高于预定义的感兴趣阈值,则可证明治疗的疗效。统计假设是基于以前的试验数据(19,21).采用Kaplan-Meier法(95% CIs)分析6个月的PFS和中位PFS和OS;对于应答率,95% ci用Pearson-Clopper法估计。
意向治疗(ITT)人群包括所有纳入的患者;未进行任何入组后评估的患者不包括在ITT人群中。安全人群包括所有接受至少一剂研究治疗的患者。
结果
2009年4月至2011年4月,共有91名患者(全部为RPA 2级)在法国的22个中心参加了BRAIN试验。本研究中纳入和治疗的91例患者均来自ITT和安全人群:B + CP组67例,B + e组24例。数据截止日期为2012年12月13日。这里只给出了B + CP队列的结果。二线B + E队列的结果见附录。
功效的结果
研究者评估ITT人群的ORR为62.7%(95%可信区间,50.0-74.2);图2和补充表S1);独立放射审查的脑转移响应率为61.2%(48.5-72.9;n= 41;显示个人患者反应图2).颅外病变的缓解率为64.2% (95% CI, 51.5-75.5)。可测量脑疾病患者脑转移反应的中位持续时间(n=29)为8.1个月(95%CI,5.5–11.3)。进展是贝伐单抗停药最常见的原因(89.6%):颅内进展20.9%,颅外进展50.7%,两个部位进展9%。
中位无进展生存期为6.7个月(95% CI, 5.7-7.1;图3A),中位OS为16.0个月(12.0-21.0;图3B).6个月的PFS和12个月的OS率分别为56.5% (95% CI, 43.8-67.4)和64.2%(51.5-74.4)。由于6个月无进展生存期较低的95% CI高于预先设定的阈值(该组为30%),因此达到了主要终点。
疗效结果根据表皮生长因子受体突变状态显示在表2..6个月无进展生存期(PFS)表皮生长因子受体突变阳性的发病率为50.0%表皮生长因子受体野生型6个月无进展生存率为58.5%。
后疗法治疗
在B + CP患者中,85.1%接受后检测治疗疗法:82.1%收到至少一种全身癌症治疗(最常见的治疗方法64.2%,orlotinib 47.8%);13.4%接受NSCLC的放射治疗;和3.0%的手术。所有6例确诊患者表皮生长因子受体突变阳性NSCLC在疾病进展后继续接受EGFR TKI治疗。共有33名患者因其转移接受WBRT,WBRT的中位时间为12.7个月(范围为2.8-34.7个月)。
讨论
据我们所知,II期BRAIN研究是贝伐单抗在非鳞NSCLC和未经治疗的脑转移患者中的首个前瞻性研究。
6个月无进展生存期(PFS)的主要终点符合方案定义的一线治疗标准(B + CP)。总体安全性与无脑转移的非小细胞肺癌患者一致(19–21).在ECOG 4599研究中,治疗方案相似(一线贝伐单抗+紫杉醇和卡铂),导致中位OS为12.3个月,中位PFS为6.2个月(19)与16.0和6.7个月相比,在大脑B + CP臂中。与E4599相比,大脑的有利结果可能是由于基线特征的差异,包括eCOG PS 0的患者数量增加,因为这些患者可能更有可能对治疗良好响应。
在脑转移患者中,目前的治疗标准WBRT的结果是,从脑转移诊断开始,中位生存期为4.0个月(12).在III期脑转移的患者中,在III期RTOG 9508 WBRT试验,无放射外科升压,无放射外科的一线WBRT提升导致6.7个月的中位数OS(27)在非小细胞肺癌和不能手术的脑转移患者早期与延迟WBRT加化疗的一线III期研究中,OS为23周(5.3个月;参考。17).颅内进展引起的停药与脑内颅外进展引起的停药差异(B+CP为20.9%对50.7%,B+E为16.7%对54.2%)可能表明基于贝伐单抗的方案可以更好地控制颅内转移。在大脑中,共有33名患者在研究后接受了WBRT。一项回顾性分析显示,贝伐单抗联合WBRT治疗的非小细胞肺癌队列的毒性没有增加,WBRT的中位生存期为3.2个月(28)此外,REBECA试验证实贝伐单抗和WBRT联合治疗脑转移瘤似乎是可以耐受的(29).
二线治疗的B+E疗效结果也令人鼓舞(见附录)然而,由于患者数量较少,该组的疗效分析仅为描述性分析。缺乏强制性EGFR突变分析进一步限制了B+E分析的价值。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗一线治疗失败的NSCLC患者的III期β研究报告的中位OS为9.3与本研究中的12.0个月、6.3个月和12.5%相比,中位PFS为3.4个月,ORR为13%(21).
如上所述,与两个队列的历史数据相比,所有疗效指标都是有希望的。众所周知,这些历史比较是与基线时不知道有脑转移的患者进行的。对于无症状脑转移患者,第一组和二线组的OS分别为16.0和12.0个月是很好的结果,这是一个迄今为止研究较少的组。作为比较,由于纳入当前研究队列的所有患者均为RPA 2级,预计中位OS为6个月。然而,历史数据集包括了不考虑神经症状的患者(9).值得注意的是,BRAIN研究只纳入了无症状脑转移的患者;因此,将这一选定人群与症状性脑转移患者的预后和数据进行比较是不可靠的。然而,已经讨论了最合适的历史控制方法。对于ORR,两组研究均采用6周扫描计划评估肿瘤负担。我们不太可能高估反应评估,因为独立的放射学评估,仅对大脑MRI进行了评估,得出了类似的ORR评估(表2.和附录表2)。
与其他转移部位相比,脑转移的缓解率相似。通过系统治疗优化颅内控制可以延迟复发的神经症状,理论上可以安全地将WBRT推迟到CNS疾病进展的时间。
尽管此前在脑转移患者中使用贝伐珠单抗存在安全性问题,但本研究中脑出血的发生率较低,与无脑转移的非小细胞肺癌的历史对照相似,但应谨慎看待直接交叉试验比较(30 -).人们可以假设,研究中描述的小病变(平均大小,13毫米)可能不太可能出血或颅内水肿。在本研究中,在B + CP组中报道了1例脑出血事件(1级),而在B + E组中没有报道脑出血事件。回顾性分析发现91例贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌和脑转移患者中有3例4级脑出血(24).NSCLC患者及护照研究中NSCLC和治疗脑转移的回顾性分析报告报告报告没有等级> 2次出血(n= 85;ref。32).最近对接受抗VEGF治疗的NSCLC患者的CNS出血风险进行了循证综述,得出结论,抗VEGF治疗不会显著增加CNS出血风险(33).最普通的等级≥脑内报告的3例不良事件(中性粒细胞减少症和血小板减少症)与B+CP方案的预期相同。
考虑到中位预后较差的原发性非小细胞肺癌继发脑转移患者的预期结果,这些发现非常有趣。两个治疗组的良好结果可能与许多因素有关,如高度选择的人群和没有ECOG ps2患者。值得注意的是,在患者出现症状和需要类固醇之前,对他们进行了筛选和登记,并进行了治疗。在现实生活中,虽然初步诊断和后续随访可能包括脑ct扫描,但一些患者可能在筛查之前就出现神经系统症状,因此在开始颅内疾病治疗之前就会出现症状。因此,BRAIN结果可能表明提前期存在一定程度的偏差。此外,频繁使用脑核磁共振成像可能会导致包括非常小的脑转移的患者,这将证明比大的转移更有反应。然而,必须指出的是,尽管这些做法在作者的机构中是一个现实问题,但在全球环境中可能并不一致。腺癌组织学患者的高比例(B + CP组的88.1%)也可能有助于解释这一结果,因为该亚组已被观察到从贝伐单抗治疗中获得更大的益处(34)高研究后治疗率(85.1%)也可能影响OS。EGFR的激活突变也会影响患者的预后,特别是当这些患者接受EGFR TKI作为其治疗方案的一部分时。表皮生长因子受体突变检测不是这项研究的强制要求;然而,该方案经过了修改,允许收集患者记录中已有的检测结果。并不是所有患者都有明确的结果。B + CP组的6例患者被发现有表皮生长因子受体突变-阳性疾病,所有患者均接受EGFR TKIs作为其进展后治疗的一部分。10个样本中没有一个进行评估表皮生长因子受体接受B + E治疗的24例患者的基因突变均为阳性,而对未知或无法评价的患者疗效并不好表皮生长因子受体突变状态。这可能会反对浓缩表皮生长因子受体突变的肿瘤;然而,从这一小群患者中很难得出确切的结论。
总的来说,脑部数据似乎是有利的,并且与E4599和BeTa-Lung结果一致。但是,这种解释应该放在队列规模较小且没有对照组的情况下。交叉试验比较也存在潜在问题,其中脑转移患者先前被排除在tria之外l治疗。到目前为止,尚未计划或正在对这一特定患者群体进行临床试验;但是,进一步调查以确认这些II期发现将是有益的。
结论
BRAIN研究表明,B + CP在非小细胞肺癌患者和无症状、未经治疗的脑转移瘤的一线治疗中,按照预先规定的标准显示出有希望的活性。B + E联合二线治疗显示潜在疗效信号;然而,由于入组的患者数量较少,B + E队列的分析只是描述性的。脑出血的发生率和强度较低,可与贝伐单抗治疗无脑转移的历史对照相比,总体安全性也较低。BRAIN是第一个针对非小细胞肺癌患者和无症状、未经治疗的脑转移瘤的研究。尽管这些数据尚未在更大规模的试验中得到验证,但他们认为,在这一高度选择的人群中,基于贝伐单抗的全身治疗可能是WBRT后化疗的另一种方法。
披露潜在的利益冲突
B. Besse报道说,他正在接受罗氏公司的研究资助。F. Barlesi和P.J. Souquet报告说,他们是罗氏公司顾问/顾问委员会成员。C. Chouaid, X. Quantin, j . C.Soria是罗氏的顾问/顾问委员会成员。D. Moro-Sibilot是礼来和罗氏的顾问/顾问委员会成员。M. Pérol是礼来公司和罗氏公司的顾问/顾问委员会成员。其他作者没有透露潜在的利益冲突。
作者的贡献
概念与设计:B.贝塞、F.巴莱西、L.法尔奇、G.罗比内特、D.莫罗·西比洛特、J.-C.索里亚
开发方法:B.贝斯,G.罗比内特,J.-C.索里亚
收购数据(提供动物,获得和管理患者,提供设施等):B. Besse, S. Le Moulec, J. Mazières, H. Senellart, F. Barlesi, C. Chouaid, E. Dansin, H. Bérard, R. Gervais, G. Robinet, A.-M。鲁珀特,R. Schott, H. Léna, X. quentin, P.J. Souquet, J. Trédaniel, D. Moro-Sibilot, M. Pérol
数据分析和解释(如统计分析、生物统计学、计算分析):B.贝斯,J. Mazières, F.巴莱西,C.乔艾德,L.法切罗,m . m。鲁珀特,H. Léna, P.J. Souquet, J. Trédaniel, D. Moro-Sibilot, M. Pérol, J. c。的索里亚
手稿的撰写、审查和/或修订:B. Besse,J.Mazières,H.Senellart,F. Barlesi,C. Chouaid,E. Dansin,H.Bérard,L.Farchero,G. Robinet,G. Robinet,A.-M。Ruppert,R.Schott,H.Léna,C.Clément-Duchêne,X. Quantin,P.J.Souquet,J.Trédaniel,D. Moro-Sibilot,M.Pérol,J.-C。的索里亚
行政、技术或物质支持(如报告或组织数据、建立数据库):A-C.Madroszyk
研究监督:L. Falchero,G. Robinet
资助
本研究得到F. Hoffmann-La Roche Ltd.的支持。医疗写作支持由F. Hoffmann-La Roche有限公司资助。
这篇文章的出版费用部分是由支付页面费用来支付的。因此,必须在此标记此物品广告根据美国联邦法典第1734节的规定来表明这一事实。
致谢
作者感谢参与研究的临床医生、患者和大脑研究团队,包括过去和现在。
脚注
笔记:本文的补充数据可在临床癌症研究在线(http://clincancerres.aacrjournals.org/)获得。
- 收到了2014年8月11日。
- 收到的修订2014年11月6日。
- 接受2015年1月12日。
- ©2015美国癌症研究协会。