摘要
背景来自INMARK试验的数据被用来调查家用肺活量测定法作为特发性肺纤维化(IPF)患者肺功能下降的测量方法的可行性和有效性。
方法IPF和保留强迫肺活量(FVC)的受试者随机接受nintedanib或安慰剂治疗12周,随后接受开放标签nintedanib治疗40周。在基线和第4、8、12、16、20、24、36和52周进行临床肺活量测定。受试者被要求至少每周进行一次家庭肺活量测定,最好每天进行一次。使用Pearson相关系数评估家庭和临床测量的肺活量和肺活量变化率之间的相关性。
结果总共治疗了346个受试者。平均遵守每周家庭肺活量计量随着时间的推移而降低,但每4周的时间仍然保持在75%以上。超过52周,平均依从性为86%。当由家庭而不是临床肺活量测量时,FVC中基线变化的变化更大。在所有时间点(r = 0.72-0.84)之间的家庭和临床测量的FVC之间观察到强相关性,但是在FVC中的家庭和临床测量的变化率之间的相关性弱(r = 0.26,率下降FVC超过52周)。
结论家庭肺活量测定是一种可行且有效的测量IPF和保留肺活量的患者肺功能的方法,但使用家庭肺活量测定获得的肺活量下降率估计值与基于临床肺活量测定的估计值相关性较差。
摘要
在一项对346名特发性肺纤维化患者进行的为期52周的研究中,每周家庭肺测量的平均依从率为86%。使用家庭和临床肺活量测定法获得的强迫肺活量下降率的估计相关性很差。https://bit.ly/2WjIQ4b
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种以肺功能下降为特征的慢性纤维化间质肺疾病(ILD) [1].虽然IPF总是进行,但强迫致命能力(FVC)下降的速度和模式是个体之间的变化[1-3.].传统上,肺功能在临床的临床诊所定期定期测量,由训练有素的临床医生监督,但是在家里使用手持装置获得的测量结果与3-12个月的临床测量相比,在临床的测量中得到了相互作用[4.-8.].家庭肺活量测定法可能比临床肺活量测定法更有优势,为患者增加了方便,并提供了更频繁的肺功能测量,使更早发现疾病进展或急性加重[4.那6.那9.].更频繁的肺功能评估通过家庭肺活量测量仪也可能提供改进的分析敏感性,降低了电临床试验所需的样本大小[6.].然而,在最近进行的一项对不可分类ILD受试者的试验中,预先指定的分析模型不能应用于家庭肺脏测量,部分原因是测量的可靠性存在问题[10].在临床试验和临床实践中,家用肺活量仪在肺功能监测中的应用还需要更多的数据。
一世Nthe INMARK trial in subjects with IPF and preserved lung function, lung function was assessed using both home and clinic spirometry over 52 weeks [11].我们使用了Inmark试验中的数据来评估家庭肺活量测量的可行性和有效性,因为IPF的受试者的肺功能下降。
方法
研究设计和研究对象
INMARK试验的主要目的是研究nintedanib对循环生物标志物的影响。试验设计已描述[11].Briefly, subjects who had been diagnosed with IPF in the previous 3 years and had FVC ≥80% predicted were randomised 1:2 to receive nintedanib 150 mg twice daily or placebo for 12 weeks, followed by an open-label period in which all subjects received nintedanib 150 mg twice daily for 40 weeks [11].家用肺活量测定设备(SpiroPro;ERT,费城,PA, USA),并在筛选时给予受试者指导。为符合试验条件,受试者需要在筛查和随机分组之间(≤28天)进行一次或多次家庭肺活量测定。首次服用尼替尼或安慰剂前的最后一次测量作为基线测量。
家庭和诊所肺功能检查
被要求受试者每周至少每周一次,并且理想情况下,在整个试验期间至少每周进行一次肺活量测量学(有三项或更多次努力)。记录了三项或更多努力的最高值作为测量。被要求在早上进行家庭肺活量测量,最好是在08:00到11:00之间。如果主题没有完成一个或多个努力,则设备上的声音每天激活设备上。对于每种测量,该设备显示了预测FVC%的最高值(根据Q计算uanjer等等。[12]),并告知他们是否经历了相对于基线预测的FVC下降≥10%;在这种情况下,受试者被建议打电话给他们的医生。在每次来访时,如果受试者自上次来访以来每周家庭肺量测定的依从性小于80%或该中心认为有必要,则对他们进行如何进行家庭肺量测定的重新培训。每周家庭肺活量测定的依从性计算为受试者提供一项或多项测量的周数除以他们在试验中随访的周数。因此,100%的依从性被定义为受试者在试验的所有周内每周提供一次或更多的测量。
在基线和第4、8、12、16、20、24、36和52周进行临床肺活量测定。对临床肺活量测定进行了集中审查,并向现场提供了持续的反馈和培训。
分析
使用Pearson相关系数(r)评估以下各时间点的相关性:家庭和临床FVC (mL)、1秒内用力呼气量(FEV)1) (mL)和6 s用力呼气量(FEV6.)(ml),家庭和临床测量从FVC(ml),fev中的基线变化1(毫升)和FEV6.(ml),以及家庭和临床测量的FVC(ML),FEV的下降率1(毫升)和FEV6.(ml)。在相关性的分析中,使用了最接近临床访问的家庭测量(但是家庭肺活量器设备在临床访问时没有捕获测量。
植被覆盖度和FEV的年下降速率6.通过随机系数分段回归评估,对性别,年龄和高度以及患者特异性截距,时间和分段结的随机效应。急性加剧,定义为inpulsis试验[13,由调查人员在案件报告表格上打勾报告,但没有得到裁决。在研究人员报告急性加重的受试者中,绘制了急性加重前后所有可用的家庭和临床FVC (mL)测量值。使用SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA)进行分析。分析是描述性的和探索性的。
结果
共有346名受试者在试验INMARK(116随机化至尼达尼布和230随机分为安慰剂组)进行治疗。在基线,平均±sd基于家庭肺活量测定的预测,FVC为3305±1060毫升,99.6±23.8%,基于临床血管测定法预测了3241±812毫升和97.5±13.5%。总共有83.5%的受试者,随机化完成52周的治疗。
在FVC和FEV下降年率6.
在接受尼替尼布治疗52周的受试者中,调整后的平均值±se家庭和临床测量的FVC下降率为-127.2±76.3和-88.8±23.9 ml·年-1,调整后的平均值±se家庭和临床测量的FEV率6.- 112.6±69.5和- 90.5±22.3 mL·年-1,分别。安慰剂组12周,尼替尼组40周,调整后的平均值±se家庭和临床测量的FVC下降率分别为- 111.8±54.7和- 104.1±17.0 mL·年-1,调整后的平均值±se家庭和临床测量的FEV率6.下降为-131.8±49.9和-103.9±15.9 ml·年-1,分别。
坚持家庭肺活量测定
Over 52 weeks, the mean±sd每位受试者的家庭肺活量测量数为165±115 (表1).平均值sd每周每个受试者的测量数为3.4±2.6,中位数为3.0。每周的每周每个受试者的平均测量数量减少,但每4周期间仍然在2.5以上(图1).
超过52周,平均值和中位于每周家庭肺活量测定量的粘附量为86%和96%。在每4周期间,在试验期间减少了每周家庭肺活量测量仪的依从性,但每4周期间仍然高于75%(图2A).100%遵守的受试者的比例在试验中减少,但每4周期间仍然超过50%(数字2 b和补充图S1).在52周以上,31%的受试者100%坚持每周家庭肺活量测定。
100%坚持每周家庭肺测量的受试者(n=108)在基线时的平均肺叶vc和肺一氧化碳扩散能力略高于<100%坚持每周家庭肺测量的受试者(n=238) (补充表S1).试验药物的永久终止与100%的受试者中是不常见的相对<100%坚持每周家庭肺量测定(4.6%)相对21.8%)。
家庭肺活量测量测量的时间
超过52周,45.7%的受试者在他们提供了测量的任何一天只提供了一次测量。大多数科目在早上(定义为05:00至12:00之间)以及下午/晚上的一些测量(定义为12:00至05:00 h)(补充图S2和S3).平均值sd基线的FVC在早晨和下午/晚上(分别为3379±1062和3344±1277毫升)之间的测量之间相似。随着时间的推移,平均的FVC是可变的,在下午/晚上的测量中具有更大的可变性(补充图S4).
FVC和FEV之间的相关性6.使用家庭和诊所肺活量测量
FVC和FEV之间的相关性6., FVC和FEV的变化6.,使用家庭和诊所肺活量测定图3A- c。家庭和临床测量的FVC (r= 0.72-0.84)、家庭和临床测量的FEV之间存在很强的相关性6.(r= 0.71-0.85)、临床FVC测量值和家庭fv测量值6.(r= 0.71-0.84) (图3A).在提供超过三个的受试者中,FVC的家庭和临床测量之间的相关性较弱相对每周3次或更少的家庭肺活量测量(r= 0.63-0.75)相对r = 0.78-0.94)。
使用家庭肺活量测定法比临床肺活量测定法测定的肺活量从基线变化的变异性更大(图4).家庭和临床测量的FVC变化与基线之间的相关性较弱,但在52周后增加(第4周r= - 0.01,第52周r=0.25)。FEV也观察到类似的相关性6.(第4周r= -0.01,第52周r=0.27) (图3B.).
家庭测量的FVC变化率和临床测量的FVC变化率之间的相关性很弱,但在52周后升高(在4周和52周后FVC变化率的相关性分别为0.00和0.26)。FEV的变化速率也观察到类似的相关性6.(r分别为-0.05和0.29)(图3C.).
家庭和临床肺活量测定患者急性加剧的受试者
nintedanib组中有1名受试者在双盲期出现急性加重,7名最初接受安慰剂的受试者在nintedanib开放标签期出现急性加重。在这些急性加重之前和之后的FVC的家庭和临床测量补充图S5.
讨论
在INMARK试验中,IPF和肺功能保持的受试者在52周内坚持每周家庭肺测量,每4周超过75%,但随着时间的推移而下降。在52周的时间里,31%的受试者坚持在试验期间每周至少提供一次测量结果。一部分受试者提供了比最低要求更多的测量,平均每个受试者每周三次测量。这些发现与之前对白癜风患者的研究一致,这些研究表明每日或每周家庭肺量测定的依从性高,但个体间的变异性高,随时间推移提供的测量数量减少[6.那8.那14].以前的工作表明,IPF患者易于使用的家庭肺活量计,而不是繁重,并且患者喜欢看他们的FVC结果让他们感受到他们的疾病的更多信息[6.那15那16].一项对30名受试者的研究发现,只有4名受试者无法使用家用肺活量测量仪[6.].
在健康个体中观察到每日或每周进行的FVC测量的受试者内变异性[17]以及IPF的受试者[4.那6.].文献对于FVC的昼夜变化不一致;几项研究发现FVC在早上通常比下午更高18-20.]但在所有研究中都没有观察到这一点[21].在INMARK试验中,受试者被要求在早上进行肺活量测定,但只有不到三分之一的受试者遵守了这一要求。上午测量的植被覆盖度平均值几乎与下午/晚上测量的平均值相同,但与之前的一项研究一致[20.],在下午/晚上拍摄的测量中似乎更大的变化似乎比早上拍摄更大。
与以前的研究一致[4.那6.-8.那15那16,我们发现,家庭和诊所测量的肺活量在个人访问是强烈相关的。然而,家庭和临床测量的FVC变化之间只有微弱的相关性。这似乎主要是由于使用家庭肺活量测定法测量的肺活量变化的可变性,比使用临床肺活量测定法观察到的可变性要大得多。不同时间点测量的误差会累积,因此测量误差对基于多个测量的植被覆盖度随时间变化的评估的影响要大于对单个时间点测量的影响。虽然可以假设更频繁的家庭肺活量测定(IE。更多数据点)可能提供对肺功能的更准确估计,在我们的研究中,FVC的临床测量之间的相关性在提供每周更多的肺活量测量测量的受试者中,可能是由于更多的异常值。尽管家庭肺活量测量器件,但为每种测量选择了最高的三个读数,这是观察到这一点。提高家庭肺活量测量学的准确性可能会克服这个问题。迄今为止,已经没有进行不同螺旋计的头部到头比较,以评估特定设备是否更容易使用并与较低的测量误差相关联。在基线和第52周的家庭和诊所测量的FVC之间的相关性是相同的,表明在试验期间家庭肺活量测定的可靠性没有增加。已经提出了缩写的fev6.对患者来说,操作可能比测量FVC更容易,因此在无监督的受试者中提高了重现性[22].然而,在我们的分析FVC的家庭和诊所测量之间的相关性几乎相同,FEV的家庭和诊所测量之间的相关性6..
据推测FVC的更频繁的测量在家里可能使急性发作的早期发现。一世Na pilot study performed in 10 subjects, a decline in FVC based on daily home spirometry was observed 2 days before symptoms of a respiratory tract infection [15].我们无法使用我们的数据更早地使用更多频繁的家庭肺法测定急性的家庭肺组合来对急性加剧进行急性加剧的强大调查,因为在本次数中报告的少量急性加剧,在基线上保存了很好的FVC和家庭肺动量测量测量的低频频率围绕急性加剧的时间。
尽管在INMARK试验中没有观察到,家庭肺活量测定设备的技术问题和数据缺失引起的分析问题影响了对ILDs患者临床研究的家庭肺活量测定数据的分析[23],包括潜在新疗法的试验[10那24].需要更多的数据来指导策略,通过更好地教育和激励患者使用肺量仪设备,以确保阅读质量和减少使用家庭肺量仪获得的测量结果的可变性。这可能会减少缺失数据的数量和家庭肺活量测量的可变性通过来自护士或其他医疗专业人员的本地支持,或通过更密切或更定期地检查数据,以便任何问题都能及时与患者解决。最近对90名IPF患者进行了一项为期24周的研究,调查了家庭监测计划的效用,该计划包括每日家庭肺活量测定、患者报告的结果、不良事件报告、信息库和电子会诊,发现家庭肺活量测定是监测FVC的一种可靠和准确的方法[16].24周内每日家庭肺活量测定的中位依从性很高(97%),并且在所有时间点,家庭和医院基础的肺活量测定之间的相关性很强。与INMARK试验不同,在本研究中,以家庭和医院为基础的FVC测量值的变化率之间的相关性是中等强的(r=0.58) [16].
我们的分析优势包括前瞻性多中心设计和临床和家庭肺活量测量收集的高频和容量。我们的发现也有局限性,包括参与研究的受试者的选择偏倚,他们所有人在基线时肺功能都得到了保留,在进入研究之前已经显示了一定程度的对家庭肺活量测定的坚持,并选择进入一项需要家庭肺活量测定的研究。我们无法调查共病哮喘或慢性阻塞性肺疾病是否对肺测量有影响,因为在我们的研究中有这些共病的患者很少。我们的研究没有收集受试者对家庭肺活量测定的意见(积极或消极)或坚持/不坚持家庭肺活量测定的原因的数据。
综上所述,在IPF和肺功能保留的患者中,每周家庭肺测量的依从性在52周后下降,但仍保持高水平。在个人时间点,观察到在家庭和诊所获得的肺活量测量值之间有很强的相关性,但使用家庭和诊所肺活量测量值随时间变化的相关性很弱,主要是由于使用家庭肺活量测量值的变异性。在组水平上,使用家庭或诊所肺活量测定法测量的52周肺活量下降率相似。在临床试验和临床实践中,需要更多的数据来说明家用肺活量测定作为测量IPF患者疾病进展的手段。
补充材料
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确认
作者感谢参与这项试验的患者。作者没有为这篇手稿的发展获得报酬。由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)与FleishmanHillard Fishburn(伦敦,英国)的Julie Fleming和Wendy Morris提供写作协助。勃林格殷格翰公司有机会审查该手稿的医学和科学准确性以及知识产权考虑。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
描述本文中关键数据的视频摘要可在以下网站获得www.globalmedcomms.com/respiratory/noth/homespirometry
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- 已收到5月1日,2020年。
- 公认2020年12月9日。
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