文摘
本研究的目的是调查的可靠性,可行性和分析影响家庭测量用力肺活量(FVC)和呼吸困难,临床端点特发性肺纤维化(IPF)。
IPF患者进行每周一次的家庭评估FVC和呼吸困难使用移动手持肺活量计及自行呼吸困难问卷。每周变化FVC和呼吸困难估计,样本大小模拟为一个假设的24周的临床试验使用传统的办公室时间间隔测量或者移动每周评估。
总共25患者登记。的意思是坚持每周评估超过24周大于90%。而改变评估使用基线和24周测量,每周评估FVC导致增强的精度及力量。例如,假设24周的主要终点的临床试验和FVC需要951名患者使用每周回家肺量测定法与3840年相比病人使用办公室在周1和肺量测定法措施24只。重复的能力措施减少临床试验样本量受到相关的数据结构。
家庭监控可以改善端点的精度评估,允许更大的IPF疗法的临床试验的效率。
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家庭监控改善端点效率在特发性肺纤维化# AdvancesinILD @ERSTalkhttp://ow.ly/F5L930bUypH
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步的弥漫性肺实质疾病复杂的病因学(1- - - - - -3]。最近,两种疗法(nintedanib和pirfenidone)批准IPF疾病进展缓慢,和大多数病人正在提供这些药物(4,5]。这复杂的新的治疗方法的临床开发途径,减缓的速度变化最直接的临床端点和增加病人的数量需要充分权力群体间的比较。
临床端点IPF试验一直是测量每3 - 4个月的办公室设置由训练有素的研究协调员。用力肺活量(FVC)仍然是选择IPF的主要终点的临床试验(6),症状严重程度(如。呼吸困难),生活质量和生存时间通常测量二次端点(7]。更频繁的临床测量端点可以提高分析精度和减少未来临床试验样本量要求(8),但要求研究对象返回到研究中心每周甚至每月招生已经被认为是一个重大障碍。
移动健康工具现在允许回家的评估存在许多临床变量,包括FVC和症状严重程度,但尚未采用临床试验。重大问题与可行性和数据完整性,尤其是当考虑主要的端点。然而,最近的数据使用手持肺活量计记录每日FVC支持家庭FVC的可行性评估(9]。当前研究的目的是进一步研究的可靠性,可行性和分析影响家庭测量临床IPF的端点,特别是FVC和呼吸困难。次要目标是描述短期可变性FVC和呼吸困难的测量,和确定变化的相关性FVC和呼吸困难。
方法
研究人群
患者前瞻性招募的间质性肺病(ILD)计划在加州大学旧金山分校。合格标准包括有IPF诊断(根据当前共识指南)1),居住在加州,而与此同时参与IPF疗法的治疗试验。这项研究是旧金山加利福尼亚大学的机构审查委员会批准的,和所有病人提供书面知情同意。
研究设计
患者在纵向队列研究持续40周,涉及一个基线访问远程测量关键临床变量紧随其后。在基线访问,每个病人的年龄、性别、吸烟史记录。在办公室肺量测定法美国胸科学会标准(10)也表现,和加州大学圣地亚哥分校年代hortness的breath问uestionnaire (UCSD-SOBQ)完成11]。每个病人提供一个个性化的手持肺活量计(美国PMD医疗、艾伦镇、PA)和接收指令的使用。提供实时反馈病人肺活量计,以确保合适的技术和优化合规。
手持肺量测定法在基线进行访问和每周在家学习期间参与。三个FVC演习进行在每个评估,价值最高的肺活量计的记录。手持肺活量计的每次使用之前,患者完成了UCSD-SOBQ和10点视觉模拟量表(血管)呼吸困难程度(图S1)。病人保持每周的日记记录任何计划外医疗访问,任何急性呼吸道症状的恶化和改变他们的药物之前一周。
统计分析
意味着,比例和标准偏差作为适当的描述研究人群。坚持测量的数量是由家测量的数量除以周参加这项研究。回归是用来确定依从性的相关因素,与候选人变量包括基线年龄、性别、肺功能和症状评分。
改变在24周结果变量计算了两个方法:一个群体间的比较基线之间的变化和24周家测量(方法1),和线性斜坡上使用线性混合模型的估计基于所有可用的每周测量方法(方法2)。2周测量包括在模型中。基线以办公室和手持肺量测定法测量比较使用Bland-Altman方法(12]。同样,FVC从基线到结束的变化的研究,以在办公室和手持肺量测定法,进行了比较。
周而复始的变化在FVC, UCSD-SOBQ分数和呼吸困难脉管估计使用两个措施:科目的变异系数,定义为标准差的比值(sd)的意思是家里测量对于每个主题,和绝对的变化在每个测量从一个星期到下一个。FVC的重复周而复始的变化之间的关系,UCSD-SOBQ分数和呼吸困难脉管,彼此和随着年龄的增长,性,基线肺功能和症状评分,使用线性混合模型的估计。
估计24周的临床试验使用FVC、所需样本量UCSD-SOBQ和血管主要对两种截然不同的方法计算了端点。在第一种方法中,ANCOVA被用来评估治疗的效果变化从基线到最终测量、调整基线值。在第二个方法中,线性混合模型被用来评估治疗的效果在回家的线性趋势每周测量;这个模型包括时间、治疗以及它们之间的相互作用和占受试相关的重复结果。1型错误被设定为0.05。权力被设定为80%,群体间的差异(效果)是不同的从20%降至50%。背景24周“对照组”变化是假定为0.05 L FVC,呼吸困难一点下降血管,和增加6分UCSD-SOBQ(基于历史观测)5,13- - - - - -15]。我们进行类似的计算假定的FVC下降0.10 L和0.15 L / 24周。研究数据被用来估计标准差和受试相关的结果。混合模型,两两之间的相关性结果获得了1,2,3,…,23日和24周被用来确定每个结果的相关结构。ANCOVA分析,所有与会者都认为贡献至少有一个后续的测量。对于混合模型分析,追踪损失估计为10%,发生稳定在24周的分析。分析使用占据v。14(StataCorp, College Station, TX, USA) and R Version 3.3.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
结果
研究人群
之间的患者,30例患者进行了入学1月1日,2014年和2014年9月30日。其中,四个筛选失败因为困难家庭肺活量计的使用和一个退出之前报名,因为进步的疾病。剩下的25例构成了研究对象。提出了群组的基线特征表1。的平均年龄是74岁(sd= 7.5),84%是男性,平均绝对FVC 2.7 L (sd= 0.69),意味着FVC %预测为68% (sd= 15)。五个病人服用pirfenidone研究招生与额外的9个患者初始治疗在研究期间。
以家庭为基础的可靠性和可行性评估
基线以办公室和手持肺活量计FVC值是高度相关(r = 0.91)。子集的患者(15/25)的办公室和手持肺量测定法研究完成后,相关仍然很高(r = 0.96)。Bland-Altman情节比较办公室和家庭FVC显示良好的整体协议(图1FVC),同样好的协议变化随着时间的推移,比较这两种技术(图S2)。827年总共有782家FVC的措施,措施UCSD-SOBQ和820家脉管的措施记录在整个研究期间。意味着坚持家庭监控在24周为90.5% (sd= 18.3;图2一个)。三个病人收集不到50%的预定回家阅读困难的因为肺活量计(n = 2)或混乱的研究协议(n = 1)。坚持家庭监控下降随着时间的推移,特别是在24周(图2 b)。没有统计上显著的依从性之间的关系和基线人口统计学,肺功能和呼吸困难的分数。
分析家庭评估的效率
每周家庭评估FVC、UCSD-SOBQ和呼吸困难血管有不和谐的影响估计假设的24周的临床试验样本量要求(表2和表S1)。家庭FVC评估是深刻的影响;在我们假设的临床试验,每周测量FVC估计样本容量需求减少了75%(从3840年到951年),80%功率检测效果为50%,相比之下,断断续续的措施只在周1和24。以家庭为基础的评估呼吸困难,然而,没有有意义的影响研究。这种差异是由每周的家庭的相关结构数据。每周回家FVC测量显示出稳定的相关结构(即。任何一对within-patient相关性度量不取决于它们之间的时间间隔),而每周呼吸困难的评估证明下降相关结构(即。受试相关性较低的测量结果之间的距离)。具体来说,我们发现FVC的受试相关测量常数为0.92,而呼吸困难的相关血管从0.92下降到0.69,和相关UCSD-SOBQ从0.98下降到0.85。减少之间的时间相关性措施增加有重要意义(见研究力量和样本容量需求表2,图4、在线补充和表S1)。
每周变异性和相关性在家庭评估
均值和中位数每周变化FVC−10.5毫升(sd= 211)和−10毫升(范围1210−1150),分别有8.2%的变异系数(sd= 3.6)(图3)。均值和中位数每周变化UCSD-SOBQ为0.38 (sd= 4.9)和0(范围−24 - 24),分别有7.8%的变异系数(sd= 3.5),而呼吸困难的脉管,均值和中值变化为0.03(0.77)和0(范围−4 - 4),分别有39.1%的变异系数(sd= 53)(图S3)。每周FVC可变性是独立于每周变化UCSD-SOBQ或脉管分数的标准化系数−0.06%(95%置信区间CI:−0.13, 0.01;p = 0.07)和−0.01(95%置信区间CI: 0.07−0.06;分别p = 0.89)。每周的可变性UCSD-SOBQ和脉管高度相关,标准化系数为0.32%(95%置信区间CI: 0.26, 0.38;p < 0.0001)。⇓
讨论
我们的测量结果表明,每周回家FVC和IPF患者呼吸困难是可靠的和可行的的24周,但重复措施改善端点的能力效率取决于特定数据的统计特性。我们的数据表明,每周家庭测量FVC有潜力提高临床试验的效率,同时减轻问题的缺失的数据(16),但这可能不是真正的在所有情况下,呼吸困难的措施所示。我们相信我们的结果验证的经验ussellet al。(9),并展示家庭评估端点测量的是一个可靠和可行的方法在大多数IPF患者。
我们有四个病人(13%)的人无法使用肺活量计,但绝大多数发现很容易管理和展示良好的合规为24周。与长期使用合规恶化,这可能是一个重要的问题在考虑试验持续时间更长。呼吸困难的评估是同样优秀的符合回家。没有明确的预测减少合规在这个队列中被发现。停药原因没有系统地收集数据。致盲的研究对象由家里测量工具生成的数据是可能的,可能是可取的,尤其是在随机盲法试验疗法。担忧可能会或可能不会提示肺功能下降的研究治疗病人撤离,因为担心他们的分配的手臂。肺量测定法的实时无线上传数据和其它测量结果中央门户网站,可以提高合规监测可能是一个重要工具,坚持回家测试可以实时监控。很可能更多的患者不同程度的合规需要更彻底地解决这个问题。
数据关联结构的相关性分析效率的测量是一个未预料到的和重要的发现值得仔细考虑。重复的一个常见的假设措施分析受试测量相关性是可交换的,但我们的数据表明,这并非总是如此。在数据交换相关,受试对测量数据之间的相关性并不取决于它们之间的时间间隔。下降相关,受试测量获得远之间的相关性较低。实际上,差异趋势相对容易检测的重复数据与可交换的相关措施。相比之下,每周重复测量数据与相关性下降可能会提供更多的信息差异的趋势比对测量结果在研究的开始和结束。这意味着研究人员计划试验需要可靠的试验结果的相关结构信息在确定的潜在效用获得每周回家结果测量。我们提供了样本容量的计算,说明相关结构的重要性,这些数字并不是用于临床试验计划的目的。应进行仔细的工作,更好的描述家里监视测量特定结果的作用在更广泛的人群。
另一个关键和警示的发现是,每周变化测量FVC, UCSD-SOBQ,呼吸困难脉管是高。FVC, 8%的患者表现出10%以上变化测量从星期星期,尽管在办公室和家庭测量的高度相关。这表明,临床确认FVC下降,尤其是在缺乏其他疾病进展的结果(如。恶化呼吸困难、氧化或射线外观)是至关重要的防止随机测量误差的影响疾病的临床评估。周而复始的随机测量误差的影响也可以解释之间缺乏相关性看到FVC和呼吸困难的变化的变化。另外,缺乏相关的解释可能是,自我报告的复杂性在IPF患者呼吸困难,呼吸困难是一种多因素疾病病因学的症状。短期波动比FVC可能受到其他因素的影响,这需要进一步研究。
我们的研究有一些局限性。这是一个探索性研究的样本量太小,虽然足以揭示微妙的统计意义的重复测量模型。我们的研究群体从学术ILD转诊中心成立,和我们的研究结果可能不是广泛generalisable。更大的更多样化的人口应该研究IPF进一步描述家庭监控的作用。我们不能得出一个肺量测定法设备是否执行比另一个好,还是每日,每周或其他频率的监测提供了最优数量的数据。我们任意选择每周而不是每天呼吸量测定法的目的,有效地解决我们的研究假设和数据采集之间实现平衡和患者负担。
总之,我们相信,我们的研究结果表明,每周回家FVC和呼吸困难的评估是可靠的,可行的,信息在24周IPF患者。测量的临床指标在临床试验中有可能大大提高临床试验的分析效率,减少所需样本量,但这取决于outcome-specific重复测量的相关结构——这值得仔细研究在未来临床试验通过家庭评估结果的合并探索性端点。
补充材料
披露的信息
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H.R.羽衣甘蓝erj - 02406 - 2016 - _collard
·约翰森erj - 02406 - 2016 - _johannson
j . Morisseterj - 02406 - 2016 - _morisset
确认
我们感谢UCSF ILD的患者对临床研究计划自己的时间和承诺。我们还要感谢瑞秋·斯图尔特,达伦Leung玛雅Lalosh阿切尔埃勒从加州大学旧金山分校的行政支持这个项目。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究支持的肺纤维化基金会和胸肺纤维化的临床研究基础。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月7日。
- 接受2017年3月21日。
- 版权©2017人队