伴有轻度生理损伤的特发性肺纤维化的疾病进展:来自澳大利亚IPF登记的分析

背景

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性致死性肺纤维化疾病，病因不明。近年来，已知可减缓疾病进展的抗纤维化药物的出现彻底改变了IPF的管理。然而，对于伴有轻度生理损伤的IPF患者的自然史了解甚少。我们的目的是利用澳大利亚IPF登记处(AIPFR)的数据评估这些患者的自然史。

方法

使用我们的真实世界IPF患者队列，我们将轻度生理损伤(FVC≥80%)的FVC标准与其他提出的标准进行了比较:DLco≥55%;CPI≤40与GAP 1级在分类上的一致性及与疾病结局的关系。在轻度队列(FVC≥80%)中，我们还探索了与12个月预后较差相关的标志物。

结果

416例AIPFR患者(平均年龄70.4岁，70%男性)中，216例(52%)FVC≥80%被归为“轻度”。植被覆盖度与DLco的一致性不高(k = 0.30)，而与GAP (k = 0.50)和CPI (k = 0.48)的一致性较好。无论如何定义轻度生理损伤，轻度患者的生存期较长。然而，在轻度和中度重度组之间，预测的植被覆盖度%的年度下降没有差异(对于所有提出的标准)。轻微损伤患者(n= 216, FVC≥80%)，12个月时结果的最强预测因子是6分钟步行试验中的氧饱和度降低。

结论

轻度生理损伤的IPF患者生存率优于中重度患者。然而，他们的总体疾病进展速度是可比的，这表明他们只是处于IPF疾病自然史的不同阶段。

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的进行性纤维化间质性肺疾病(ILD)，可导致呼吸衰竭并最终死亡。从历史上看，中位生存期仅为2-5年[1]，而在全球范围内，指规数的发病率似乎在增加[2］．最近，两种药物——尼达尼布和吡非尼酮——已证明在减缓植被覆盖度下降速度以及影响许多其他重要疾病结局方面有疗效[3.，4，5，6］．然而，每个试验都侧重于中度生理损伤的队列，而ASCEND试验排除了用力肺活量(FVC)超过90%预测的受试者[3.］．尽管事后分析表明，保留肺容量的参与者与损伤更严重的参与者对抗纤维化治疗的反应相当，但由于这一队列的疗效数据性质有限，在几个药物管辖区，生理损伤较小的患者无法获得抗纤维化药物[7，8］．

人们曾多次尝试定义指规数的严重程度[9，10，11］．生理测量，如FVC或一氧化碳扩散能力(DLco)已被普遍使用[12，13]，以及若干生理值或人口学特征的综合测量[14，15］．最常用的两种综合评分是综合生理指数(CPI) [14]及GAP(性别、年龄及生理机能)阶段[15］．虽然单独的生理测量和综合评分都可以预测死亡率，但两者在轻度疾病患者和严重疾病患者之间区分疾病进展差异的能力仍然未知。在临床上，FVC不仅被用作临床试验的终点，而且还被世界各地的资助机构用于限制抗纤维化药物的使用。

澳大利亚IPF登记处(AIPFR)于2012年启动，从澳大利亚各地招募IPF患者，其数据集中存在广泛的损伤范围。使用该队列，我们试图比较FVC≥80%与其他严重程度标准在轻度和中度-重度队列中区分死亡和疾病进展差异的能力(通过年度FVC下降来衡量)。此外，我们调查了预测轻度生理损伤患者预后较差的因素，以确定进一步的特征是否有助于选择特别值得早期药物干预的患者。

参与者

澳大利亚IPF登记处是一个多中心、前瞻性、观察性的澳大利亚IPF发病和流行患者登记处。有关澳大利亚指规数登记处数据收集、结构和运作的详细资料已于先前公布[16］．该登记处获得了在所有州和地区运作的伦理批准，该分析也获得了悉尼地方卫生区伦理委员会的伦理批准(第X14-0264号议定书)。登记处的所有参加者都有资格列入这项分析。

轻症分类

使用来自登记处的数据，使用四种不同的标准将患者分为轻度生理损伤。初步分析集中于预测的植被覆盖度≥80%(探索性分析为植被覆盖度≥90% FVC≥75%，FVC≥70%)[13]，因为这是临床上用于限制许多地区抗纤维化治疗的标准。二次分析包括:DLco≥55%(探索性分析DLco≥50%，DLco≥40%，DLco≥30%)[12];CPI≤40(探索性分析CPI≤30,CPI≤50)[14];GAP第一阶段[15］．

仅纳入具有计算所有评分所需全部信息的患者。CPI计算公式为:CPI = 91.0 - (0.65 × %预测DLco) - (0.53 × %预测FVC) + (0.34 × %预测FEV₁) [14］．GAP分数是根据性别、年龄和生理特征计算的，如附加文件中所述1:表S1 [15］．

统计方法

数据以均数±标准差(SD)和范围或n(%)表示。使用kappa值来评估用于定义轻度损伤的不同标准之间的一致性。采用单变量和多变量Cox比例模型来调查基线变量(包括疾病严重程度分类)与生存率之间的关系。所有接受肺移植的患者均在移植之日进行截尾，以便进行事件分析。生存曲线比较采用Kaplan-Meier法和log秩检验。

用随机截点和斜率拟合了预测每年FVC %变化的非结构化线性混合模型，以比较轻度和中度-重度生理损伤患者在登记处随访的整个时间内的疾病轨迹。最后，对轻度损伤(FVC≥80%)患者进行12个月时死亡或疾病进展的复合终点(定义为FVC相对下降≥10%和/或DLco较基线下降≥15%)的logistic回归评估，以确定该组短期预后较差的相关标志物。

基线特征

在澳大利亚IPF登记处的647名患者中，有416名患者在基线时有完整的严重程度评分测量数据，因此可纳入本研究。它们的基线特征如表所示1．有趣的是，尽管病情较轻，但轻度生理损伤患者仍然有明显的症状，根据圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和加州大学圣地亚哥呼吸短促问卷(UCSD SOBQ)测量。排除在分析之外的患者的基线人口统计学参数的比较可在附加文件中获得2:表S2。总体而言，被排除的患者年龄略大，症状更严重，类似于使用FVC≤80%标准归类为严重损伤的患者(表2)1)．

在2.09年(IQR为1.56,2.78年)的中位随访期内，有114例患者死亡(27.4%)，随访时间为914个患者年。17例(4.1%)患者在随访期间接受了肺移植。

同意轻度指规数的拟议标准

FVC≥80%的患者被归为轻度(n= 216,52%)与中度-重度损伤(n= 200, 48%)，而DLco≥55%则将最少的患者归类为轻度疾病(n= 131,32%)(图1)．我们还对其他阈值水平进行了探索性分析，正如预期的那样，阈值的变化对轻度FVC、DLco和特别是CPI患者的比例有显著影响(附加文件)3.:图S1)。

FVC≥80%定义的轻度生理损伤与GAP 1期(k = 0.50)和CPI≤40 (k = 0.48)有中度一致，与DLco≥55% (k = 0.30)仅有中度一致。CPI≤40与DLco≥55% (k = 0.74)、GAP阶段1 (k = 0.68)等变量的一致性最好。GAP 1期与DLco≥55%有良好的一致性(k = 0.61)。

死亡预测因素

如表所示2在单变量分析中，人口统计学特征(年龄、性别、BMI、吸烟状况)、生理和症状评分(SGRQ、UCSD SOBQ)，除了咳嗽严重程度(在视觉模拟量表上基线测量)，都预测整个IPF人群的死亡率增加。

在包括年龄、性别、BMI和吸烟状况在内的单变量和多变量分析中，基线时轻度损伤的存在(根据所有提出的标准)也预示着比中重度疾病患者更好的生存(表2)3.)．在Kaplan-Meier曲线上，轻度和中度-重度生理损伤有很大的区别。2)．

疾病进展

轻度损伤患者的疾病进展情况，与中度-重度损伤患者相比，以预测每年FVC %的变化来衡量4和无花果。3.．无论采用何种疾病严重程度分类，在轻度和中度严重队列中，预测的植被覆盖度%年下降率没有差异，整个队列的预测年下降率计算为4.4个单位(预测的植被覆盖度%)/年。在一项探索性分析中，为轻度和中度-重度疾病患者构建了预测FVC%的局部加权散点图，并再次证明了这些组中相似的疾病轨迹(附加文件)4:图S2)。

轻症组12个月时预测进展或死亡的因素

216例FVC≥80%的患者被归为轻度损伤。总的来说，这些患者保留了肺容量，预测的平均FVC为97.3%，预测的DLco为54.6%，大多数被分为GAP 1期(70.4%)，其余为GAP 2期(29.6%)。不出所料，他们的症状比那些病情更严重的人要少，尽管他们仍然有明显的症状。有趣的是，轻度损伤的患者年龄稍大，且多为女性(表2)1)．

在轻度损伤患者队列中，预测12个月死亡或进展的预后标志物使用单变量logistic回归进行评估。22例患者(10.2%)在12个月内死亡或进展。预测12个月时死亡或进展的唯一因素是基线6分钟行走试验中的氧饱和度降低(or 0.89, 95% CI 0.81, 0.98;p最低点SpO每变化1% = 0.024₂)(表5)．

不出意料的是，在这组轻度损伤患者中，其他肺功能参数和综合评分不能预测死亡或进展。在包括年龄、性别、BMI和吸烟状况在内的多变量logistic回归模型中，6MWT期间的最低氧饱和度仍然是较差预后的显著预测因素(OR 0.89, 95%CI 0.80, 0.98;p = 0.024)。

在我们来自澳大利亚IPF登记处的IPF患者队列中，我们证明了相当一部分IPF患者有轻微的生理损伤;尽管这一比例取决于用于定义轻度损伤的标准和阈值。我们证明，使用FVC≥80%的轻度损伤的一致性与其他提出的标准是适度的。我们还表明，轻度患者的生存率高于中度-重度生理损伤患者。重要的是，我们发现轻度损伤患者，无论使用何种分类标准，与严重损伤患者相比，预测的植被覆盖度%的年下降率相似。最后，我们发现，在轻度损伤患者中，最能预测12个月死亡或进展的预后标志物是6分钟行走试验(6MWT)的氧饱和度降低。

本研究的一个重要发现是，患有轻度生理损伤的IPF患者具有相同的疾病轨迹，与患有中重度疾病的患者相比，FVC的年下降幅度相当。这反映了吡非尼酮事后分析的结果[8]和nintedanib试验队列[7]，即轻度生理损伤患者在12个月时与较严重的患者有相当的疾病进展。然而，与临床试验队列不同的是，Registry的患者是真实的、未选择的IPF患者，经常有显著的共病。注册患者的IPF疾病严重程度也很广，有68例患者低于纳入临床试验的阈值(FVC < 50%，n= 9;DLco < 30%n= 47，和n两者均为6)，由全澳大利亚的呼吸内科医生管理，不限于三级转诊中心。这一发现在异质性队列中的可重复性加强了大型治疗性临床试验事后分析的普遍性[7，8］．同样重要的是，即使是轻微的生理损伤患者也有明显的症状。最终，这些结果表明，生理功能完好的患者可能代表了IPF自然史的早期阶段，而不是具有特定自然史的单独的、较轻的IPF患者队列。

我们研究的另一个重要发现是，在轻度损伤患者队列中，6MWT上的氧饱和度是唯一显著的短期预后标志物。之前的研究表明，6MWT距离[17，18，19]和氧饱和度降低[20.，21]的6MWT可以预测IPF的死亡率，但通常不定期进行这项测试(在本研究中，少数患者进行了这项测试)。6MWT的去饱和可能代表了IPF中发生的生理变化(包括肺动脉高压、通气/灌注不匹配和扩散限制)之间的复杂相互作用和累积影响。我们的数据表明，在肺功能相对保存的队列中，个别肺功能变量不提供额外的预后价值，6MWT的表现对预后很重要。

我们还强调了各种拟议的IPF严重程度标准之间的差异，反映了对疾病严重程度分层的标准化方法的需要。虽然我们发现在我们的队列中使用这些轻度生理损伤的不同定义有显著的重叠，但也有显著的差异。此外，FVC和DLco之间只有一般的一致性，与DLco≥55%的患者相比，FVC≥80%的患者被分类为轻度。这可能反映了所选择的肺功能阈值的影响，并且在探索性分析中使用的不同阈值的分类具有相当大的可变性(见附加文件)3.)．与植被覆盖度(FVC)和DLco等单一衡量标准之间的一致性更好，是因为这两个单一衡量标准都有助于计算综合得分。有趣的是，DLco和综合评分在预测生存方面更好，这表明，虽然它是常用的，但FVC阈值可能不是临床最有用的标准。

我们的研究有几个局限性。首先，这是一项前瞻性观察性研究的回顾性分析，所有调查都是作为患者常规临床护理的一部分进行的，因此所进行的调查存在一定的变异性。特别是，在澳大利亚的临床实践中，常规进行6MWT的中心之间存在差异，我们有164名个体的基线数据，以及63名FVC≥80%的患者。尽管数量有限，但我们能够显示结果的显著差异，突出了这种关联的力量，我们希望这一发现现在将影响国家临床实践。此外，虽然有一个6MWT的标准化指南，但各中心之间可能存在差异。6MWT去饱和与预后之间的潜在重要性也强调了在更大的前瞻性队列中通过标准化测试确认这些发现的重要性。

总之，准确的临床分期在IPF中具有重要意义，因为它可以为初始患者管理、预测和临床试验及其结果的标准化提供信息。轻度生理损伤患者的总生存率较高，尽管其疾病进展率与中度-重度损伤患者相同，但结果的差异可归因于患者在其疾病自然史中的位置。鉴于两者明显相同的疾病轨迹和明显的症状，本研究进一步支持了轻度损伤患者在病程早期接受抗纤维化治疗的观点。这对于那些在6MWT上有显著去饱和的人来说尤其如此，因为他们的结果似乎是最差的。

6随钻测量:

6分钟步行距离

6 mwt:

6分钟行走试验

AIPFR:

澳大利亚特发性肺纤维化登记

拉登:

吡非尼酮治疗特发性肺纤维化疗效和安全性的评估

体重指数:

身体质量指数

容量:

吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的临床研究:疗效和安全性研究

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

消费者价格指数:

综合生理指标

DLco:

一氧化碳的扩散能力

FVC:

强迫肺活量

差距:

性别，年龄，生理

ILD:

间质性肺病

IPF:

特发性肺纤维化

国民健康保险制度:

国民保健制度

SD:

标准偏差

SGRQ:

圣乔治呼吸问卷

动脉血氧饱和度:

外周血氧饱和度

明天:

目的:应用BIBF 1120改善肺纤维化

UCSD SOBQ:

加州大学圣地亚哥分校呼吸短促问卷调查

作者感谢所有为登记处作出贡献的参与者和医生，以及为收集和整理信息而不知疲倦地工作的登记处秘书处和联合协调员。我们还要感谢阿尔弗雷德健康解决方案公司和阿尔弗雷德医学成像公司，他们对基于网络的放射学数据库的开发和维护是不可或缺的。

资金

澳大利亚肺基金会在一个慈善家庭的慷慨支持和基金会合作伙伴罗氏产品公司的无限制教育赠款下，建立了澳大利亚指规数登记处。有限公司和勃林格殷格翰以及项目合作伙伴百时美施贵宝澳大利亚。这项分析得到了国家卫生和医学研究委员会(APP1066128)的支持。所有数据分析、解释和写作均由手稿作者完成，没有资助机构的输入。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的所有数据集均可根据合理要求从通讯作者处获得。

从属关系

1. 澳大利亚新南威尔士州坎珀敦的米森登路，皇家阿尔弗雷德王子医院，2050年

   海伦·e·乔，安娜贝尔·马哈尔，温迪·库珀和塔美拉·j·科尔特

2. 悉尼大学，坎珀当，新南威尔士州，澳大利亚

   海伦·e·乔，温迪·库珀和塔美拉·j·科尔特

3. 澳大利亚维多利亚州墨尔本的阿尔弗雷德医院

   伊恩·格拉斯波尔，萨曼莎·埃利斯和妮可·高

4. 菲奥娜斯坦利医院，默多克，西澳，澳大利亚

   Yuben Moodley

5. 皇家阿德莱德医院，南澳大利亚阿德莱德

   萨利·查普曼和保罗·雷诺兹

6. 奥斯汀医院，海德堡，维多利亚州，澳大利亚

   妮可吴

7. 查尔斯王子医院，切姆塞德西，昆士兰，澳大利亚

   彼得•霍普金斯

8. 澳大利亚昆士兰州伍隆加巴亚历山德里亚公主医院

   格雷格•基尔

9. 西悉尼大学医学院，帕拉马塔，新南威尔士，澳大利亚

   温迪·库珀

10. 塔斯马尼亚大学医学院，霍巴特，塔斯马尼亚，澳大利亚

    海顿·沃尔特斯

11. 塔斯马尼亚大学，霍巴特，TAS，澳大利亚

    海顿·沃尔特斯

12. 皇家布里斯班和妇女医院，赫斯顿，昆士兰，澳大利亚

    克里斯托弗Zappala

13. 约翰·亨特医院，澳大利亚新南威尔士州新兰姆顿高地

    克里斯托弗Grainge

14. 澳大利亚肺基金会，米尔顿，QLD，澳大利亚

    Heather Allan & Sacha Macansh

贡献

HJ, TC和IG构思了这项研究。HJ分析了数据，并与TC一起撰写了手稿。所有作者都参与了数据收集，并阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到海伦·e·乔．

伦理批准并同意参与

该书记官处在澳大利亚所有州和地区开展业务已获得道德批准。所有参与者提供知情的书面同意，以便收集其数据并将其输入登记处。该分析得到了悉尼当地卫生区伦理委员会的伦理批准(协议号X14-0264)，可以使用去识别数据。

发表同意书

不适用。本手稿不包含任何个人的任何形式的资料。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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