文摘
介绍没有确定治疗严重COVID-19代理。建议甲强龙,作为免疫抑制治疗,可以减少炎症COVID-19患者的呼吸系统。
方法我们进行了单盲、随机对照临床试验涉及严重住院患者证实COVID-19肺早期阶段疾病的伊朗。1:1比例的患者被随机分配接受标准治疗的块随机方法甲强龙脉冲(静脉注射,250 mg·天−13天)或标准治疗。研究终点是临床改善或死亡的时候,哪个是第一位的。主要和安全分析做的意向处理(ITT)人口。
结果68名符合条件的患者进行了随机每组(34例)4月20日,2020年6月20日,2020年。标准治疗组6个患者接受皮质类固醇的主治医生治疗之前,被排除在整体分析。改善患者的比例是甲基强的松龙组高于标准治疗组(94.1%)与57.1%)和甲基强的松龙组的死亡率明显降低(5.9%与42.9%;p < 0.001)。我们表明,甲基强的松龙组的患者存活时间显著增高与患者标准治疗组(生存率较:p < 0.001;风险比为0.293,95%可信区间0.154 - -0.556)。两个病人(5.8%),甲基强的松龙组和标准治疗组中两个病人(7.1%)显示之间的严重不良事件开始的治疗和研究结束的。
结论我们的研究结果表明,甲基强的松龙脉冲可能是一个有效的代理住院治疗严重COVID-19病人肺部的阶段。
文摘
这项研究表明,甲基强的松龙脉冲管理疾病的早期肺阶段初降低了死亡率和改善肺参与,血氧饱和度和COVID-19患者的炎性标志物https://bit.ly/3hik4JB
介绍
世界正在经历小说的流行coronavirus-induced叫COVID-19的呼吸道疾病。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒引起的疾病是2 (SARS-CoV-2),属于属Betacoronavirus [1]。Betacoronaviruses是积极的单链RNA病毒,造成另外两个严重的疫情,即。中东呼吸综合症(即)和严重急性呼吸系统综合症(SARS),近几十年来(2]。COVID-19迅速传遍世界,受感染的人的数量正在增加,因为它在2019年晚些时候在中国首次被发现。病毒可以从一个人传播到另一个在2-14-day无症状的潜伏期。疾病的症状包括发烧、干咳、疲劳、肌痛和轻度呼吸道症状为表现,包括呼吸急促、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),依赖于病人的年龄、遗传因素和免疫系统的功能3,4]。肺外的责任人(如。肝脏和胃肠道)也出现在一些病人5]。
通常,在疾病的早期阶段,具体的和适当的免疫系统反应消除病毒繁殖,防止疾病进展到hyperinflammation的阶段。如果感染没有通过适当的和强烈的免疫反应,消除疾病进入严重的炎症反应阶段,当一个细胞因子风暴和先天免疫细胞产生的炎症标志物升高诱发肺纤维化,呼吸短促,减少氧饱和度和系统性的伤害,导致ARDS和病人的死亡6]。细胞激素风暴感应,SARS-CoV-2 COVID-19确诊患者在重症监护室(ICU)和高血浆炎性细胞因子水平与疾病严重程度和预后相关(7,8]。
ARDS是COVID-19患者死亡的主要原因,没有有效的特定药物治疗疾病(8]。建议糖皮质激素和免疫抑制治疗可以减少呼吸系统,防止炎症细胞因子风暴和ARDS感应COVID-19患者(9]。甲基强的松龙是一种糖皮质激素药物用于抑制自身免疫和炎症反应在风湿性疾病(10]。以前,甲基强的松龙在“非典”管理,即病人,和结果是有争议的11- - - - - -13];然而,糖皮质激素政府COVID-19患者hyperinflammation阶段可能是由于细胞激素风暴抑制生存益处。因此,在这项研究中,我们调查了甲强龙脉冲效应作为一种糖皮质激素疗法治疗,临床症状和实验室严重COVID-19住院病人的迹象。
患者和方法
研究设计
本研究进行单盲,手臂平行、随机对照试验从4月20日,2020年6月20日,2020年。我们招收了68名受试者的伊玛目霍梅尼医院,德黑兰大学医学科学院(德黑兰,伊朗)和Khorshid医院,伊斯法罕大学医学科学(伊斯法罕、伊朗)。研究协议依法书面和介导的配偶(合并报告的标准试验)语句(14),这项研究是在注册伊朗注册临床试验2020年4月15日IRCT20200404046947N1与标识符。因为没有发表的临床试验的影响患者的甲强龙COVID-19,最小样本量估计60 + 10%潜在缺失数据基于甲基强的松龙在肺和肺功能的影响大小疾病(15- - - - - -17]。
这个试验进行了基于赫尔辛基宣言准则和伦理委员会批准德黑兰大学医学科学院(IR.TUMS.VCR.REC.1399.054批准)。
病人
COVID-19的诊断对象进行基于以下标准:1)识别SARS-CoV-2通过一鼻咽拭子或痰样品和2)异常的计算机断层扫描(CT)扫描结果(双边、胸膜下,外围毛玻璃混浊)与血动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代阿宝2)< 90%。早期肺被定义为肺的开始阶段参与,包括缺氧(年代阿宝2< 93%),tachypnoea 18呼吸(呼吸速率>·分钟−1)和小呼吸困难,基于CT扫描结果。所有患者签署知情同意参加这项研究。
入选标准
患者纳入研究是否符合以下标准:1)年龄≥18年,2)证实COVID-19年代阿宝2< 90%,高c反应蛋白(CRP) (> 10 mg·L−1)和白介素(IL) 6 (> 6 pg·毫升−1在疾病的早期肺阶段)连接到呼吸机和插管,和3)同意给予知情同意(图1)。
排除标准
个人被排除在研究是否符合以下标准:1)不能容忍或对研究中使用任何药物过敏,2)孕妇或哺乳期女性,3)年代阿宝2< 75%,积极pro-calcitonin (PCT)和肌钙蛋白测试、ARDS、不受控制的高血压,控制糖尿病、胃肠问题或消化道出血史,心脏衰竭,活跃的恶性肿瘤或收到任何免疫抑制剂药物。
随机和屏蔽
一旦资格确认(24 - 48 h后住院),病人被随机分配到控制(n = 34)和干预(n = 34)组块在1:1的比例随机方法。病人分配到接受甲强龙脉冲(静脉注射,250 mg·天−13天)或不接收其他糖皮质激素甲强龙/。所有患者接受标准治疗(硫酸羟氯喹、lopinavir和萘普生)COVID-19根据协议在伊朗COVID-19的诊断和治疗。治疗组患者失明。医生和临床医生团队了解药物和干预组。由于紧急的审判,安慰剂的甲基强的松龙没有准备。
过程和结果
临床和人口特征研究的参与者获得之前报名。所有患者随访0到3,每天进步,出院或死亡,出院后1周,这是安排在三个或四个连续访问点。临床症状的患者包括心率、体温、血压、年代阿宝2、呼吸困难、咳嗽、胃肠道参与症状、肌痛、胸痛和Borg分数评估治疗前后(3天的治疗和放电时间)。需要氧气疗法(鼻插管、氧气面罩、水库面具,无创性通气(NIV)和入侵通风)记录治疗前后(3天的治疗和放电时间)。CT扫描结果,同时也评估治疗前及治疗1周后只有在病人同意给予知情同意。其他临床结果,包括死亡率,改善患者的住院时间和时间从治疗开始到死亡,在每组评估。实验室测试结果,包括完整的血细胞计数、c反应蛋白、红细胞沉降率,静脉血液气体(VBG)分析(包括pH值、碳酸氢盐(HCO3)和二氧化碳分压(P有限公司2))、il - 6、铁蛋白、肌钙蛋白肺动脉栓塞,乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK),记录治疗前后(3天的治疗和放电时间)。改善患者的临床症状,包括咳嗽、胃肠道症状、肌痛、胸痛和Borg评分,评估了1星期后放电时间。
所有数据被认为在研究随访时间,并记录在病例报告形式和一个Excel(美国弗吉尼亚州微软,微软)数据库。主要的端点的时间的临床改善和出院时死亡,哪个是第一位的。出院决心根据病人的临床和实验室研究结果。改进被定义为Borg得分> 3,改善呼吸困难,72 h没有发烧,年代阿宝2> 93%,容忍口服政权,正常尿产量和降低CRP水平没有任何治疗的副作用。
不良事件
经历所有的不良影响(不良事件)患者在研究过程中,甲基强的松龙治疗有关,是否定义和记录。
统计分析
数据提出了与连续变量的标准偏差,意味着,除非另有说明。分类变量是作为数字和百分比。Kolmogorov-Smirnov正常测试进行所有的数据。重复测量方差分析被用于比较两组之间的趋势随着时间的推移,对每个变量进行了研究。此外,t检验(参数)或Mann-Whitney测试(非参数)是用来测试统计(双尾)两个独立的组之间的差异。配对t检验(参数)或Wilcoxon符号秩检验(非参数)是用于测试的统计差异两个跨度为干预组。双面卡方/确切概率测试是用来评估干预组和分类变量之间的关系。使用kaplan - meier存活曲线分析和生存率较分析死亡两干预组之间的时间。基线数据进行分析之后,使用意向处理(ITT)测试中,多个罪名进行了一个期望最大化算法为了使一个公正的比较干预组之间在处理缺失数据。错误发现率是纠正使用Benjamini-Hochberg校正方法为多个比较。 All statistical analysis was performed using Stata version 11.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). Statistical significance was considered at p<005.
结果
病人
68年病人的随机,34个病人被分配接受标准治疗,甲基强的松龙,独自和分配给标准治疗34例。标准治疗组6个患者接受皮质类固醇的主治医生治疗之前,被排除在整体分析。基于按方案分析,结果的结果没有显著不同于ITT分析的结果。随机、招生和治疗任务描述图2。患者为58.5±16.6岁(23(37.1%)的女性和男性39 (62.9%))。22名患者(35.5%)有一个呼吸速率> 24次·分钟−1和13例(21.0%)有一个心率> 100次·分钟−1。每组共存条件和人口统计学和临床特点所示表1。呼吸频率和心率水平明显高于甲基强的松龙组。除了糖尿病发病率明显高于标准治疗组中,没有重大差异在入学人口和临床特点。中位数±范围疾病症状出现和住院治疗的时间间隔为6.8±3.0天。年代阿宝2和Borg分数的患者分别为82.7±5.3%和7.4±2.1,分别在基线。大多数患者30 - 50%(24(38.7%))或50 - 70%(19(30.6%))肺参与和支持所有患者接受氧气。表2显示状态和肺参与每组患者在基线水平。除了肺参与区域的差异,没有地位差异和肺参与报名。
主要的结果
甲基强的松龙组的患者有显著降低平均±范围时间事件(出院或死亡),而与患者的标准治疗组(11.62±4.81与17.61±9.84天;p = 0.006)。此外,中位数±范围时间改善显著低于甲基强的松龙组(11.84±4.88与16.44±6.93天;与标准治疗组相比p = 0.011)和甲基强的松龙治疗的病人是短时间相关的事件(表3)。改善患者的比例是甲基强的松龙组高于标准治疗组(32例(94.1%)与16(57.1%))和甲基强的松龙组的死亡率明显降低(2 (5.9%)与12 (42.9%);p < 0.001)。
使用kaplan meier估计时间死亡,我们表明,患者甲强龙igroup存活时间显著增高与患者标准治疗组(生存率较:p < 0.001;风险比为0.293,95%可信区间0.154 - -0.556)(图3)。
死亡的发生率显著低于患者接受和合,水库面具和鼻插管支持甲强龙组(分别为7.7%、8.3%和0%)与标准治疗组(分别为60%、57.1%和22%)(补充图S1)。CT扫描发现的死者病人甲强龙组(n = 2)和75%的患者标准治疗组(n = 9)显示双边毛玻璃在入学时不透明体。
二次结果
年代阿宝2和Borg得分在3天的治疗后显著提高甲基强的松龙组的放电时间,而年代阿宝2显著降低标准治疗组治疗后3天的增加年代阿宝2在这组放电时间不显著。Borg得分3天的治疗后的患者并没有改变在标准治疗组和明显降低只是观察到放电时间在这个集团(表4)。
心率和温度降低后3天的治疗和放电时间只在甲基强的松龙组。呼吸率也显著降低甲基强的松龙组治疗后,而在标准治疗组显著增加经过3天的治疗。患者的临床特征,包括胃肠道症状、肌痛、胸痛、咳嗽、甲强龙组明显改善后3天的治疗和放电时间;然而,胸部疼痛和咳嗽没有显著变化的标准治疗组治疗后。临床特点的病人治疗前后所示表4。
34岁的病人,治疗3天,32名患者和26,在放电时,不需要氧甲基强的松龙组的支持。标准治疗组,两个28例,3天的治疗,16例患者和10,在放电时,不需要氧气支持(表4)。19的34个病人(55.8%)显示改善和三的34个病人(8.8%)显示,氧气支持状态恶化,甲基强的松龙组治疗3天,而28例(21.4%)显示的改进和14的28例(50%)显示,标准治疗组(恶化补充图S1)。病人状态关于氧气支持治疗前后和每个小组所示的主要结果补充图S1。
评估的百分比肺参与甲基强的松龙组的患者,进行CT的放电时间11日31日出院病人同意给予知情同意。结果表明,治疗后肺参与提高20 - 30%的8个11个病人和50 - 60%的11例(补充图S2)。CT扫描发现和改善肺患者介入治疗后的甲基强的松龙组所示补充图S3。
实验室结果
白细胞计数是3天的治疗后显著增加,在甲基强的松龙组的放电时间,而不改变标准治疗组3天的治疗和只有在放电时间显著增加。血红蛋白水平和淋巴细胞计数明显降低甲基强的松龙组3天后在放电时间的治疗和恢复。我们并没有发现显著改变血红蛋白水平和淋巴细胞计数的标准治疗组治疗前后。虽然血小板计数标准治疗组治疗期间保持不变,这是甲基强的松龙组治疗后显著增加。VBG pH值,HCO3和P有限公司2水平保持不变直到甲基强的松龙组的放电时间,而VBG HCO3和P有限公司2水平标准治疗组治疗后增加。减少CRP和il - 6水平只有甲基强的松龙组治疗后所示。肺动脉栓塞、铁蛋白、LDH和肌酸磷酸激酶水平没有任何明显的变化在两组患者治疗前后(表5)。
安全性和后续
两个病人(5.8%),甲基强的松龙组和标准治疗组中两个病人(7.1%)显示之间的严重不良事件开始的治疗和研究结束的。有一个感染和水肿甲基强的松龙组的不良事件,不良事件和两个冲击标准治疗组(补充表S1)。所有事件和死亡在研究评价网站调查与干预。此外,在患者未发现精神病或精神错乱的事件。使用大剂量糖皮质激素后,大多数患者需要胰岛素由于已知或隐性糖尿病,甲基强的松龙组和胰岛素需求增加,尤其是在糖尿病和肥胖病人。然而,胰岛素需求水平则由医生和在放电时间恢复正常,没有不良事件未受控制的糖尿病患者。Borg得分和恢复患者的临床特征(n = 48)评估1周后放电时间。Borg得分显著降低放电时间后的1周组。没有一个甲基强的松龙组的患者胃肠道症状,放电后肌痛或胸痛。两名患者的标准治疗方案组仍有胃肠道症状,放电后肌痛。的32例(18.8%)在甲基强的松龙和三个标准治疗组的患者(18.8%)仍有咳嗽1星期后放电(补充表S2)。
讨论
目前的研究是第一个随机对照试验来评估临床症状和实验室的变化的迹象COVID-19甲基强的松龙治疗病人。研究发现,甲强龙脉冲政府一开始的肺早期阶段疾病的死亡率明显下降,改善肺的参与,年代阿宝2和COVID-19患者的炎性标志物。鉴于COVID-19的增加发病率和死亡率在全世界范围内,有用的和有效的治疗患者肺早期阶段仍然是非常重要的。周围有一些报道有益的(11)或有害的证据(18,19)皮质类固醇治疗期间之前的非典和即爆发,但报告没有确凿的(20.]。然而,接受糖皮质激素的疗效的临床证据COVID-19患者和政府的时间是不确定的。
当前的研究了严重人口COVID-19患者肺早期阶段(不成功)。死亡率是观察甲基强的松龙患者中显著低于患者标准治疗。甲基强的松龙组中94.1%的患者恢复了平均持续时间为11.8天。然而,只有57.1%的患者的标准治疗方案组恢复了平均持续时间为16.4天。甲基强的松龙治疗的病人是短时间相关的事件和生存分析表明,甲基强的松龙组的患者明显降低死亡风险率与患者的标准治疗方案组。
地塞米松的作用的临床症状住院COVID-19患者在恢复的临床试验研究了协作组织(21]。共有2104名患者接受地塞米松和4321年接受标准治疗。他们的研究结果表明,死亡的发生率显著低于患者接受氧气支持和侵入性机械通气。在我们的研究中,所有患者接受氧气支持和没有人接受机械通气;然而,符合经济复苏审判,死亡的发生率显著低于患者接受和合和水库面具支持甲强龙组(分别为7.7%和8.3%),而与标准治疗组(分别为60.0%和57.1%)。此外,一些观察性研究报告最近的临床发现糖皮质激素治疗COVID-19管理(22]。一些研究没有发现显著的好处皮质类固醇入学及报道,肺由SARS-CoV-2还没有被皮质类固醇治疗(23- - - - - -25]。同时,它也是ARDS患者的报道,皮质类固醇的管理导致的死亡风险降低(26]。观察到的差异可能是由于不同的数量和持续时间治疗,小样本大小、年龄的病人和疾病的严重程度。临床和实验室特征及肺的病人还没有完全确定和报告的观察性研究。看来,病人的管理时间和肺阶段皮质类固醇治疗疗效的关键因素。
在我们的研究中,甲基强的松龙组的患者有一个更快的改善年代阿宝2,Borg得分和呼吸困难。改善和恶化氧气支持状态中观察到55.8%和8.8%,分别为甲基强的松龙组的病人治疗的第三天,而在标准治疗组只有21.4%的病人显示改善氧气支持和50%显示恶化。我们的结果表明,甲基强的松龙组的患者不太可能接受侵入式通风。甲强龙组中只有8.8%的病人接受侵入性通风,而标准治疗组中,32.1%的患者接受机械通气治疗后。与我们的结果一致,在队列研究W盎et al。(27),这是表明,甲基强的松龙治疗患者更快的提高年代阿宝2,降低c反应蛋白和il - 6水平,不太可能接受侵入式通风。然而,W盎et al。(27)没有观察到显著差异群体之间的死亡率。
我们的研究结果还显示,皮质类固醇治疗可以改善患者的通风。VBG分析显示HCO的增加3和P有限公司2标准治疗组的水平,表明患者呼吸性酸中毒和减少通风(28),而VBG标记甲基强的松龙组没有明显变化。
的患者的临床特征,包括心率、呼吸率和温度,甲基强的松龙组也显著提高,而他们并没有改变或恶化的标准治疗组治疗期间。胃肠道症状和肌痛改善患者两组,而胸部疼痛和咳嗽只有甲基强的松龙组的显著提高。静脉注射甲基强的松龙管理患者的血压升高,这是由于高血压糖皮质激素的副作用29日]。
已经表明,升高血清il - 6、CRP炎症标记物与COVID-19的严重程度有关,可作为疾病风险的预测因素(30.]。病人包括在这个试验在入学时增加了血清CRP和il - 6水平。显著减少这些炎症标志物的血清水平显示只有甲基强的松龙组治疗后。
以前的研究报道,皮质类固醇政府可以增加感染治疗病毒性疾病的风险;然而,在我们的研究院内感染的发生率很低甲基强的松龙和标准治疗组。改善患者术后随访7天治疗后,临床症状保持不变。我们将继续随访病人,和CT扫描,肺量测定法和脉搏血氧仪将6周后进行改进来评估他们的长期预后。
结论
在这项研究中,我们评估了静脉注射甲基强的松龙COVID-19对患者的治疗影响严重。临床数据表明,甲基强的松龙政府年初疾病显著改善肺的肺早期阶段介入,血氧饱和度,呼吸困难,心率、呼吸速率、温度和炎症标记物(如。患者的血清CRP和il - 6水平),这表明甲基强的松龙可能是一种有效的治疗代理严重COVID-19住院病人肺阶段。不幸的是,我们不能收集病毒载量数据来评估基线之间的甲基强的松龙对病毒载量的变化的影响,放电时间。还有其他几个局限在这项研究中,包括可能存在的偏见,单盲设计的研究,缺乏后续识别晚期不良事件(如。臀部骨坏死或肺结核再活跃)和有限的样本大小。进一步的研究需要进行。
补充材料
补充材料
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补充图S1erj - 02808 - 2020. - figure_s1
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脚注
这项研究是在注册伊朗注册临床试验IRCT20200404046947N1与标识符。
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作者的贡献:m . Edalatifard m·萨利希z Naderi,狭义相对论Najafizadeh, n .贾利利m . Esfahani b·拉希米h . Kazemzadeh t . Ghazanfari h . Ebrahimi Louyeh S.R. Raeeskarami, Jamalimoghadamsiahkali和n Khajavirad:收购和患者诊断和治疗的临床数据,解释数据,起草文章,文章的最后批准。m . Mahmoodi Aliabadi和m . Sattarian:收购实验室数据,解释数据,起草文章,文章的最后批准。m . Akhtari a卷米斯塔费尔,e·哈蒂m . Mahmoudi和Rostamian:概念和设计的研究,分析和解释数据,修改文章至关重要的知识内容,文章的最后批准。
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支持声明:本研究从副提供资助的研究,德黑兰大学医学科学院格兰特(99-1-101-47282)。研究的资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的写作。相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。
- 收到了2020年7月16日。
- 接受2020年9月7日。
- 版权©2020人队
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