甲泼尼松龙静脉脉冲治疗住院的COVID-19重症患者:来自一项随机对照临床试验的结果
- Maryam Edalatifard1,17,
- Maryam Akhtari2,3.,17,
- Mohammadreza萨利希4,
- Zohre Naderi5,
- Ahmadreza卷2,18,
- 扎菲6,
- Seyed Reza Najafizadeh7,
- Elham哈蒂2,3.,
- Nooshin贾利利8,
- Masoud Esfahani9,
- Besharat拉希米1,
- 侯赛因Kazemzadeh1,
- Maedeh Mahmoodi Aliabadi10,
- Tooba Ghazanfari11,
- Mohammadreza Sattarian12,
- Hourvash Ebrahimi Louyeh13,
- Seyed Reza Raeeskarami14,
- Saeidreza Jamalimoghadamsiahkali15,
- Nasim Khajavirad16,
- 马赫迪Mahmoudi2,3.,18而且
- Abdolrahman Rostamian7,18⇑
- 1伊朗德黑兰医学大学高级胸科研究中心
- 2伊朗德黑兰医学大学风湿学研究中心
- 3.德黑兰医学大学炎症研究中心,伊朗德黑兰
- 4德黑兰医科大学感染和热带医学系,伊朗德黑兰
- 5伊朗伊斯法罕医学院伊斯法罕大学内科
- 6伊朗克尔曼沙阿医科大学卫生学院生物统计系
- 7伊朗德黑兰医科大学伊玛目霍梅尼医院风湿病研究中心
- 8伊朗赞詹医学大学医学院内科学系
- 9伊朗德黑兰医科大学药学院临床药剂系,德黑兰
- 10伊朗德黑兰医科大学伊玛目霍梅尼综合医院检验科
- 11伊朗德黑兰Shahed大学免疫调节研究中心
- 12伊朗德黑兰Simorgh临床实验室
- 13伊朗德黑兰医科大学伊玛目霍梅尼综合医院风湿病科
- 14德黑兰医科大学儿科,伊朗德黑兰
- 15伊朗德黑兰医学大学Ziaeian医院
- 16伊朗德黑兰医科大学医学院内科学系
- 17这两位作者的贡献与第一作者相当
- 18这三位作者作为主要作者贡献了同样的成果,并监督了这项工作
- Abdolrahman Rostamian,伊玛目霍梅尼医院风湿病研究中心,邮政信箱1418419967,伊朗德黑兰。电子邮件:arostamian在{}tums.ac.ir
摘要
简介目前还没有确定的治疗重症COVID-19的药物。提示甲泼尼松龙作为一种免疫抑制疗法,可减轻COVID-19患者的呼吸系统炎症。
方法我们进行了一项单盲、随机对照临床试验,涉及伊朗确诊的COVID-19早期肺期重症住院患者。患者采用分组随机法按1:1的比例随机分配,接受甲基强的松龙脉冲(静脉注射,250 mg·天)的标准护理−13天)或单独标准护理。研究终点为临床改善或死亡时间,以先到者为准。在意向治疗(ITT)人群中进行了初步和安全性分析。
结果从2020年4月20日至2020年6月20日,68例符合条件的患者进行了随机分组(每组34例)。在标准护理组中,6名患者在治疗前接受了主治医师的皮质类固醇治疗,并被排除在整体分析之外。甲基强的松龙组患者改善的百分比高于标准护理组(94.1%)与57.1%),甲基强的松龙组的死亡率明显较低(5.9%)与42.9%;p < 0.001)。我们证明,与标准护理组患者相比,甲泼尼松龙组患者的生存时间显著增加(log-rank检验:p<0.001;风险比0.293,95% CI 0.154-0.556)。甲基强的松龙组2例(5.8%)和标准护理组2例(7.1%)在治疗开始至研究结束期间出现严重不良事件。
结论我们的研究结果表明,甲基强的松龙脉冲可能是一种有效的治疗药物,用于住院的重症COVID-19肺期患者。
摘要
这项研究表明,在COVID-19患者的早期肺期开始给予甲泼尼松龙脉冲治疗可降低死亡率,改善肺部受累情况、氧饱和度和炎症标志物https://bit.ly/3hik4JB
简介
世界正在经历一种名为COVID-19的新型冠状病毒引起的呼吸道疾病的大流行。该疾病由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起,属于贝塔冠状病毒属[1].贝塔冠状病毒是阳性的单链RNA病毒,它已经导致了另外两次严重的疫情,即。近几十年来的中东呼吸综合征(中东呼吸综合征)和严重急性呼吸综合征(萨斯)[2].自2019年底在中国首次发现新冠肺炎以来,新冠肺炎在全球迅速蔓延,感染人数不断增加。在2 - 14天的无症状潜伏期内,病毒可在人与人之间传播。疾病的体征包括发热、干咳、疲劳、肌痛和轻微呼吸道症状,以及包括呼吸短促、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在内的服务表现,取决于患者的年龄、遗传因素和免疫系统功能[3.,4].肺外累及(如。部分病人亦出现肝及胃肠道病变[5].
通常情况下,在疾病的早期阶段,特异性和适当的免疫系统反应消除病毒繁殖,防止疾病发展到高炎症阶段。如果不能通过适当的、强烈的免疫反应消除感染,则疾病进入严重炎症反应期,此时细胞因子风暴和先天免疫细胞产生的炎症标记物升高,诱发肺纤维化、呼吸短促、氧饱和度降低和全身损伤,导致ARDS,并导致患者死亡[6].重症监护病房(ICU)的COVID-19患者中证实了SARS-CoV-2诱导细胞因子风暴,血浆炎症细胞因子水平升高与疾病严重程度和预后相关[7,8].
ARDS是COVID-19患者死亡的主要原因,目前尚无有效的特异性治疗药物[8].提示糖皮质激素和免疫抑制治疗可减轻COVID-19患者呼吸系统炎症,防止细胞因子风暴和ARDS诱导[9].甲泼尼松龙是一种糖皮质激素药物,用于抑制风湿病的自身免疫和炎症反应[10].此前,甲基泼尼松龙曾用于SARS和中东呼吸综合征患者,结果存在争议[11- - - - - -13];然而,由于细胞因子风暴的抑制,在高炎症期的COVID-19患者中使用糖皮质激素可能有生存益处。因此,在本研究中,我们研究了甲基强的松龙作为糖皮质激素治疗对住院的COVID-19重症患者的治疗、临床症状和实验室体征的影响。
患者和方法
研究设计
本研究为单盲、双臂平行、随机对照试验,于2020年4月20日至2020年6月20日进行。我们从德黑兰医学大学伊玛目霍梅尼医院(德黑兰,伊朗)和伊斯法罕医学大学霍尔希德医院(伊斯法罕,伊朗)招募了68名受试者。该研究方案是根据CONSORT(试验报告综合标准)声明编写和调解的[14,该研究在伊朗临床试验登记处标识为IRCT20200404046947N1。由于目前尚无甲基强的松龙对COVID-19患者影响的临床试验发表,根据甲基强的松龙对肺部和肺功能疾病的影响大小,估计最小样本量为60个,加上10%的潜在缺失数据[15- - - - - -17].
该试验是根据《赫尔辛基宣言》指导方针进行的,并得到了德黑兰医科大学伦理委员会的批准(批准IR.TUMS.VCR.REC.1399.054)。
病人
根据以下标准对受试者进行COVID-19的诊断:1)在鼻咽拭子或痰样本中通过逆转录- pcr识别SARS-CoV-2; 2)计算机断层扫描(CT)异常表现(双侧、胸膜下、外周磨玻璃影),并用脉搏血氧饱和度测量血氧饱和度(年代阿宝2) <90%。早期肺期被定义为肺受累的开始,包括缺氧(年代阿宝2<93%),呼吸急促(呼吸频率>18次·分钟−1)和很少的呼吸困难,这是基于CT扫描的结果。所有患者在加入研究前都签署了知情同意书。
入选标准
符合以下标准的患者被纳入研究:1)年龄≥18岁,2)确诊COVID-19年代阿宝2<90%, c反应蛋白(CRP)升高(>10 mg·L−1)和白细胞介素(IL)-6 (>6 pg·mL−1)在连接呼吸机和插管前的疾病早期肺部阶段,3)同意给予知情同意(图1).
排除标准
符合以下标准的个体被排除在研究之外:1)对本研究中使用的任何治疗药物不耐受或过敏,2)怀孕或哺乳期女性,3)年代阿宝2<75%,降钙素原(PCT)和肌钙蛋白试验阳性,ARDS,高血压未控制,糖尿病未控制,胃肠问题或胃肠出血史,心力衰竭,恶性肿瘤活动性或接受过任何免疫抑制剂。
随机和掩蔽
在确认符合条件后(住院后24-48小时),将患者按1:1的比例随机分配到对照组(n=34)和干预组(n=34)。患者被分配接受甲基强的松龙脉冲治疗(静脉注射,250 mg·天)−13天)或不接受甲基强的松龙/其他糖皮质激素。所有患者均根据伊朗COVID-19诊断和治疗方案接受了标准治疗(硫酸羟氯喹、洛匹那韦和萘普生)。对治疗组患者进行盲测。医生和临床医生团队知道药物和干预组。由于本试验的紧急性质,没有准备甲基强的松龙的安慰剂。
程序和结果
研究参与者的临床和人口统计学特征在研究登记前获得。从第0天到第3天,随访所有患者病情改善、出院或死亡,以及出院后1周,随访时间安排在3到4个连续访问点。患者的临床体征包括心率、体温、血压、年代阿宝2治疗前后(按治疗3 d及出院时间)评估患者呼吸困难、咳嗽、胃肠道受累症状、肌痛、胸痛及Borg评分。治疗前后(按治疗3天及出院时间)记录吸氧需求(鼻插管、面罩吸氧、储氧面罩、无创通气(NIV)和有创通气)。只有在患者同意给予知情同意的情况下,才在治疗前和治疗后1周评估CT扫描结果。在每组中评估其他临床结果,包括死亡率、改善患者的住院时间以及从开始治疗到死亡的时间。实验室检测结果,包括全血细胞计数、CRP、红细胞沉降率、静脉血气(VBG)分析(包括pH值、碳酸氢盐(HCO)3.)和二氧化碳分压(P有限公司2)、IL-6、铁蛋白、肌钙蛋白、d -二聚体、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CPK)等指标在治疗前后(按治疗3天及出院时间)进行测定。出院后1周评估改善患者的临床体征,包括咳嗽、胃肠症状、肌痛、胸痛和Borg评分。
在研究和随访期间考虑所有数据,并记录在病例报告表格和Excel (Microsoft, Redmond, VA, USA)数据库中。主要终点是临床改善时间和出院或死亡时间,以先到者为准。根据患者的临床和实验室检查结果确定出院。改善定义为Borg评分>3,呼吸困难改善,72 h无发热,年代阿宝2>93%,口服耐受,排尿量正常,CRP水平降低,无任何治疗副作用。
不良事件
患者在研究过程中经历的所有不良反应(不良事件),无论是否与甲泼尼松龙治疗相关,都被定义和记录。
统计分析
除非另有说明,数据以连续变量的标准差均值表示。分类变量以数字和百分比表示。所有数据均进行Kolmogorov-Smirnov正态检验。重复测量方差分析用于比较两组各研究变量随时间的变化趋势。此外,使用t检验(参数)或Mann-Whitney检验(非参数)来检验两个独立组之间的统计差异(双尾)。采用配对t检验(参数)或Wilcoxon符号秩检验(非参数)检验干预组两个时间点之间的统计学差异。采用双侧卡方/Fisher确切检验评估干预组与分类变量之间的相关性。采用Kaplan-Meier生存曲线分析和log-rank检验分析两干预组的死亡时间。在分析基线数据后,使用意向治疗(ITT)检验,通过期望最大化算法进行多重归责,以便在处理缺失数据的干预组之间进行无偏比较。采用多次比较的Benjamini-Hochberg校正方法对错误发现率进行校正。 All statistical analysis was performed using Stata version 11.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). Statistical significance was considered at p<005.
结果
病人
在接受随机分组的68例患者中,34例患者被分配接受标准护理和甲基强的松龙治疗,34例患者被分配只接受标准护理。在标准护理组中,6名患者在治疗前接受了主治医师的皮质类固醇治疗,并被排除在整体分析之外。基于每个协议分析,结果的结果与ITT分析的结果没有显著差异。随机化,登记和治疗分配在图2.患者年龄58.5±16.6岁,其中女性23人(37.1%),男性39人(62.9%)。22例(35.5%)患者呼吸频率>24次·min−113例(21.0%)患者心率为>100次·min−1.各组的共存条件和人口统计学和临床特征见表1.甲泼尼松龙组呼吸频率和心率水平明显增高。除了糖尿病共病在标准护理组中显著较高外,在登记时的人口学和临床特征方面,组间无主要差异。发病至住院的中位±范围间隔为6.8±3.0天。年代阿宝2基线时患者Borg评分分别为82.7±5.3%和7.4±2.1。大多数患者有30-50%(24例(38.7%))或50-70%(19例(30.6%))肺部受累,所有患者均接受氧气支持。表2显示各组患者在基线时的状态和肺部受累程度。除了肺受累区有差异外,组间在入组时的状态和肺受累没有差异。
主要的结果
与标准护理组患者(11.62±4.81)相比,甲基强的松龙组患者到事件(出院或死亡)的中位±范围时间显著缩短与17.61±9.84天;p = 0.006)。此外,甲基强的松龙组改善的中位±范围时间明显较低(11.84±4.88)与16.44±6.93天;P =0.011)与标准护理组相比,甲泼尼松龙治疗与患者发生事件的时间缩短相关(表3).甲基强的松龙组患者改善的百分比高于标准护理组(32(94.1%))。与16例(57.1%)),甲基强的松龙组死亡率明显较低(2例(5.9%)。与12 (42.9%);p < 0.001)。
使用Kaplan-Meier死亡时间估计,我们证明,与标准护理组患者相比,甲泼尼松龙组患者的生存时间显著增加(log-rank检验:p<0.001;风险比0.293,95% CI 0.154-0.556) (图3).
与标准护理组(分别为60%、57.1%和22%)相比,甲泼尼松龙组接受NIV、储物面罩和鼻插管支持的患者的死亡率显著降低(分别为7.7%、8.3%和0%)(补充图S1).甲强的松龙组(n=2)所有死亡患者的CT扫描结果和标准护理组(n=9) 75%的患者在入组时均显示双侧磨玻璃影。
二次结果
年代阿宝2甲基强的松龙组治疗3 d后及出院时Borg评分均明显改善年代阿宝2标准护理组在治疗3 d后显著降低,而年代阿宝2该组患者出院时间差异不显著。标准护理组患者的Borg评分在治疗3天后没有变化,仅在出院时观察到明显下降(表4).
只有甲泼尼松龙组患者在治疗3 d后和出院时心率和体温明显下降。甲基强的松龙组治疗后呼吸频率显著降低,而标准护理组治疗3天后呼吸频率显著升高。甲泼尼龙组患者治疗3 d及出院时胃肠症状、肌痛、胸痛、咳嗽等临床特征明显改善;然而,标准护理组治疗后胸痛和咳嗽无明显变化。患者治疗前后的临床特征见表4.
甲基强的松龙组34例患者中有6例在治疗3天后出院,32例患者中有26例出院时不需要氧支持。在标准护理组中,28例患者中有2例在治疗3天后,16例患者中有10例在出院时不需要氧支持(表4).甲基强的松龙组34例患者中有19例(55.8%)改善,34例患者中有3例(8.8%)在治疗3天后氧支持状况恶化,而标准护理组28例患者中有6例(21.4%)改善,28例患者中有14例(50%)恶化(补充图S1).治疗前后患者的氧支持状况及各组的主要结果见表补充图S1.
为了评估甲基强的松龙组患者的肺部受累率,31例同意知情同意的出院患者中有11例在出院时进行了CT检查。结果显示,治疗后11例患者中8例肺部受累程度改善20-30%,11例患者中3例改善50-60% (补充图S2).甲泼尼松龙组患者的CT扫描结果和治疗后肺部受累的改善显示在补充图S3.
实验室结果
甲基强的松龙组的白细胞计数在治疗3天后和出院时显著增加,而标准护理组在治疗3天后白细胞计数没有变化,仅在出院时显著增加。治疗3 d后,甲泼尼松龙组患者血红蛋白水平和淋巴细胞计数明显下降,出院时恢复正常。我们没有发现标准护理组治疗前后血红蛋白水平和淋巴细胞计数有显著变化。虽然标准护理组治疗期间血小板计数保持不变,但甲基强的松龙组治疗后血小板计数明显增加。VBG pH, HCO3.而且P有限公司2甲基强的松龙组的水平在出院前保持不变,而VBG HCO3.而且P有限公司2标准护理组治疗后水平升高。CRP和IL-6水平仅在甲泼尼龙组治疗后出现下降。两组患者治疗前后d -二聚体、铁蛋白、LDH和CPK水平无明显变化(表5).
安全和随访
甲基强的松龙组2例(5.8%)和标准护理组2例(7.1%)在治疗开始至研究结束期间出现严重不良事件。甲泼尼松龙组有1例感染和1例水肿不良事件,标准护理组有2例休克不良事件(补充表S1).研究期间的所有事件和死亡被现场调查人员判断为与干预无关。此外,在患者中未发现精神疾病或谵妄事件。在使用大剂量糖皮质激素后,大多数患者由于已知或隐藏的糖尿病而需要胰岛素,甲基强的松龙组胰岛素需求增加,尤其是糖尿病和超重患者。但经医生控制胰岛素需求水平,出院时恢复正常,患者无糖尿病控制不良事件发生。48例康复患者出院后1周评定Borg评分及临床特征。两组患者出院后1周Borg评分明显降低。甲泼尼龙组患者出院后均无胃肠道症状、肌痛或胸痛。标准护理组2例患者出院后仍有胃肠症状和肌痛。甲基强的松龙组32例患者中6例(18.8%),标准护理组16例患者中3例(18.8%)出院后1周仍有咳嗽(补充表S2).
讨论
目前的研究是第一项评估甲基强的松龙治疗后COVID-19患者临床症状和实验室体征变化的随机对照试验。研究发现,在疾病早期肺部阶段开始给予甲泼尼松龙脉冲治疗可显著降低死亡率并改善肺部受累情况,年代阿宝2以及COVID-19患者的炎症标志物。鉴于全球COVID-19发病率和死亡率的上升,对早期肺期患者的有效治疗仍然至关重要。有一些关于有益的[11或有害的证据[18,19],但这些报告并不是结论性的[20.].然而,在COVID-19患者中接受皮质类固醇的疗效和给药时间的临床证据尚不明确。
目前的研究招募了一组早期肺期(未插管)的COVID-19重症患者。观察到,甲基强的松龙治疗的患者死亡率明显低于标准护理治疗的患者。甲泼尼松龙组94.1%的患者康复时间中位数为11.8天。然而,标准护理组中只有57.1%的患者在中位时间16.4天内恢复。甲基强的松龙治疗与患者发生事件的时间较短有关,生存分析显示,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的死亡危险率明显降低。
康复合作小组在一项临床试验中研究了地塞米松对住院COVID-19患者临床症状的影响[21].共有2104例患者接受地塞米松治疗,4321例患者接受标准治疗。他们的结果显示,接受氧气支持和有创机械通气的患者死亡的发生率明显较低。在我们的研究中,所有患者都接受氧支持,没有人接受机械通气;然而,与RECOVERY试验一致的是,与标准护理组(分别为60.0%和57.1%)相比,接受无创通气和储层面罩支持的甲基强的松龙组患者的死亡发生率(分别为7.7%和8.3%)明显较低。此外,一些观察性研究报告了近期皮质类固醇治疗COVID-19的临床发现[22].一些研究没有发现皮质类固醇住院的显著好处,并报道皮质类固醇治疗不能抑制由SARS-CoV-2引起的肺部受累[23- - - - - -25].然而,也有报道称,给ARDS患者使用皮质类固醇可降低死亡风险[26].观察到的差异可能是由于治疗的数量和时间、样本量小、患者年龄和疾病严重程度的差异。在这些观察性研究中,患者的临床和实验室特征以及肺部受累情况并没有完全确定和报道。看来,给药时间和患者的肺期是影响皮质类固醇治疗效果的关键因素。
在我们的研究中,甲泼尼松龙组的患者在年代阿宝2博格评分和呼吸困难。到治疗第3天,甲基强的松龙组55.8%和8.8%的患者的氧支持状况改善和恶化,而在标准护理组中,只有21.4%的患者的氧支持状况改善,50%的患者的氧支持状况恶化。我们的结果显示,甲泼尼松龙组患者接受有创通气的可能性较低。甲基强的松龙组仅有8.8%的患者接受了有创通气,而在标准护理组,32.1%的患者在治疗后接受了机械通气。与我们的结果一致的是,W盎et al。[27],表明甲泼尼松龙治疗的患者有更快的改善年代阿宝2CRP和IL-6水平下降,接受有创通气的可能性降低。然而,W盎et al。[27]没有观察到组间死亡率有显著差异。
我们的结果还表明,皮质类固醇治疗可以改善患者的通气。VBG分析显示HCO增加3.而且P有限公司2标准护理组的水平,可提示患者的呼吸性酸中毒和通气减少[28],而VBG标志物在甲基强的松龙组无明显变化。
患者的临床特征,包括心率、呼吸频率和体温,在甲泼尼龙组也有明显改善,而标准护理组在治疗过程中没有改变或恶化。两组患者的胃肠道症状和肌痛均得到改善,而胸痛和咳嗽仅在甲泼尼松龙组得到显著改善。静脉注射甲泼尼松龙使患者血压升高,这是由于糖皮质激素的高血压副作用[29].
已有研究证明,作为炎症标志物的血清IL-6和CRP水平升高与COVID-19的严重程度相关,并可作为疾病风险的预测因素[30.].本试验纳入的患者在入组时CRP和IL-6血清水平升高。治疗后,只有甲泼尼松龙组的血清炎症标志物水平显著下降。
先前的研究报道,皮质类固醇的使用可增加病毒性疾病治疗后感染的风险;然而,在我们的研究中,甲基强的松龙组和标准护理组的医院感染发生率都很低。改善患者治疗后随访7天,临床症状无变化。我们将继续随访患者,改善后6周进行CT扫描、肺活量和脉搏血氧测定,评估患者的长期预后。
结论
在这项研究中,我们评估了静脉注射甲泼尼松龙治疗重症COVID-19患者的效果。临床资料显示,在疾病早期肺期开始给予甲泼尼松龙可显著改善肺部受累、氧饱和度、呼吸困难、心率、呼吸频率、体温和炎症标志物(如。(CRP和IL-6血清水平),这表明甲基强的松龙可能是住院的肺期重症COVID-19患者的有效治疗药物。不幸的是,我们无法收集病毒载量数据来评估甲基强的松龙对基线和出院时间之间病毒载量变化的影响。本研究还存在其他一些局限性,包括可能存在偏倚、研究采用单盲设计、缺乏随访以确定晚期不良事件(如。髋关节骨坏死或结核再活化)和有限的样本量。需要进行进一步的研究。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不由编辑部编辑,上传时由作者提供。
补充图S1erj - 02808 - 2020。Figure_S1
补充图S2erj - 02808 - 2020。Figure_S2
补充图S3erj - 02808 - 2020。Figure_S3
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脚注
这项研究在伊朗临床试验登记处标识符IRCT20200404046947N1。
本文的补充资料可从www.qdcxjkg.com
数据共享:数据可根据通讯作者的要求提供。
作者贡献:M. Edalatifard, M. Salehi, Z. Naderi, S.R. Najafizadeh, N. Jalili, M. Esfahani, B. Rahimi, H. Kazemzadeh, T. Ghazanfari, H. Ebrahimi Louyeh, S.R. Raeeskarami, S. Jamalimoghadamsiahkali和N. Khajavirad:临床数据的获取和患者的诊断和治疗,数据的解释,文章的起草和最终的批准。M. Mahmoodi Aliabadi和M. satarian:实验室数据的获取、数据的解释、文章的起草和文章的最终批准。M. Akhtari, A. Jamshidi, S. Mostafaei, E. Farhadi, M. Mahmoudi和A. Rostamian:研究的概念和设计,数据的分析和解释,批判性地修改文章的重要知识内容,并最终批准文章。
利益冲突:M. Edalatifard没有什么可透露的。
利益冲突:M. Akhtari没有什么要透露的。
利益冲突:萨利希没有什么可透露的。
利益冲突:Z.纳德利没有什么可透露的。
利益冲突:A. Jamshidi没有什么可透露的。
利益冲突:莫斯塔菲没有什么可透露的。
利益冲突:S.R.纳贾菲扎德没有什么可透露的。
利益冲突:E.法哈迪没有什么可透露的。
利益冲突:N.贾利利没有什么可透露的。
利益冲突:埃斯法哈尼先生没什么可透露的。
利益冲突:B.拉希米没有什么可透露的。
利益冲突:H.卡泽扎德没有什么可透露的。
利益冲突:M. Mahmoodi Aliabadi没有什么要透露的。
利益冲突:T. Ghazanfari没有什么可透露的。
利益冲突:M. satarian没有什么要透露的。
利益冲突:H. Ebrahimi Louyeh没有什么可透露的。
利益冲突:S.R. Raeeskarami没有什么要透露的。
利益冲突:S. Jamalimoghadamsiahkali没什么可透露的。
利益冲突:N. Khajavirad没有什么可透露的。
利益冲突:M.马哈茂迪没有什么可透露的。
利益冲突:A. Rostamian没有什么可透露的。
支持声明:本研究得到德黑兰医学科学大学研究副主任的资助(资助号为999-1-101 -47282)。研究的资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的撰写中没有任何作用。通讯作者有权查阅研究中的所有数据,并对提交发表的决定负有最终责任。
- 收到了2020年7月16日。
- 接受2020年9月7日。
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