发表:2016年6月27日

“非典”,即:最近洞察新兴冠状病毒

乡村教师德智慧¹,
Neeltje van Doremalen¹,
Darryl Falzarano²&
文森特·j·明斯特¹

自然评论微生物学体积14,页面523 - 534 (2016年)引用这篇文章

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要点

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)和中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)是人畜共患病原菌,可引起严重的呼吸道疾病。尽管疾病进展相当类似非典和事情的病死率即远高于非典型肺炎。
在非典和即并发症有重要的作用。几个危险因素与发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在非典和即情况下,尤其是高龄和男性。即,额外的风险因素与严重疾病包括慢性疾病,如糖尿病、高血压、癌症、肾和肺疾病和病毒。
尽管冠状的祖先和MERS-CoV可能在蝙蝠,传播人畜共患冠状的传播需要附带放大主机。单峰骆驼骆驼是人畜共患的MERS-CoV水库发生传播;血清学证据表明MERS-CoV-like病毒在单峰骆驼骆驼已经流传了至少三年。
人际传播的冠和MERS-CoV主要发生在卫生保健设置。病人不摆脱大量的病毒在出现症状之前,当病人最可能已经寻求医疗。分析医院患者治疗后的表面即显示无处不在的传染性病毒的存在。
我们理解冠和MERS-CoV的发病机制仍然是不完整的,但病毒复制的组合下呼吸道和一个异常的免疫反应被认为是一个至关重要的作用在两种症状的严重程度。
疾病的严重程度是由新兴冠状病毒引起的凸显了需要开发有效的治疗措施对抗这些病毒。尽管一些治疗非典和即(基于抑制病毒复制的药物或中和抗体,或抑制宿主反应)在动物模型和已确定在体外从人体临床试验研究,疗效数据是迫切需要的。

文摘

中东的出现呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)在2012年标志着第二引入高致病性冠状病毒进入人类在二十一世纪。继续介绍MERS-CoV的单峰骆驼骆驼,随后旅游相关病毒蔓延,前所未有的院内暴发和高病死率强调预防和治疗措施的必要性。科学进步自2002 - 2003年的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)大流行允许快速发展对我们理解MERS-CoV的流行病学和发病机理和治疗的发展。综述,我们现在详细了解冠和MERS-CoV的传输和发病机制,并讨论当前状态发展的措施应对新兴冠状病毒。

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主要

这个世纪见证了两个未知的冠状病毒的全球传播。2002年11月,第一个已知的严重急性呼吸系统综合症(SARS)发生在佛山,中国¹。新病例出现在中国大陆,2003年2月,超过300个病例被报道,大约三分之一的在卫生保健工作者¹。人被感染,随后疫情蔓延到香港旅行²从那里到越南,加拿大和其他一些国家³。2003年3月,世卫组织建立了一个实验室网络,以确定非典型肺炎的病原体。一个了不起的全球性努力导致了SARS冠状病毒的识别(冠)4月初^4,5,6。2003年7月后,总报告的8096个病例中,包括27个国家的774人死亡⁷,没有探测到更多感染,SARS疫情被宣布结束。五个额外的SARS病例,造成人畜共患传播,发生在2003年12月- 2004年1月(Ref。8),但未发现人类SARS病例。感染控制措施,而不是医疗干预,结束了SARS疫情。然而,某些SARS-CoV-like病毒中发现蝙蝠最近被证明能够感染人类细胞事先适应^9,10,这表明SARS可能再次出现。

2012年6月,10年之后第一个出现的冠,在沙特阿拉伯一个男人死于急性肺炎和肾功能衰竭。一种新型冠状病毒、中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV),从他的痰液分离¹¹。一个集群的严重呼吸道疾病病例发生在2012年4月在医院在约旦和回顾性诊断为即¹²,一群3例即2012年9月在英国被发现(Ref。13)。MERS-CoV继续出现并蔓延至阿拉伯半岛以外的国家由于感染者的旅行;通常,这些进口即情况下导致院内传播。2015年5月,一个人从中东开始返回医院爆发即在韩国,涉及16医院和186名患者¹⁴。截至2016年4月26日,即已经有1728例确诊病例,包括27个国家的624人死亡¹⁵。

综述强调了新兴冠状病毒的流行和流行潜力,并讨论我们目前生物学的知识冠MERS-CoV,包括他们的传播,发病机理和医学的发展对策。这些病毒的主要特点是院内传播的优势,和发病机制,是由一个组合的下呼吸道病毒复制和异常的宿主免疫反应。几个潜在的治疗非典和即在动物和已确定在体外模型,包括小分子蛋白酶抑制剂、中和抗体和抑制剂的宿主免疫反应。然而,从人体临床试验疗效数据缺乏,但需要推动这些潜在的对策。

复制的冠和MERS-CoV

冠和MERS-CoV属于冠状病毒属Coronaviridae家庭和大,积极意义RNA基因组27.9 kb和30.1 kb,分别为(图1一个)。类似于所有病毒的顺序Nidovirales、冠状和MERS-CoV有唯一的编码策略:三分之二的病毒RNA是翻译成两个大的多蛋白,和其余的病毒基因组转录成一组嵌套的subgenomic mrna^16,17(图1 b)。两个多蛋白,pp1a pp1ab, 16个非结构性蛋白质编码(nsp1-nsp16)¹⁸构成病毒replicase-transcriptase复杂。多蛋白是由两个蛋白酶裂解,papain-like蛋白酶(PLpro;主要对应nsp3)和蛋白酶,3 c蛋白酶(3 clpro;对应于nsp5)。nsps重新排列来源于内质网的膜(r)为双层膜囊泡病毒复制和转录发生¹⁹。冠状病毒的一个独特的特性是exoribonuclease(外显子)nsp14 (Ref的函数。20.),它提供了校对能力需要维护一个大RNA基因组没有有害突变的积累^21,22。冠和MERS-CoV抄写12 9 subgenomic rna,分别这些编码的四个结构蛋白(S),信封(E),膜(M)和核衣壳(N),以及一些配件没有参与病毒复制的蛋白质但干扰宿主先天免疫反应或未知或知之甚少的功能。

信封飙升糖蛋白结合细胞受体,血管紧张素转换酶2 (ACE2)冠和MERS-CoV dipeptidyl肽酶4 (DPP4)²³。膜融合后,直接与宿主细胞膜或核内体膜,病毒RNA基因组是释放到细胞质中,RNA是裸露的,允许翻译两个多蛋白,subgenomic RNA的转录和复制的病毒基因组(图1 b)。新形成的包膜糖蛋白是插在r或高尔基体膜;基因组RNA和核衣壳蛋白结合形成核衣壳,和病毒颗粒芽进入ER-Golgi中间舱(ERGIC)。随后Virion-containing囊泡与质膜融合释放病毒²⁴。

水库和传输

源的第一个迹象冠状病毒的检测在蒙面棕榈果子狸和狸和病毒抗体的检测在中国白鼬獾在买卖市场在深圳,中国²⁵。然而,这些动物只是偶然的主机,因为没有证据表明SARS-CoV-like循环的病毒在棕榈野生果子狸或养殖设施²⁶。相反,蝙蝠的储层是各种各样的冠状病毒,包括SARS-CoV-like和MERS-CoV-like病毒²⁷(图2)。

因此,寻找水库MERS-CoV最初关注的是蝙蝠,但血清学调查在阿曼和加那利群岛的单峰骆驼骆驼显示MERS-CoV-neutralizing抗体在这些动物的发病率很高²⁸。此外,收集的样本中检测出MERS-CoV RNA从单峰骆驼骆驼在卡塔尔的一个农场,与两个人间病例的事情和传染性病毒隔离单峰骆驼骆驼在沙特阿拉伯和卡塔尔^{29日,30.,31日,32}。MERS-CoV-like病毒的血清学证据循环取得单峰骆驼骆驼在中东,非洲东部和北部非洲,追溯到1983年(Ref。33)。单峰骆驼骆驼在沙特阿拉伯港口几个病毒的遗传谱系³⁴,包括那些导致人类爆发。综上所述,这些数据强烈点的角色单峰骆驼骆驼作为MERS-CoV水库。无处不在的单峰骆驼骆驼接近感染人类和由此产生的持续传播人畜共患或许可以解释为什么MERS-CoV继续导致人类感染,而冠,没有感染中间宿主的持续存在和相对较少human-bat交互,导致没有更多的人感染。

人际传播的冠和MERS-CoV发生主要通过院内传播;43.5即病例的-100%个人暴发与医院,和非常相似的观察了一些SARS的集群^35,36。家庭成员之间传播发生在只有13 -即病例的21%和22 - 39%的SARS病例。病人之间传播MERS-CoV感染是最常见的路线(62 - 79%的病例),而对于冠,感染的医护人员感染的病人非常频繁(33 - 42%)³⁵。院内传播的优势可能是由于大量的病毒出现后才出现症状^37,38,当大多数病人已经寻求医疗³⁹。分析医院表面患者治疗后即显示环境中的病毒RNA的无处不在的存在几天后不再检测呈阳性的患者⁴⁰。此外,许多SARS患者或通过即被感染超级传播者^{14,35,37,41,42,43}。

冠和MERS-CoV的发病机理

SARS的临床课程,即非常相似,尽管有微妙的差异(箱1)。由于目前人类MERS-CoV感染数据的稀疏⁴⁴这种病毒的发病机制了解甚少;然而,类似的机制可能是即和SARS的发病机制的基础。

绑定的峰值蛋白质ACE2的差别以及随后对这些受体在非典导致肺损伤⁴⁵。虽然会增加差别似乎违反直觉的受体对这些病态,它已经表明,ACE2可以预防急性肺损伤。ACE2结果的差别,对这些基因的过度生产相关酶血管紧张素ⅱ的王牌,它已经表明,刺激血管紧张素ⅱ受体1型的(AGTR1A)肺血管通透性增加,因此潜在的解释增加肺癌病理当ACE2的表达却降低了⁴⁶。

免疫病理反应。免疫反应是至关重要的决议的感染,但它也可以导致免疫发病机理。一个迹象表明免疫发病机理可能导致SARS病毒载量的观察发现减少而疾病严重程度增加^39,47。目前尚不清楚是否适用于即类似的趋势^48,49。此外,发展急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与upregulation促炎细胞因子和趋化因子,特别是interleukin-1β(IL-1β),引发,il - 6, CXC-chemokine配体10 (CXCL10)和CC-chemokine配体2 (CCL2)^50,51;增加等离子体水平的这些分子在SARS患者被发现^52,53,54,55。回顾纵向研究SARS患者与那些死于疾病的早期表达interferon-α(IFNα)IFNγ,CXCL10, CCL2, IFN-stimulated蛋白质编码基因(isg)在所有患者中,但只有病人幸存下来的基因表达谱,表明开发的适应性免疫反应。相比之下,患者被保持高水平的CXCL10, CCL2和ISG-encoded蛋白质,而spike-specific抗体出现在低水平或缺席⁵⁶,这表明严重疾病缺乏有关开关从先天免疫反应的适应性免疫反应。

实验使用协同交叉鼠标线条和mouse-adapted冠确定一个宿主基因,Trim55,如对SARS发病机制很重要。虽然在临床体征或病毒复制没有区别Trim55^−−/小鼠与野生型小鼠相比,血管周的成套和肺部炎症细胞的数量在减少Trim55^−−/老鼠⁵⁷。

宿主免疫反应的参与在SARS的发病机制,也最有可能的事情表明,药物抑制病毒复制需要结合治疗控制有害的免疫反应。

免疫逃避。冠和MERS-CoV使用几种策略以避免先天免疫反应。其为病原体病毒的分子模式(pamp),如双链RNA(极)或无上限的信使RNA,是被模式识别受体(PRRs),如视黄acid-inducible基因蛋白(rig - I;也称为DDX58)或黑色素瘤differentiation-associated蛋白5 (MDA5;也称为IFIH1)⁵⁸。这涉及MYD88引发复杂的信号级联,导致的生产I型干扰素和激活的转录因子核factor-κB (NF-κB)。反过来,活跃NF-κB诱发促炎细胞因子的转录(图3)。I型干扰素信号通过IFNα/β受体(IFNAR)和下游分子信号传感器和催化剂等转录(STAT)蛋白质刺激生产的抗病毒蛋白质编码,isg如IFN-induced蛋白质与tetratricopeptide重复1 (IFIT1;图3 b)。共同建立一个抗病毒免疫反应,限制病毒复制在感染和邻近的细胞(图3)。

感染的基因敲除小鼠显示先天免疫的重要性。感染Myd88^−−/和Stat1^−−/老鼠,但老鼠缺乏干扰素受体,mouse-adapted应变的冠导致更严重的疾病感染non-adapted冠状病毒^59,60。此外,MERS-CoV感染转导与人类的野生型老鼠DPP4造成轻微的疾病,但症状更严重Myd88^−−/老鼠和Ifnar1^−−/老鼠^61年。

冠和MERS-CoV避免主机检测dsRNA通过复制的病毒诱导缺乏PRRs的双层膜囊泡^{19,62年,63年}。此外,冠mrna的识别,例如,通过MDA5 IFIT1是预防病毒mrna的限制nsp14 nsp10-nsp16复杂^64年。重组冠缺乏nsp16减毒和展品的甲基化活动对I型干扰素敏感性增加。这种影响取决于IFIT1或MDA5同样的病毒也不是减毒的老鼠缺乏分子^65年。尽管mRNA MERS-CoV限制尚未被证实,结构相似性MERS-CoV nsp10-nsp16复杂和冠nsp10-nsp16复杂表明存在一个类似的机制,以避免主机识别胞质PRRs的MERS-CoV mRNA^66年。

冠编码至少八个蛋白质与PRRs的下游信号级联;在MERS-CoV,几个蛋白质具有类似功能(已确定图3)。冠状的核衣壳蛋白的抑制有关RNAi在哺乳动物细胞^67年。此外,这种蛋白质对抗干扰素诱导,可能早在信号级联,下游信号分子缓解抑制^68年。MERS-CoV ORF4a也有类似的IFN-antagonistic功能,涉及到的绑定dsRNA和随后的抑制MDA5激活^69年,有可能通过与IFN-inducible dsRNA-dependent蛋白质激酶活化剂(PRKRA;也称为协议),它与MDA5 rig - i^70年。ORF4b,此外,MERS-CoV ORF4a ORF5和膜蛋白抑制核贩运IFN-regulatory因子3 (IRF3)和激活的IFNB启动子^71年。这些病毒蛋白,除了ORF5,也抑制基因的表达的控制下IFN-stimulated反应元素(ISRE)和ORF4a降低基因的表达是由NF-κB所激发的^71年。最后,MERS-CoV ORF4b与TBK1和抑制剂NF-κB kinase-ɛ(IKKɛ),从而抑制IKKɛ和线粒体antiviral-signalling蛋白质之间的相互作用(小牛)和抑制IRF3的磷酸化(Ref。72年)。

冠状的膜蛋白抑制一个包含IKKɛ信号复杂的形成,从而抑制IRF3和IRF7的激活和I型干扰素的诱导表达。MERS-CoV抑制IRF3函数的膜蛋白和基因的表达受ISRE,包括IFNβ^71年,但这是否发生通过一种机制类似于冠尚不清楚。

冠PLpro扰乱NF-κB信号^73年和块IRF3间接的磷酸化^73年,74年。此外,冠PLpro抑制I型干扰素的诱导,可能通过磷酸化的deubiquitylation IRF3(参考文献73年,75年)。类似的功能描述了MERS-CoV PLpro^76年。

实验中重组表达蛋白,在体外翻译、蛋白质过度minireplicon系统表明nsp1冠块通过抑制STAT1干扰素反应,降解宿主主机mrna和失活的平移机械与40 s核糖体亚基通过紧密的联系^{77年,78年,79年,80年}。Nsp1 MERS-CoV也抑制mRNA和诱发mRNA退化的翻译,虽然转化抑制比核糖体绑定是通过不同的机制,有选择地目标核mRNA的翻译,从而备件细胞质病毒mRNA^81年。

冠ORF3b抑制生产的I型干扰素,磷酸化的IRF3从ISRE启动子和基因表达^82年,83年。冠ORF6也块STAT1的核易位(Ref。83年)。

nsp7和nsp15冠也建议干扰素拮抗剂,但潜在的机制尚不清楚^73年。nsp15 MAVS-induced细胞凋亡是一种抑制剂;然而,这种通过IFN-independent发生机制^84年。最后,转录组和蛋白质组分析人类的呼吸道细胞培养显示,MERS-CoV但不是冠诱发压抑的组蛋白修饰表达下调某些isg的表达^85年。

应该注意的是,大部分的先天免疫途径与冠和MERS-CoV蛋白质的相互作用,建立了在体外系统,依赖于病毒和的过度表达,有时候,细胞蛋白质,这些交互很少被证实在病毒复制的背景下在体外或在活的有机体内。

箱1:非典型肺炎的临床特征,即

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)和中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)的潜伏期∼5天,95%的患者出现在13天内疾病的风险^{14,38,144年,145年,146年}。常见的早期症状是发烧、发冷、咳嗽、不适、肌痛、头痛、和不常见的症状包括腹泻、呕吐和恶心^{2,6,39,89年,90年,92年,95年,144年,146年,147年,148年}。上呼吸道症状和病毒脱落很少,这也解释了困难在获得实验室诊断鼻和鼻咽拭子^149年。异常患者胸部x光检查的应用都是口头较多、笔头即(90 - 100%)^{144年,148年}比SARS (60 - 100%)^39,89年。因此,只有20 - 30%的SARS患者需要重症监护和随后的机械通风,而50 - 89%的患者即需要重症监护^{2,39,89年,90年,95年,144年,147年,148年}。发病率较高的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者病死率即反映:这是∼即比为36%∼10%的非典型肺炎^15,145年。

并发症在非典和即有一个重要的角色。几个危险因素与疾病疗效不佳,尤其是高龄和男性^{2,14,39,144年,146年,148年,150年,151年}。即,一个贫穷的结果的额外风险因素包括糖尿病、高血压、癌症、肾和肺疾病和病毒^{14,144年,146年,148年,150年,151年}。

卫生保健机构似乎会增加病毒传播的风险由于aerosol-generating插管和支气管镜检查等程序。适当的医院卫生实践和意识限制未来医院暴发至关重要。

治疗严重的冠状病毒感染

几个策略被认为是治疗感染MERS-CoV (表1)和冠状,包括使用抗体,干扰素,病毒和宿主蛋白酶抑制剂,host-directed疗法。

表1即潜在治疗

全尺寸表

目前的治疗方法。在缺乏临床证明有效的抗病毒治疗对冠和MERS-CoV,病人主要接收支持性护理,通常辅以不同的药物组合。利巴韦林^86年以及各种类型的IFN已经给患者即在沙特阿拉伯^87年和中国^88年,通常结合广谱抗生素和氧气。治疗冠状和MERS-CoV感染的疗效目前仍不清楚。此外,治疗即通常只在疾病晚期阶段开始,当免疫病理主导和抗病毒药物可能是毫无益处的。

利巴韦林非典期间使用最频繁,经常结合糖皮质激素,具有抗炎作用^{2,89年,90年,91年,92年}。IFNα也是,通常结合免疫球蛋白或胸腺素,刺激T细胞的发展,在少数情况下结合利巴韦林^93年,94年。这些治疗方法在临床试验测试,这使得它难以评估其有效性。事实上,回顾性分析没有产生治疗组合显然是有效的。此外,病人的数据相互矛盾的利巴韦林,是否单独使用时,提供了一个利益甚至可能是有害的^{89年,90年,92年,95年}。在体外冠状病毒比其它病毒对利巴韦林的敏感性较低。删除nsp14-encoding序列增加利巴韦林的冠状病毒的敏感性;然而,这种现象的潜在机制仍不清楚,而不是相关的校对功能nsp14 (Ref。96年)。因此,利巴韦林只应考虑结合其他抗病毒治疗。

虽然干扰素对MERS-CoV是有效的在体外^{97年,98年,99年}人类,他们的效果还有待证实。干扰素的效果增加在体外如果利巴韦林添加^{98年,One hundred.},两种药物的联合使用可以减少疾病严重程度即在恒河猕猴模型^101年。这些治疗的潜在的副作用,如疲劳、抑郁和贫血,抑制其作为一线治疗的事情,他们通常管理只有在病人的病情开始恶化。例如,一项研究的5个病人感染MERS-CoV表示没有利巴韦林和IFNα2b治疗后生存;然而,治疗10天后才开始招生^87年。另一项研究发现改善生存14天后即诊断和治疗的开始,而不是后28天^102年。在第三个研究中,结合IFNα2a和利巴韦林或IFNβ1a和利巴韦林没有改善生存;然而,一些患者超过50岁,有预先存在的肾功能衰竭^103年。在一个案件中利巴韦林和IFNα2b开始进入医院后不久,病人开始改善入学后6天,完全康复了^104年。

IFNβ1b MERS-CoV复制是一个更强有力的抑制剂在体外比其他类型的干扰素^97年,99年疾病,一种改进的结果在普通狨猴与MERS-CoV挑战后^105年。因此,干扰素的类型,用于治疗人类应该重新考虑(通常,IFNα)。此外,利巴韦林和/或干扰素应该在临床试验中测试,以确定其功效即治疗和治疗方案。

额外的抗病毒治疗。蛋白酶抑制剂lopinavir,例如,结合使用来治疗感染艾滋病毒,改善SARS患者与利巴韦林相结合的结果,而患者单独使用利巴韦林治疗^{106年,107年}。Lopinavir对MERS-CoV没有显示出明显的抗病毒活性在体外^97年,因此很少使用即患者。然而,lopinavir,例如改善结果在普通狨猴与MERS-CoV在感染后6小时开始治疗^105年。因此,lopinavir的测试,例如在临床试验中患者即应该重新考虑。一个病人接受聚乙二醇IFNα、利巴韦林、lopinavir结合,例如血液中检测不到MERS-CoV 2天后开始治疗;然而,这个病人没能活下来^108年。IFNα的结合,利巴韦林,lopinavir,例如也用于治疗即在韩国,但疗效数据尚未公布。然而,3例报告显示复苏5的7个病人接受这种组合^{109年,110年,111年}。

3 clpro和PLpro至关重要的乳沟病毒多蛋白,不同于细胞蛋白酶,它们是理想的药物靶点,特别是PLpro,参与病毒复制和干扰素对抗。事实上,大多数抗病毒药物如分子对3 clpro和PLpro开发,这是由于这些蛋白酶晶体结构的快速报告^112年。

PLpro最初被确定为drugable冠的目标;最近,它已经被指出的一些目标化合物PLpro冠也积极对PLpro MERS-CoV。例如,6 -巯基嘌呤和6-thioguanine抑制MERS-CoV冠在体外^113年;然而,这些分子的功效尚未测试在活的有机体内。霉酚酸还能抑制MERS-CoV的复制在体外^97年,99年通过抑制PLpro^113年在狨猴,但它没有效果^105年。

随着新冠状病毒可能会出现在蝙蝠,对蝙蝠冠状病毒蛋白酶抑制剂的设计和开发一个通用的目标对新兴人畜共患冠状病毒抗病毒化合物。这种方法产生的抑制剂Tylonycteris蝙蝠冠状病毒HKU4 (HKU4-CoV),这是MERS-CoV密切相关¹¹。这种抑制剂,名叫SG85,事实上抑制MERS-CoV复制在体外^112年。同样的,peptidomimetics这一目标和抑制3 clpro MERS-CoV HKU4-CoV和Pipistrellus蝙蝠冠状病毒HKU5 (HKU5-CoV)也被确认,但尚未进行超越在体外阶段^114年。

其他药物被批准用于人类抑制MERS-CoV的复制在体外,特别是氯喹、氯丙嗪、洛派丁胺和环孢霉素A^{62年,99年,113年,115年},虽然他们的行动的机制是未知的,环孢霉素在患者的好处是有争议的因为药物的免疫抑制作用。尽管还有抑制剂,不会导致免疫抑制,他们的活动对MERS-CoV尚未测试。

抗体和等离子治疗。血浆从康复的病人和/或抗体疗法的主要提出治疗即迄今为止^116年。这种方法有几个潜在的优势。例如,随着病例数增加,幸存者的池变大;提供这些人有足够高的抗体滴定度和愿意和能够捐献血浆,这是一种低技术、合理安全的治疗选择。此外,代单克隆抗体用于人类建立,与一个相当简单的道路安全性和有效性测试。然而,到目前为止,很少有报道使用康复的等离子体和没有使用单克隆抗体治疗急性严重呼吸道疾病在人类身上。32的事后分析SARS或严重流感的研究发现显著减少使用混合的死亡的几率在恢复期的血浆^117年。然而,研究设计被评为低或极低的质量,如有一般缺乏对照组和moderate-to-high偏见的风险,这意味着设计一个适当的康复的等离子体用于严重呼吸道感染的临床试验是必要的^117年。强有力的单克隆抗体中和MERS-COV飙升的蛋白质在体外已经开发出来^{118年,119年,120年,121年}。然而,有一些例外,在活的有机体内数据有关康复的等离子体的使用或单克隆抗体治疗即目前缺乏。血清从high-titre单峰骆驼骆驼MERS-CoV负荷减少小鼠的肺中,并与人类DPP4 (Ref。122年)。人类多克隆抗体的蛋白质是由接种transchromosomic牛,和治疗这些抗体减少病毒滴定度在DPP4-transduced老鼠的肺治疗管理与MERS-CoV 24或48小时后的挑战^123年。DPP4-transduced老鼠也人性化处理中和单克隆抗体4 c2h,这是针对MERS-CoV突起蛋白的受体结合域,MERS-CoV后1天挑战,这种治疗的病毒滴定度也减少了肺^124年一样,中和抗体LCA60,获得康复的病人和重组^125年。人类单克隆抗体中和REGN3048 REGN3051也提供了一个好处在老鼠身上,表达了人类DPP4和与MERS-CoV挑战^126年。人类单克隆抗体中和m332减少MERS-CoV复制兔肺的预防,但不治疗,治疗^127年。与人类单克隆抗体治疗恒河猴后311天b-n1挑战导致减少肺部病理^128年。在所有这些研究中,没有完全抑制病毒复制,和有一些肺部病理改变,尽管治疗。此外,所有的研究解决可能出现逃避突变体在活的有机体内。

另外,抗体这一目标区域DPP4结合的蛋白质可以被用来防止MERS-CoV条目;这种方法是成功的在体外^129年。然而,这种治疗是否会是可行的,不会有实质性的不利影响在人类还有待确定。

Host-directed疗法。Host-directed策略也能限制病毒复制。例如,冠状的突起蛋白是由组织蛋白酶B和组织蛋白酶L,跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)和可能的其他主机蛋白酶^{130年,131年}。主机丝氨酸蛋白酶的抑制camostat减少冠状的条目和增加生存在一个小鼠模型^132年。然而,宿主蛋白酶的目标是更有可能导致不良的副作用比病毒蛋白酶的目标。

另一个被低估了的策略是有害的主机响应的衰减。这种治疗方法的发展将需要彻底了解宿主反应参与急性肺损伤和ARDS,不幸的过程知之甚少。尽管如此,在体外研究和有限的研究与其他呼吸道病毒在动物模型中显示过敏毒素C5a对急性肺损伤的发展很重要,和阻止过敏毒素C5a可以减少肺部病理^133年。

中基因表达的变化在体外MERS-CoV感染被用来预测潜在的有效药物。与预测疗效的药物,激酶抑制剂SB203580,适度抑制冠状和MERS-CoV复制细胞治疗后感染之前,但治疗后感染抑制只冠而不是MERS-CoV的复制^134年。

疫苗。接种疫苗可以预防或减少疾病严重程度,病毒传染,从而传播,从而帮助控制即爆发。几冠疫苗接种策略开发和测试的动物,如灭活病毒减毒活疫苗病毒,病毒载体,亚单位疫苗重组蛋白,DNA疫苗^{135年,136年}。类似的方法已被用于实验MERS-CoV疫苗的发展^137年。到目前为止,三个MERS-CoV疫苗已经在非人灵长类动物的评估。在一项研究中,恒河猴的被试的DNA编码的蛋白质,其次是提高峰值DNA和重组蛋白的亚基组成的包含受体结合域,或影射,提振子单元的蛋白质。这两种方法减少病变在肺功能的动物感染了MERS-CoV 19周后最后的疫苗接种^138年。此外,三个疫苗与重组表达蛋白的受体结合域包含峰值蛋白质减少病毒载量和肺部病理学在恒河猴感染后2周过去接种疫苗^139年。三个DNA疫苗与全身的峰值序列构造编码减少病毒载量和肺部的病理与MERS-CoV挑战后5周后最后的疫苗接种^140年。

人类疫苗的人们的一个担忧是vaccine-mediated增强疾病,感染后发病的过程是更严重的接种疫苗的个体比未接种疫苗的人。虽然这是只有一小部分的疫苗研究中观察到冠状进行了^136年和尚未观察到的任何出版MERS-CoV疫苗研究,这是一个重要的问题。此外,目前还不清楚谁对MERS-CoV接种疫苗,为健康的人似乎没有严重疾病的风险。老年患者或患者基础疾病、严重事情的风险最高,将重要的目标人群。然而,在这样的病人可以接种疫苗有问题由于他们可怜的免疫反应,作为流感病毒已经建立^141年。此外,疫苗接种的人MERS-CoV很大的风险,比如卫生保健工作者、屠宰场工人和骆驼的牧民,为宜^142年。

前景

随着我们对新兴冠状病毒的发病机制的理解,设计合理的机会也将目标病毒复制或免疫病理的治疗。新药物的合理设计和再利用现有的化合物已经导致PLpro抑制剂的发展和识别的激酶抑制剂抑制冠状和MERS-CoV的复制在体外。然而,只有少数潜在治疗进展过去的识别效果在体外,在活的有机体内研究的方法,选择最有前途的治疗方案是必需的。一些小鼠模型的发展即是这样一个重要的一步(框2)。由于事情的严重性质和免疫病理的重要作用,同时联合疗法,旨在抑制病毒复制,限制病毒传播和抑制宿主反应可能会产生最好的结果。此外,治疗应尽早开始,而非等到病人已经开发了广泛的肺损伤。

抗击“非典”疗法的发展,即需要在人类,关注测试在正常控制的临床试验。当前的非标准化,不受控制的方法来治疗不是信息,不得对病人有益。最近埃博拉疫情表明快速的临床试验设计和批准是可能的,异常情况要求偏离正常的程序(盒3)。

虽然治疗方法正在开发和评估,预防病毒传播即是减轻负担的关键。医院的大部分MERS-CoV感染预防措施表明,在医院目前没有完全实现或不足。从单峰骆驼骆驼预防传播人畜共患的是另一种可能性降低即病例的数量。第一个疫苗MERS-CoV一直在单峰骆驼骆驼进行测试^{140年,143年};实际上,当骆驼是接种牛痘病毒修改,表达了MERS-CoV蛋白质,随后的挑战与MERS-CoV导致这些动物不如在未接种疫苗的动物病毒传染^143年,从而潜在地限制天真的动物或人类的传播。当然,进步对新兴冠状病毒疫苗和治疗方法的发展,但更多的研究和严格的测试是必需的,如果我们要成功应对这些新的病原体。

框2:动物模型

我们大部分的了解严重急性呼吸系统综合症(SARS)的发病机制和中东呼吸系统综合症即来自动物实验。理想情况下,这些模型概括全部或特定方面的人类疾病。一些小鼠模型已经建立,例如通过使用mouse-adapted SARS冠状病毒(冠)或表达人类受体在小鼠身上^152年。虽然已经认识到,老鼠可能差模拟特定的人类对感染的反应,基因敲除和转基因小鼠的可用性使病毒-宿主相互作用的有针对性的研究。一些非人类的灵长类动物模型已经开发了冠,即冠状病毒(MERS-CoV)^152年。非人灵长类动物与人类的密切关系常常使忠实的再现部的疾病和宿主反应。然而,这些好处是反击需要专门的饲养,动物和试剂的有时是有限的可用性,和高成本。

冠的发病机制和MERS-CoV各自的宿主,不如深入研究人类。目前,只有一个侵染的研究进行了与MERS-CoV蝙蝠^153年,没有为其他冠状病毒进行了。因此,数据大多局限于检测冠状病毒在自然感染蝙蝠。冠状病毒的检测主要是在蝙蝠的粪便样本而不是口腔拭子表明,蝙蝠主要发生在胃肠道中复制^{9,154年,155年}。相比之下,气管内的和鼻内接种的蒙面棕榈猫身上冠导致间质性肺炎,口服和直肠病毒脱落^156年。

MERS-CoV发病机理的单峰骆驼骆驼一直在有限数量的动物实验研究。这些动物发达短暂轻微的疾病;然而,大量MERS-CoV摆脱从上呼吸道,符合的主要复制MERS-CoV鼻鼻甲骨和喉的这些动物,这解释了频繁的动物传染病的传播^157年。

盒3:准备新兴病毒:教训冠,MERS-CoV和埃博拉病毒

当严重急性呼吸系统综合症(SARS)疫情发展成为21世纪的第一大流行,很明显,医学和科学的社区没有充分准备高致病性病毒的出现。而经过几个月和几千例SARS病原体之前观察到被确认为SARS冠状病毒(冠)^4,5,6等后续的分子诊断工具的进步,下一代测序,意味着中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)被确定之前,引起了大爆发的事情¹¹。的可用性的完整基因组MERS-CoV启用的快速发展和分布诊断化验。第一个疾病动物模型,一些治疗效果研究和储层的识别紧随其后。不幸的是,非典疫情并未带来坚实的临床治疗方案的疗效数据。这些数据急需治疗的事情以及准备可能出现的新型冠状病毒。几项研究已经使用合成生物学研究SARS-CoV-like的潜在传播人畜共患病毒从蝙蝠^{9,10,158年,159年}。

埃博拉病毒疫情在西非凸显了需要快速的潜在治疗,一些临床试验末期才开始爆发。SARS的暴发的综合体验,即和埃博拉病毒提供了一个蓝图应对新兴病原体:病原体的鉴定后,诊断化验需要快速开发和发布,同时,意识的新综合症和报告(疑似)的情况下必须增加。此外,感染控制措施在卫生保健设施是至关重要的。流行病学研究需要关注的理解,包括病原体传播和识别储层和/或中间宿主。动物模型需要开发,以及治疗和预防措施。最后,有前途的治疗需要顺利进入临床试验。

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下载参考

确认

支持的工作是校内研究项目,国家过敏症和传染病研究所(NIAID),美国国立卫生研究院。

作者信息

从属关系

校内研究分工,病毒学实验室,国家过敏症和传染病研究所,国家卫生研究院落基山实验室,汉密尔顿,59840年,美国蒙大拿州
乡村教师智慧,Neeltje van Doremalen &文森特·j·明斯特
疫苗和传染病组织——国际疫苗中心和兽医微生物学、兽医路120号,萨斯卡通,萨斯喀彻温省大学S7N 5 e3,萨斯喀彻温省,加拿大
Darryl Falzarano

作者

乡村教师德智慧

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Neeltje van Doremalen

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Darryl Falzarano

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文森特·j·明斯特

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相应的作者

对应到文森特·j·明斯特。

道德声明

相互竞争的利益

作者声明没有竞争的经济利益。

术语表

院内传播: 传播传染病的人员、设备和环境卫生保健设置。
校对: 修正的错误期间获得DNA或RNA的复制。
ER-Golgi中间舱: (ERGIC)。细胞之间的隔间,促进了交通的内质网(ER)和高尔基氏复合体。
超级传播者: 感染人每感染一个不成比例的大量的二次病例。
急性呼吸窘迫综合征: (ARDS)。危及生命的积累流体和肺部炎症细胞减少氧气和二氧化碳的交换到危险的低水平。
协同交叉鼠标: 重组小组之一近交品系小鼠来自一组基因多样性的创始人菌株和用于分析复杂的特征。
血管周的成套: 白细胞在血管的聚合。
I型干扰素: (I型干扰素)。一群干扰素,包括IFNα和IFNβimmune-modulating和抗病毒的功能。
RNAi: 生物过程中,小RNA分子诱导特定的信使RNA分子的降解,从而抑制基因表达。
Minireplicon系统: 系统中包含病毒DNA分子产生领袖和拖车序列,assayable记者取代病毒羊痘疮。当结合病毒蛋白的表达反式,该系统可用于在病毒生命周期模型不使用传染性病毒的必要性。
利巴韦林: 广泛活跃抗病毒核苷类似物与几个直接和间接的作用机理;主要用于治疗丙型肝炎,结合干扰素。
聚乙二醇: 在聚乙二醇(PEG),例如药物;这一部分提高溶解度,降低免疫原性,增加了稳定性、药物的兴趣,从而允许使用减少给药频率。
Peptidomimetics: 化合物的生物活性肽或蛋白质。
过敏毒素C5a: complement-activated分子是重要的招聘和激活炎症细胞的肺。
亚单位疫苗: 疫苗含有病原体的免疫原性部分,而不是整个病原体。
DNA疫苗: 疫苗基于质粒编码抗原的直接介绍;后原位生产这种抗原,免疫反应安装。

权利和权限

再版和权限

关于这篇文章

引用这篇文章

智慧,E。,van Doremalen, N., Falzarano, D.et al。“非典”,即:最近洞察新兴冠状病毒。Nat Microbiol牧师14日,523 - 534 (2016)。https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81

下载引用

发表:2016年6月27日
发行日期:2016年8月
DOI:https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81

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