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摘要
背景:在香港爆发严重急性呼吸系统综合症(SARS)期间，一项基于逐步治疗方案的前瞻性无对照研究报告了结果。
方法:138例患者接受广谱抗生素治疗，利巴韦林和低剂量皮质类固醇的联合治疗，然后根据反应静脉注射高剂量甲基强的松龙。对治疗的持续缓解被定义为(1)小于或等于4天的连续退热，(2)肺巩固缓解>25%，以及(3)第4天无发热时的氧独立。达到标准2或3的退热患者被归为部分缓解者。未达到标准2和标准3的患者为无应答者。
结果:实验室确诊SARS冠状病毒感染132例(95.7%)。抗生素无反应，但利巴韦林+低剂量皮质类固醇有25例(18.1%)反应。107例患者使用甲泼尼龙，其中95例(88.8%)反应良好。49例(36%)患者出现溶血性贫血。出现时c反应蛋白水平高是使用甲基强的松龙的唯一独立预测因素(优势比为2.18 / 10 mg/dl, 95%置信区间1.12 - 4.25,p = 0.02)。37例患者(26.8%)需要进入重症监护病房，21例患者(15.2%)需要有创机械通气。有15例死亡(死亡率10.9%)，其中大多数有明显的共病，而122例(88.4%)在发病4个月后出院回家。
结论:在SARS爆发的临床过程中使用高剂量脉冲甲基强的松龙与临床改善有关，但需要随机对照试验来确定其在这种情况下的疗效。
- 严重急性呼吸综合征（非典）
- 利巴韦林
- 治疗
- 皮质类固醇
- 结果
数据来自Altmetric.com
2003年3月，香港爆发严重急性呼吸系统综合症(SARS)。138名病人和医护人员从威尔士亲王医院病房的一名指标病人那里感染了这种疾病。1该队列中的患者有非常相似的表现:发烧、寒战和僵硬、肌痛，并在1-2周内进展为呼吸衰竭。不到一个月，这种疾病就蔓延到了新加坡、越南、台湾、德国、加拿大和美国。2
SARS由一种新型冠状病毒(CoV)引起，3 -5很可能起源于动物水库。在疫情爆发期间，由于不了解疾病的根本原因，对这种新出现的疾病的治疗只能靠经验。来自医学和治疗科(传染病、呼吸内科和普通内科)和重症监护室的医生组成了一个小组来管理病人。为了响应活动的要求，制定了一项治疗方案。结果报告在这里。
方法
我们之前报道的队列数据1对2003年3月11日至25日2周内招募的小鼠进行分析。由于突发的急性医疗危机，许多医护人员被感染，盲对照研究被认为是不可行的。而是通过每天观察和讨论患者临床病情的进展，制定了一种逐步管理的算法。所有数据的前瞻性收集，以协助未来的临床管理决策。最终临床结果报告至2003年7月28日。
诊断和监测进展
采用美国疾病控制与预防中心的SARS诊断标准。6我们的病例定义为:(1)发热(体温>38°C)，(2)胸片(平片和/或胸部CT)显示有或无呼吸道症状(如咳嗽或呼吸急促)的实变证据，以及(3)与疑似SARS的指示病例接触史或与指示病例接触后患病的人有直接接触史。
初步调查包括全血计数(包括差异计数)，凝血特征(PT, APTT, INR，d-二聚体)，c反应蛋白(CRP)，和血清生化(包括电解质，尿素和肌酐水平，血清丙氨酸转氨酶，肌酸磷酸激酶(CPK)，乳酸脱氢酶(LDH))。这些参数连同胸片和生命体征(血压、脉搏、呼吸频率)定期监测。
所有患者均行SARS冠状病毒血清学检查。采用免疫荧光法检测SARS冠状病毒感染Vero细胞的IgG抗体水平。配对的血清样本在从1:40开始的连续两倍稀释下进行测试。如果检测到血清转换或抗体滴度上升4倍，则认为是SARS冠状病毒感染。使用Vero细胞培养的病毒分离以前已经有过描述。1
处理协议
根据美国胸科学会指南，患者在前2天使用广谱抗生素治疗社区获得性肺炎。7初始治疗包括静脉注射头孢噻肟1g / 6小时，同时口服左氧氟沙星500mg /日或克拉霉素500mg /日2次。最初的患者也给予奥司他韦治疗可能的流感感染(图1)。每天评估临床症状、血氧饱和度和胸片。如果48小时后持续发热，患者在第3-4天开始给予利巴韦林和“低剂量”皮质类固醇联合治疗(口服利巴韦林为负荷剂量2.4 g stat，随后每日3次1.2 g和强的松龙0.5-1 mg/kg体重每天)，而呼吸困难患者则接受静脉注射利巴韦林(每8小时400 mg)联合氢化可的松(每8小时100 mg)治疗。尽管初始联合治疗，但仍有持续或复发的发热和影像学进展的肺混浊伴或不伴低氧血症，给予大剂量甲基强的松龙脉冲(0.5 g静脉输注，连续三天)。如果临床或放射学没有改善，则给予甲基强的松龙进一步脉冲，最多可达3 g。目的是在肺混浊完全消除后，继续联合使用利巴韦林和“低剂量”皮质类固醇长达12天。发热但放射学解决不完全的患者给予口服利巴韦林600 mg，每日三次，泼尼松龙0.5 mg/kg体重，每天，至少持续一周。
非典的治疗方案。
重症监护和机械通气
出现低氧血症的患者给予补充氧。当患者出现严重呼吸衰竭时(1)动脉氧饱和度不能维持在至少90%，同时接受50%的补充氧和/或(2)呼吸频率>35次/分钟时，患者被送入重症监护室(ICU)。避免无创正压通气，因为口罩泄漏和流量补偿有病毒传播的风险，可能导致污染气溶胶广泛扩散。插管和正压通气的标准是(1)在通过非再呼吸面罩接受100%氧气时，动脉氧饱和度持续达不到90%和/或(2)Pa升高证明出现呼吸肌疲劳有限公司2出汗，心动过速，和/或主观的疲惫感。采用同步间歇强制通气或压力控制通气的机械通气。呼气末正压和吸气氧浓度滴定达到动脉饱和90-95%。潮气量维持在6-8 ml/kg估计体重，平台压维持在30 cm H2O或更少。巴勒斯坦权力机构有限公司2pH值为>7.15时，允许pH值上升。8不能满足上述参数的患者采用俯卧位通气。
临床结果的定义
对治疗的持续缓解(SR)定义为(1)退热(日峰值温度⩽37.5°C)至少连续4天;(2)放射学改善由3名放射科医生评估，他们对超过25%的临床数据视而不见;(3)通过脉搏血氧测定(Sao2室内空气大于95%)。退热患者实现了肺实变或氧独立的解决，但不是两者都有，被归类为部分缓解(PR)。未达到上述标准2和3的患者被归类为对治疗无反应(NR)。
统计分析
报告并分析了患者的人口学、临床、实验室和放射学特征。采用SAS软件8.0 (SAS Inc, Cary, NC, USA)进行统计分析。除非另有说明，数据以平均值(SD)表示。基线参数与利巴韦林和氢化可的松联合治疗反应之间的关系通过简单的logistic回归分析。使用任一方法分析治疗期间测量的参数t检验或曼-惠特尼检验，取决于它们的分布。然后进行逐步多元logistic回归分析，以确定对利巴韦林和低剂量类固醇无效的独立预测因素，这将导致后续按照我们的治疗方案使用脉冲甲基强的松龙。所有经单因素分析p值<0.20的临床参数均纳入模型。p值<0.05为有统计学意义。
结果
在2003年3月11日至3月25日的两周内，共有156名沙士病人入住威尔斯亲王医院，其中138人被确定为源自我们指示病人的二度或三度个案。这一群体的人口统计已在以前的一份报告中详细描述。1简言之，有66名男性和72名女性，平均年龄(SD)为39.3岁(16.8岁)。从症状出现到入院的时间为0 - 11天(中位数为3天)。在这138例病例中，124例后来出现SARS冠状病毒血清转化，2例SARS冠状病毒血清阴性。其余12例患者未获得恢复期血清，但8例患者从鼻咽吸液(n = 3)或坏死性肺和/或肠组织(n = 5)中分离出SARS冠状病毒。因此，只有4例患者未确定SARS冠状病毒感染状态。
138例患者对抗生素均无反应。所有患者均持续发热，大多数患者肺实变进展。94例患者接受口服利巴韦林和泼尼松龙治疗，其中14例持续缓解，9例部分缓解。23例患者均顺利出院。两名患者在疾病早期死亡，无法给予额外治疗。44例患者接受了利巴韦林和氢化可的松静脉注射，其中2例持续缓解，4例死亡。其余107例患者对这种联合治疗无明显反应:11例持续发热，51例放射学恶化并出现呼吸功能不全，45例同时发烧和呼吸功能恶化(图2)。总的来说，25例患者(18.1%)对利巴韦林和低剂量皮质类固醇单独治疗有反应(表1)。
138名沙士病人的临床结果(截至2003年7月28日)。
107例对利巴韦林和低剂量皮质类固醇治疗无反应的患者给予静脉脉冲甲基强的松龙。在三次每剂量0.5 g甲基泼尼松龙输注后，45例患者(42.1%)表现出持续反应，从疾病中恢复，52例患者(48.6%)表现出部分反应。其中31例部分缓解患者康复出院，1例死亡，20例需要进一步大剂量甲泼尼龙脉冲治疗。有10人没有反应，其中一人死亡。在部分应答者和无应答者中，29人接受了进一步静脉注射甲基强的松龙的剂量，总剂量高达3g。5例观察到持续缓解，13例观察到部分缓解。11例患者(中位年龄55岁，范围33-82岁)在三次以上高剂量甲基泼尼松龙脉冲治疗后未表现出任何反应(图2)。其中6例死亡，1例(需要有创机械通气3个月)仍在医院康复，4例在住院3周后以0.5 mg/kg的口服泼尼松龙疗程出院。大剂量甲泼尼龙治疗的总成功率为88.8%。
截至2003年7月28日，有15人死亡(死亡率10.9%)。这15例患者的中位年龄为69岁(44-82岁)。2例(年龄分别为68岁和69岁)既往病史不明显，13例至少有一种慢性合并疾病(包括缺血性心脏病、风湿性心脏病、充血性心力衰竭、骨髓增生异常综合征伴恶性转化、酒精性肝硬化、乙型病毒性肝炎感染再激活、慢性肾损害和糖尿病)。
我们注意到SARS的典型临床过程。患者在第一周接受利巴韦林和低剂量皮质类固醇治疗后，发烧消退。虽然一些患者仍处于缓解状态，但近80%的患者在第二周出现发热复发和放射学进展。同时伴有呼吸道症状和低氧血症。静脉注射大剂量甲基强的松龙通常能控制发热，并能消除肺影和改善氧合。生化参数和血细胞计数需要2-3周才能恢复正常(图3)。
患者对甲泼尼龙注射的临床、生化和血液学反应。
107例患者中有23例检测到高血糖(血浆点葡萄糖小于11.0 mmol/l)， 16例检测到低钾血症(血浆钾水平⩽3.0 mmol/l)。停用静脉注射大剂量甲基强的松龙后，这些代谢紊乱得以逆转。2例患者出现短暂性精神错乱、妄想和焦虑。脑部CT及MR未见异常，脑电图及脑脊液分析正常。停药后症状逐渐消退。
将25例对利巴韦林和低剂量类固醇有反应的患者与113例无反应且需要进一步使用脉冲甲基强的松龙治疗的患者进行比较(表2)。通过单因素分析，初始血小板计数、初始LDH、收缩压和初始CRP水平具有统计学意义。多因素分析显示，CRP初始水平较高(比值比每10 mg/dl, 2.18;95%置信区间1.12 ~ 4.25;P = 0.02)是使用脉冲甲基泼尼松龙的唯一独立危险因素。在治疗期间记录的参数中，那些在利巴韦林和低剂量类固醇治疗后未能改善的患者有明显较低的最低点淋巴细胞计数和较高的峰值LDH和CRP水平。
ICU住院37例(26.8%)。其中21例(15.2%)需要气管插管和机械通气。8例患者(占ICU住院患者的21.6%)注意到气压性创伤。纵隔气肿合并皮下手术肺气肿3例，气胸5例。在一个病例中，气胸发生在中心静脉导管插入颈内静脉24小时内。ICU收治的37例患者中有17例被诊断为医院感染。9，106例患者在给予大剂量甲基泼尼松龙治疗前已确诊医院感染。10例感染包括肺炎(6例感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，Stenotrophomonas maltophilia在两个,白色念珠菌1例，1例为多微生物感染)，2例为尿路感染(大肠杆菌在一个和肠球菌1例为spp)， 5例为菌血症，没有明确的部位(3例为MRSA，肠球菌SPP在一个，和白色念珠菌在一个)。艰难梭状芽胞杆菌在一名腹泻患者身上发现了毒素。脓毒症引起的器官衰竭被认为是导致5例死亡的原因。
利巴韦林治疗2周后，82例(59%)患者血红蛋白较基线下降超过2g /dl, 39例(28%)患者血红蛋白下降超过3g /dl。开始利巴韦林治疗两周后，血红蛋白浓度为7.2至13.2 g/dl。49例(36%)患者出现溶血性贫血，胆红素(>20 μmol/l)和/或网织红细胞计数(>1%)升高。利巴韦林无明显心脏毒性或肾毒性。
讨论
SARS是一种严重的传染病，发病率和死亡率都很高。在大爆发期间收治的138例患者中，113例(81.9%)在利巴韦林和低剂量皮质类固醇治疗后未得到改善。107例患者使用大剂量甲泼尼龙，95例(88.8%)反应良好。需要ICU治疗37例(26.8%)，其中有创机械通气21例(15.2%)。入院时高CRP水平是使用大剂量甲泼尼龙的唯一独立预测因素。截至2003年7月28日(疫情爆发后4个月)，122名患者(88.4%)已出院，1名患者仍在医院康复。总死亡率为10.9%，大多数有显著的共病。
类似于Peiris的描述等，11我们的SARS患者的临床过程似乎遵循一个典型的模式。第一阶段临床特征为发热、肌痛和其他全身症状，这些症状通常在几天后得到改善。第二阶段的特征是发热复发、氧饱和度降低和肺炎放射学进展。第二阶段的临床进展也已被其他人观察到11，12似乎与免疫病理损伤有关。11我们的大多数患者在这一阶段通过联合利巴韦林和静脉甲基泼尼松龙得到改善，但15.2%的患者进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，需要呼吸支持。其他几个系列的报告也表明，大量病例发展为呼吸衰竭和ARDS, 17-30%的患者需要入住ICU，11 -13而21天死亡率为3.6%1和6.5%,13分别。坏死镜检查显示弥漫性肺泡损伤，肺水肿伴透明膜形成，肺部有噬血细胞现象。1，14
到目前为止，对SARS的治疗还没有达成共识。利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，以前被证明对RNA和DNA病毒都有效。1，3.11 -13先前的研究表明，在急性病毒性呼吸道感染中，会产生大量的早期反应细胞因子，如干扰素-α、肿瘤坏死因子α、白介素-1和IL-6。这些细胞因子介导抗病毒活性，但同时可能导致组织损伤。15日,16利巴韦林可以抑制病毒诱导的巨噬细胞产生促炎细胞因子和Th2细胞因子。17然而，随后有报道称，它对被认为是导致SARS的冠状病毒没有明显的体外活性。18
高剂量脉冲糖皮质激素已被几个小组使用，反应良好。1，11，19 -22由于胸部CT扫描显示出闭塞性细支气管炎组织性肺炎(BOOP)的影像学特征，因此使用皮质类固醇。1，19日,22日,23这是一种类固醇反应性疾病暗示了一种免疫现象。24大剂量脉冲甲基强的松龙治疗旨在抑制细胞因子诱导的肺损伤(2期)。1，11，21日,22一项回顾性研究表明，接受脉冲甲基强的松龙治疗的病例需氧量较低，影像学结果更好，并且不太可能需要进一步的脉冲类固醇治疗。22此外，SARS致死性患者肺泡内的主要白细胞为巨噬细胞，肺部有噬血细胞现象。14噬血细胞症被认为是细胞因子失调造成的，25用类固醇进行干预可能会调节这种细胞因子反应，防止致命的结果，就像针对ARDS的其他原因提出的那样。14日,26可以理解的是，对于在一种新出现的传染病中使用大剂量甲基强的松龙存在担忧。
在这项研究中，治疗方案是在一次快速的大爆发期间制定的。使用相对大剂量的口服利巴韦林(负荷剂量2.4 g，随后每天3.6 g)是基于口服利巴韦林的生物利用度仅为36-52%这一事实。27日,28只有当利巴韦林和低剂量皮质类固醇不能阻止炎症过程时，才使用大剂量甲基强的松龙，这在持续的放射学进展和低氧血症中是明显的。25例患者(18%)对利巴韦林和低剂量皮质类固醇治疗反应良好。其中23人口服利巴韦林，2人静脉注射利巴韦林;这些数字太小，无法进行有意义的比较。在使用利巴韦林的剂量下，我们观察到大多数患者轻度贫血(59%的患者血红蛋白下降了2克/分升)，这可能是溶血的结果。根据治疗出血热病毒的剂量，使用更高剂量的利巴韦林，29据报道，与更显著的毒性有关，包括溶血(76%)和血红蛋白降低2克/分升(49%)，转氨酶升高(40%)和心动过缓(14%的SARS患者)。13
尽管联合使用了利巴韦林和低剂量皮质类固醇，大多数患者在发病的第二周继续恶化。107例患者使用大剂量甲基强的松龙，其中95例(88.8%)从进行性肺部疾病中恢复。在接受大剂量甲基强的松龙治疗后，肺浊度的迅速消退通常伴随着低氧血症的改善。大多数患者在接受三次甲基强的松龙(总剂量高达1.5 g)后有反应。不到30%的病例需要额外的剂量。大剂量甲泼尼龙的给药时机很重要。仅在第2期，当放射性进展实变和低氧血症增加时使用。1，11，21在大多数病例中，大剂量甲基强的松龙在第一周结束时开始，第一次脉搏在发烧发作后的第8天(中位数)进行。我们避免在SARS早期使用大剂量甲基强的松龙11因为宿主的免疫系统可能会阻碍病毒的清除。必须强调的是，大剂量甲基强的松龙不应仅用于控制发烧。在一些患者中，即使退热后，肺混浊仍继续恶化。在这些患者中，高剂量甲基强的松龙在逆转放射学进展方面也有好处。虽然我们认识到大剂量甲基强的松龙的好处1，11，19 -22在没有对照组的情况下不能证实，使用高剂量皮质类固醇治疗SARS值得进一步研究。
我们的分析表明，血小板减少症、高LDH和高CRP水平的患者更有可能出现不受控制的炎症，需要大剂量皮质类固醇治疗。其中，出现时的高CRP水平是对利巴韦林和低剂量皮质类固醇无反应的唯一独立因素。在利巴韦林和低剂量皮质类固醇治疗期间，无反应者淋巴细胞减少更严重，LDH峰值更高，CRP峰值更高。而LDH峰值是预后不良的标志1在严重的SARS病例中，很可能是免疫介导的肺损伤的结果，11连续测量CRP可用于监测继发感染患者对治疗的反应和发现并发症。30.31
在ICU收治的患者中，主要特征是孤立性呼吸衰竭。所有其他记录的器官衰竭要么是预先存在的，要么可以归因于医院感染。尽管有低容量、低压机械通气，但气压性创伤的发生率(占ICU入院人数的21.6%)仍然高得惊人。胸部x线片和CT扫描未显示过度恶性膨胀或大泡性肺疾病，目前，除了肺顺应性差外，我们无法解释这一观察结果。23俯卧通气作为挽救性治疗似乎使一些患者受益，但由于缺乏证据支持其对死亡率的任何益处，其使用是有争议的。32异常高的医院感染率，特别是肺炎，可能是皮质类固醇治疗的结果。更严重的并发症，如弥散性真菌病在其他地方也有报道。33
本报告叙述了一种逐步治疗SARS的方法。利巴韦林的使用导致了严重程度的溶血性贫血，并且利巴韦林对SARS冠状病毒缺乏体外抗病毒活性18已使其在治疗SARS中的作用存疑。基于预防免疫病理性肺损伤的基本原理，在临床进展过程中使用大剂量甲基强的松龙，1，11，14日,21日,22日,26在我们的队列中似乎有效，但应注意解释非受控数据的局限性。需要随机对照研究来评估大剂量甲基强的松龙治疗的疗效和最佳时机。希望SARS冠状病毒基因组序列的可用性34 -36从长远来看，将促进开发新的快速诊断测试、抗病毒药物和疫苗的努力。
致谢
作者在此感谢所有参与抗击SARS的医护人员。此外，他们也要感谢容美儿女士及钟伟强先生协助输入及分析资料。
参考文献
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