摘要
介绍重症COVID-19没有确定的治疗药物。提示甲强的松龙作为一种免疫抑制疗法,可减轻COVID-19患者呼吸系统炎症。
方法我们进行了一项单盲、随机对照临床试验,涉及伊朗确诊COVID-19早期肺部阶段的重症住院患者。采用block randomisation方法,将患者按1:1比例随机分配,接受甲泼尼龙脉冲(静脉注射,250 mg·d)的标准护理−13天)或单独接受标准护理。研究终点为临床改善或死亡时间,以先到者为准。初步和安全性分析是在意向治疗(ITT)人群中进行的。
结果从2020年4月20日至2020年6月20日,68例符合条件的患者进行了随机分组(每组34例)。在标准护理组,6例患者在治疗前由主治医师接受皮质类固醇治疗,并被排除在整体分析之外。甲基强的松龙组改善患者的百分比高于标准护理组(94.1%)与甲基强的松龙组的死亡率(5.9%)明显低于对照组(57.1%)与42.9%;p < 0.001)。我们证明,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的生存时间显著增加(log-rank检验:p<0.001;风险比0.293,95% CI 0.154-0.556)。甲基强的松龙组有2例(5.8%)患者和标准护理组有2例(7.1%)患者在治疗开始至研究结束期间出现严重不良事件。
结论我们的结果提示甲基强的松龙脉冲可能是住院重症COVID-19患者肺期的有效治疗药物。
摘要
本研究表明,在COVID-19患者肺期早期进行甲基强的松龙脉冲给药,可降低死亡率,改善肺受累、氧饱和度和炎症标志物https://bit.ly/3hik4JB
介绍
世界正在经历一种新型冠状病毒引起的呼吸系统疾病COVID-19的大流行。该疾病由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起,属于乙型冠状病毒属[1]。乙型冠状病毒是阳性单链RNA病毒,曾引发过两次严重疫情,即中东呼吸系统综合症(MERS)及严重急性呼吸系统综合症(SARS),近几十年[2]。2019冠状病毒病(COVID-19)自2019年底在中国首次发现以来,在全球迅速蔓延,感染人数正在增加。病毒可在2 - 14天的无症状潜伏期内在人与人之间传播。疾病的体征包括发烧、干咳、乏力、肌痛和轻微呼吸道症状,而表现则包括呼吸急促、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),视乎病人的年龄、遗传因素和免疫系统的功能而有所不同[3.,4]。肺外的责任人(如。肝脏和胃肠道)也存在于一些患者[5]。
通常,在疾病的早期阶段,特异性和适当的免疫系统反应消除病毒繁殖,防止疾病进展到高炎症阶段。如果感染没有被适当和强大的免疫反应消除,疾病进入严重的炎症反应阶段,当细胞因子风暴和炎症标志物升高由先天免疫细胞引起肺纤维化,呼吸短促,氧饱和度降低和全身损伤,导致急性呼吸窘迫综合征及病人死亡[6]。重症监护病房(ICU) COVID-19患者证实SARS-CoV-2诱导细胞因子风暴,血浆炎症细胞因子水平升高与疾病严重程度和预后相关[7,8]。
ARDS是COVID-19患者死亡的主要原因,目前尚无有效的特异性治疗药物[8]。提示糖皮质激素和免疫抑制治疗可减轻COVID-19患者呼吸系统炎症,防止细胞因子风暴和ARDS诱导[9]。甲基强的松龙是一种糖皮质激素药物,用于抑制风湿病中的自身免疫和炎症反应[10]。此前,甲基强的松龙用于SARS和MERS患者,结果存在争议[11- - - - - -13];然而,由于细胞因子风暴抑制,在高炎症期的COVID-19患者使用糖皮质激素可能会对生存有好处。因此,在本研究中,我们研究了甲基强的松龙脉冲效应作为糖皮质激素疗法对住院重症COVID-19患者的治疗、临床症状和实验室体征的影响。
患者和方法
研究设计
该研究于2020年4月20日至2020年6月20日作为单盲、双臂平行、随机对照试验进行。我们招募了来自德黑兰医学科学大学(德黑兰,伊朗)伊玛目霍梅尼医院和伊斯法罕医学科学大学(伊斯法罕,伊朗)Khorshid医院的68名受试者。该研究方案是根据CONSORT(综合试验报告标准)声明编写和调解的。[14这项研究是在伊朗临床试验登记处2020年4月15日,标识为IRCT20200404046947N1。由于甲基强的松龙对COVID-19患者的影响尚未发表临床试验,根据甲基强的松龙对肺和肺功能疾病的影响大小,估计最小样本量为60 + 10%潜在缺失数据[15- - - - - -17]。
该试验是根据《赫尔辛基宣言》指导方针进行的,并得到了德黑兰医学科学大学伦理委员会的批准(批准号:IR.TUMS.VCR.REC.1399.054)。
病人
受试者COVID-19的诊断依据如下:2) CT扫描异常(双侧、胸膜下、周围毛玻璃混浊),并通过脉搏血氧饱和度测量(年代阿宝2) <90%在休息时。早期肺期定义为肺受累的开始,包括缺氧(年代阿宝2<93%),呼吸急促(呼吸频率>18次·min−1),呼吸困难小,根据CT扫描结果。所有患者在入组前均签署知情同意书。
入选标准
如果患者符合以下标准,则纳入研究:1)年龄≥18 年,2)确诊为新冠病毒-19年代阿宝2<90%时,c反应蛋白(CRP)升高(>10 mg·L .−1)和白细胞介素(IL)-6 (>6 pg·mL−13)同意给予知情同意(图1).
排除标准
符合以下条件的个体被排除在本研究之外:1)对本研究中使用的任何治疗药物不耐受或过敏;2)孕妇或哺乳期女性;年代阿宝2<75%,降钙素原(PCT)和肌钙蛋白试验阳性,ARDS,高血压失控,糖尿病失控,胃肠问题或胃肠出血史,心力衰竭,恶性肿瘤活动性或接受任何免疫抑制剂。
随机和屏蔽
一旦资格被确认(住院后24-48小时),患者按1:1的比例随机分为对照组(n=34)和干预组(n=34)。患者分为两组,一组接受甲泼尼龙脉冲(静脉注射,250 mg·d)−13天)或不接受甲强的松龙/其他糖皮质激素治疗。所有患者均按照伊朗COVID-19诊断和治疗方案接受标准治疗(硫酸羟氯喹、洛匹那韦和萘普生)。治疗组的患者是盲的。医生和临床医生团队知道药物和干预组。由于这项试验的紧急性质,甲基强的松龙的安慰剂没有准备。
过程和结果
研究参与者的临床和人口学特征是在参与研究之前获得的。从第0天到第3天对所有患者进行随访,包括病情好转、出院或死亡和1 出院后一周,计划在三个或四个连续就诊点就诊。患者的临床症状包括心率、体温、血压、,年代阿宝2观察治疗前后(以治疗3天及出院时间为标准)患者呼吸困难、咳嗽、胃肠道受累症状、肌痛、胸痛及Borg评分。记录治疗前后(以治疗3天及出院时间计算)需氧量(鼻插管、面罩式氧疗、储氧面罩、无创通气、有创通气)。仅在患者同意给予知情同意的情况下,对治疗前和治疗后1周的CT扫描结果进行评估。其他临床结果,包括死亡率,改善患者的住院时间和从开始治疗到死亡的时间,在每组进行评估。实验室化验结果,包括全血计数、CRP、红细胞沉降率、静脉血气(VBG)分析(包括pH、碳酸氢盐(HCO))3.)及二氧化碳分压(P有限公司2)、IL-6、铁蛋白、肌钙蛋白、d -二聚体、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK)的变化(以治疗3 d及出院时间计)。出院1周后评估改善患者的临床体征,包括咳嗽、胃肠道症状、肌痛、胸痛及Borg评分。
所有数据均在研究和随访期间考虑,并记录在病例报告表格和Excel(微软,Redmond, VA, USA)数据库中。主要终点为临床改善时间、出院时间或死亡时间,以先到者为准。根据病人的临床和实验室检查结果确定出院。改善定义为:Borg评分>3,呼吸困难改善,72小时无发热,年代阿宝2>93%,可耐受的口服方案,正常尿排量和降低CRP水平,无任何治疗副作用。
不良事件
所有患者在研究期间经历的不良反应(不良事件),无论是否与甲基强的松龙治疗有关,都被定义并记录。
统计分析
除非另有说明,对于连续变量,数据以带有标准差的平均数表示。分类变量以数字和百分比表示。对所有数据进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验。重复测量方差分析用于比较两组间每个研究变量随时间的趋势。此外,采用t检验(参数)或Mann-Whitney检验(非参数)来检验两个独立组之间的统计差异(双尾)。采用配对t检验(参数化)或Wilcoxon符号秩检验(非参数化)来检验每个干预组的两个时间点之间的统计学差异。采用双侧卡方/Fisher精确检验来评估干预组和分类变量之间的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线分析和log-rank检验对两组患者的死亡时间进行分析。在分析基线数据后,使用意向治疗(ITT)测试,通过期望最大化算法进行多重imputation,以便在处理缺失数据的干预组之间进行无偏性比较。采用benjaminii - hochberg校正法进行多次比较,对错误发现率进行校正。 All statistical analysis was performed using Stata version 11.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). Statistical significance was considered at p<005.
结果
病人
在接受随机分组的68名患者中,34名患者被分配接受标准护理和甲基强的松龙,34名患者被分配单独接受标准护理。在标准护理组中,6名患者在治疗前接受了主治医师的皮质类固醇治疗,并被排除在整体分析之外。根据根据方案分析,结果与ITT分析结果无显著差异。随机、入选和治疗分配见图2.患者年龄58.5±16.6岁,其中女性23例(37.1%),男性39例(62.9%)。22例(35.5%)患者呼吸频率>24次·min−113例(21.0%)患者心率>100次·min−1.各组共存情况及人口统计学和临床特征见表1.甲基强的松龙组呼吸频率和心率水平显著升高。除了标准护理组显著高于糖尿病合并症外,在登记时,两组之间在人口学和临床特征上没有主要差异。发病至住院的中位±间隔时间为6.8±3.0天。年代阿宝2基线时Borg评分分别为82.7±5.3%和7.4±2.1。大多数患者有30-50%(38.7%)或50-70%(30.6%)肺受累,所有患者均接受氧支持。表2显示各组患者的状态和基线肺受累水平。除了肺受累区域的差异外,两组患者的状态和入组时的肺受累没有差异。
主要的结果
与标准治疗组(11.62±4.81)患者相比,甲基强的松龙组患者发生事件(出院或死亡)的中位±范围时间显著缩短与17.61±9.84天;p = 0.006)。此外,甲基强的松龙组的中位±范围改善时间显著降低(11.84±4.88)与16.44±6.93天;P =0.011),甲基强的松龙治疗与患者发生事件的时间缩短有关(表3).甲基强的松龙组改善患者的百分比高于标准护理组(32(94.1%))。与16例(57.1%),甲基强的松龙组死亡率明显降低(2例(5.9%))。与12 (42.9%);p < 0.001)。
使用到死亡时间的Kaplan-Meier估计,我们证明,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的生存时间显著增加(log-rank检验:p<0.001;风险比0.293,95% CI 0.154-0.556) (图3).
甲基泼尼松龙组(分别为7.7%、8.3%和0%)与标准护理组(分别为60%、57.1%和22%)相比,死亡发生率显著降低(补充图S1).甲基强的松龙组(n=2)和标准护理组(n=9) 75%的死亡患者(n=9)的CT扫描结果在登记时显示双侧毛玻璃样混浊。
二次结果
年代阿宝2治疗3 d后和出院时Borg评分均有显著改善年代阿宝2在标准护理组治疗3天后显著降低,年代阿宝2在这组中,出院时间没有显著性差异。标准护理组患者在治疗3天后Borg评分无变化,仅在出院时观察到显著下降(表4).
只有甲基强的松龙组在治疗3天后和出院时心率和体温显著下降。甲基强的松龙组治疗后呼吸频率显著降低,而标准护理组治疗3天后呼吸频率显著升高。甲强的松龙组患者在治疗3 d后及出院时,胃肠道症状、肌痛、胸痛、咳嗽等临床特征均有明显改善;然而,标准护理组治疗后胸痛和咳嗽没有显著变化。患者治疗前后的临床特点见表4.
在治疗3天的34例患者中有6例,在出院时32例患者中有26例,甲基强的松龙组不需要氧支持。在标准护理组中,28例患者中有2例治疗3天,16例患者中有10例在出院时不需要氧支持(表4).19的34个病人(55.8%)显示改善和三的34个病人(8.8%)显示,氧气支持状态恶化,甲基强的松龙组治疗3天,而28例(21.4%)显示的改进和14的28例(50%)显示,标准治疗组(恶化补充图S1).患者在治疗前后的氧支持状况和各组的主要结果显示在补充图S1.
为了评估甲基强的松龙组患者肺受累的百分比,在31例同意给予知情同意的出院患者中,有11例在出院时进行CT检查。结果显示,治疗后11例患者中的8例肺受累改善20-30%,11例患者中的3例肺受累改善50-60% (补充图S2).甲强的松龙组患者的CT扫描结果和治疗后肺受累改善的结果显示补充图S3.
实验室结果
3周后白细胞计数显著增加 甲基强的松龙组的治疗天数和出院时间,而标准护理组的治疗天数和出院时间没有改变3天 治疗3天后,甲基强的松龙组的血红蛋白水平和淋巴细胞计数显著降低 在治疗前和治疗后,我们没有发现标准护理组的血红蛋白水平和淋巴细胞计数有显著变化。虽然标准护理组的血小板计数在治疗期间保持不变,但在治疗后甲泼尼龙组的血小板计数显著增加维生素B pH值,HCO3.和P有限公司2甲基强的松龙组直到出院时水平保持不变,而VBG HCO3.和P有限公司2标准护理组在治疗后水平升高。CRP和IL-6水平下降仅在甲泼尼龙组治疗后出现。两组患者治疗前后d -二聚体、铁蛋白、LDH和CPK水平均无明显变化(表5).
安全性和后续
甲基强的松龙组有2例(5.8%)患者和标准护理组有2例(7.1%)患者在治疗开始至研究结束期间出现严重不良事件。甲基强的松龙组出现1例感染和1例水肿不良事件,标准护理组出现2例休克不良事件(补充表S1).研究期间的所有事件和死亡均被现场调查人员判定为与干预无关。此外,在患者中未检测到精神病或谵妄事件。使用大剂量皮质类固醇后,大多数患者因其已知或隐藏的糖尿病而需要胰岛素,而甲基强的松龙组的胰岛素需求增加,尤其是糖尿病和超重患者。然而,医生控制了胰岛素需求水平,并在出院时恢复正常,根据患者未控制的糖尿病,没有出现不良事件。对康复患者(n=48)的Borg评分和临床特征进行评估 出院后一周。Borg评分显著降低1 两组均在出院后一周。甲基强的松龙组患者出院后均无胃肠道症状、肌痛或胸痛。标准护理组的两名患者出院后仍有胃肠道症状和肌痛。甲基强的松龙组32名患者中有6名(18.8%)和标准护理组16名患者中有3名(18.8%)仍有咳嗽1 出院后一周(补充表S2).
讨论
目前的研究是首个评估甲基强的松龙治疗COVID-19患者临床症状和实验室体征变化的随机对照试验。研究发现,在疾病早期肺期开始时给予甲基强的松龙脉冲治疗,显著降低死亡率,改善肺受累,年代阿宝2和COVID-19患者的炎症标志物。鉴于2019冠状病毒病在全球的发病率和死亡率不断上升,对肺早期患者进行有效有效的治疗仍然至关重要。有一些关于有益的[11或有害证据[18,19],但这些报告并不是结论性的[20.]。然而,COVID-19患者接受糖皮质激素疗效的临床证据和给药时间尚不确定。
目前的研究纳入了一组肺期早期(未插管)的COVID-19重症患者。观察到甲基强的松龙治疗的患者的死亡率明显低于标准治疗的患者。甲基强的松龙组94.1%的患者中位恢复时间为11.8天。然而,标准护理组只有57.1%的患者中位康复时间为16.4天。甲基强的松龙治疗与患者较短的事件发生时间有关,生存分析显示,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的死亡危险率显著降低。
康复协作小组在临床试验中研究了地塞米松对住院COVID-19患者临床症状的影响[21]。共有2104例患者接受了地塞米松治疗,4321例接受了标准治疗。他们的结果显示,接受氧气支持和有创机械通气的患者的死亡率显著降低。在我们的研究中,所有患者均接受氧支持,无一例接受机械通气;然而,根据RECOVERY试验,甲基泼尼松龙组接受NIV和储层面罩支持的患者的死亡发生率(分别为7.7%和8.3%)显著低于标准护理组(分别为60.0%和57.1%)。此外,一些观察性研究报告了近期使用皮质类固醇治疗COVID-19的临床发现[22]。一些研究没有发现接受皮质类固醇治疗的显著益处,并报告说,皮质类固醇治疗没有抑制SARS-CoV-2引起的肺受损伤[23- - - - - -25]。然而,也有报道称,给ARDS患者使用皮质类固醇可降低死亡风险[26]。观察到的差异可能是由于治疗的数量和时间的差异,样本量小,患者年龄和疾病严重程度的差异。在这些观察性研究中,患者的临床和实验室特征以及肺损害没有完全确定和报道。患者给药时间和肺期是影响皮质类固醇治疗效果的关键因素。
在我们的研究中,甲基强的松龙组的患者在年代阿宝2博格评分,呼吸困难。甲基强的松龙组在治疗第3天氧支持状态改善和恶化的分别为55.8%和8.8%,而标准护理组只有21.4%的患者氧支持改善和50%的患者氧支持恶化。我们的结果显示,甲基强的松龙组患者接受有创通气的可能性较小。甲基强的松龙组仅8.8%的患者接受有创通气,而标准护理组32.1%的患者在治疗后接受机械通气。与我们的结果一致,在W盎et al。[27结果表明,甲强的松龙治疗后患者的各项指标改善较快年代阿宝2CRP和IL-6水平下降,接受有创通气的可能性降低。然而,W盎et al。[27两组间死亡率差异无统计学意义。
我们的结果还表明,皮质类固醇治疗可以改善患者的通气。VBG分析显示HCO增加3.和P有限公司2标准护理组的水平,提示患者呼吸性酸中毒和通气减少[28,而甲基强的松龙组VBG标记物无明显变化。
在治疗过程中,甲基强的松龙组患者的心率、呼吸频率和体温等临床特征均明显改善,而标准护理组患者的心率、呼吸频率和体温均无变化或恶化。两组患者的胃肠道症状和肌痛均得到改善,而胸痛和咳嗽仅在甲基强的松龙组得到显著改善。静脉注射甲基强的松龙使患者血压升高,这是由于糖皮质激素对高血压的副作用[29]。
已有研究表明,作为炎症标志物的血清IL-6和CRP水平升高与COVID-19的严重程度相关,可作为疾病风险的预测因素[30.]。纳入本试验的患者在入组时CRP和IL-6血清水平升高。治疗后,只有甲基强的松龙组血清中这些炎症标志物水平显著下降。
先前的研究报道,皮质类固醇给药可增加治疗后感染病毒疾病的风险;然而,在我们的研究中,甲强的松龙和标准护理组的医院感染发生率都非常低。治疗后随访7天,临床症状无明显变化。我们将继续随访患者,在病情好转后进行6周的CT扫描、肺活量和脉搏血氧测量,以评估患者的长期预后。
结论
在本研究中,我们评估了静脉注射甲基强的松龙对重症COVID-19患者的治疗效果。临床资料显示,在疾病早期肺期给予甲基强的松龙可显著改善肺受累、氧饱和度、呼吸困难、心率、呼吸频率、体温和炎症标志物(如。提示甲强的松龙可能是住院重症COVID-19患者肺期的有效治疗药物。不幸的是,我们无法收集病毒载量数据来评估甲基强的松龙对基线和出院时间之间病毒载量变化的影响。本研究还有其他一些局限性,包括可能存在偏倚、研究的单盲设计、缺乏后续随访以确定晚期不良事件(如。髋部骨坏死或结核再激活)和有限的样本量。需要进行进一步的研究。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。
补充图S1erj - 02808 - 2020。Figure_S1
补充图S2erj - 02808 - 2020。Figure_S2
补充图S3erj - 02808 - 2020。Figure_S3
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脚注
研究登记在伊朗临床试验登记处标识符为IRCT20200404046947N1。
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数据共享:可根据通讯作者的要求提供数据。
作者贡献:M. Edalatifard, M. Salehi, Z. Naderi, S. r . Najafizadeh, N. Jalili, M. Esfahani, B. Rahimi, H. Kazemzadeh, T. Ghazanfari, H. Ebrahimi Louyeh, S. r . Raeeskarami, S. Jamalimoghadamsiahkali和N. Khajavirad:临床资料和患者诊疗的获取,资料的解释,文章的起草,文章的最终批准。M. mahmodi Aliabadi和M. satarian:实验室数据的获取、数据的解释、文章的起草和文章的最终批准。M. Akhtari, A. Jamshidi, S. Mostafaei, E. Farhadi, M. Mahmoudi和A. Rostamian:研究的概念和设计,数据的分析和解释,对文章的重要知识内容进行批判性修改,并最终批准文章。
利益冲突:M. Edalatifard没有什么可透露的。
利益冲突:M. Akhtari没有什么可披露的。
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利益冲突:Z.Naderi无需披露任何信息。
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支持声明:该研究得到了德黑兰医学科学大学研究副主任的资助(批准999 -1-101-47282)。该研究的资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的撰写中没有作用。通讯作者可以完全访问研究中的所有数据,并对提交发表的决定负有最终责任。
- 收到了2020年7月16日。
- 接受2020年9月7日。
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