数字
摘要
背景
2002-2003年爆发的SARS向临床医生提出了一种新的、危及生命的疾病，他们对这种疾病没有治疗经验，也没有对治疗方案的有效性进行研究。世界卫生组织(世卫组织)SARS治疗专家小组要求对用于SARS感染患者的治疗方法进行系统审查和全面总结，以便指导今后的治疗和确定研究的优先事项。
方法和结果
响应于WHO要求我们进行了利巴韦林，皮质类固醇，洛匹那韦和利托那韦（LPV / R）出版的文献中的系统评价，I型干扰素（IFN），静脉内免疫球蛋白（IVIG）和SARS恢复期血浆从在体外研究和SARS患者。我们还检索为急性呼吸窘迫综合征治疗的临床试验证据。数据的来源是文献数据库MEDLINE，EMBASE，BIOSIS，并对照试验的Cochrane中心注册（中环）至2005年2月从数据中提取出版物和研究中的证据使用预定义的标准分类。总体而言，54周SARS治疗的研究，15个在体外研究，和三个急性呼吸窘迫综合征研究符合我们的纳入标准。在体外研究中，利巴韦林，洛匹那韦和I型干扰素表现在组织培养SARS冠状病毒的抑制。在对利巴韦林SARS感染的患者报告，26项研究被列为不确定的，和四个显示可能的伤害。恢复期血浆或IVIG的七项研究，三干扰素I型和两个LPV / R的是不确定的。在使用类固醇的29项研究，25是不确定的和四个被列为造成可能的伤害。
引用:李志强，李志强，李志强(2006)SARS治疗效果的系统评价。公共科学图书馆3(9):e343。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343
学术编辑：Donald Low，西奈山医院，加拿大
收到:2006年1月5日;接受:2006年5月30日;发布：2006年9月12日
这是一个开放式文章，根据Creative Commons公共领域声明的条款，规定，一旦放置在公共领域，就可以自由地再现，分发，传输，修改，构建或以其他方式自由地复制，分发，传输，修改，或以其他方式使用对于任何合法的目的。
资金：本文件是英国国际发展部（DFID）资助的项目的产量，以获得发展中国家的利益。表达的观点不一定是DFID的视图。资助者在研究设计，数据收集和分析中没有作用，决定发布或准备稿件。
利益争夺：作者宣称不存在相互竞争的利益。
缩写:ARDS，急性呼吸窘迫综合征;IFN，干扰素;IVIG，静脉内免疫球蛋白;LPV / R，Lopinavir和Ritonavir;RCT，随机对照试验;SARS，严重急性呼吸综合征;SARS-COV，严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒
编者总结
背景。
严重的急性呼吸综合征（SARS）是由病毒引起的;主要症状是肺炎和发烧。当人们打喷嚏或咳嗽时，病毒通常会通过。当世界上有超过8,000例案件和774人死亡时，SARS于2003年成为疾病。这种情况令人震惊，因为第一个案件才刚刚出现在2002年，在中国，所以治疗这种新疾病的最佳方式是未知的。没有许多药物对病毒有效，所有医生通常都可以与病毒疾病进行，是治疗特定症状（例如发烧和炎症），依赖于身体自身的免疫系统，从病毒本身争取。然而，近年来，已经开发了许多抗病毒药物（例如，几个用于艾滋病毒/艾滋病），因此希望其中一些可能对SARS有效。类固醇也经常用于SARS治疗，试图减少肺的炎症。为了了解哪些对SARS的潜在治疗方法有效，在最近的爆发期间和自爆发后进行了许多研究研究。
为什么要做这项研究?
医疗保健决策应基于可用的所有信息。重要的是尝试将所有可靠的证据汇集在一起，这些证据是疾病的每种可能治疗。这样做的过程被称为系统审查。2003年10月，世界卫生组织（世卫组织）建立了一项国际SARS治疗研究组，包括治疗SARS患者的专家。该集团建议对SARS的潜在治疗进行系统审查。特别是，总结有关使用某些抗病毒药物（利巴韦林，洛诺韦和ritonavir），类固醇和称为免疫球蛋白的蛋白质的可用证据非常重要，这些证据是人类血液中天然存在的。世卫组织群体想知道这些治疗如何影响身体外的病毒（“体外”），以及它是否有助于患者的状况并降低死亡率，特别是在那些开发急性呼吸窘迫综合征的危险并发症的患者中减少了死亡率（ARDS）。本研究是根据世界卫生组织要求进行的系统审查。
研究人员做了什么并找到了什么？
他们没有与患者或实验室的新工作。相反，他们对公布研究的科学和医学文献进行了全面搜索，该研究拟合了他们仔细预定义的选择标准。他们发现54个SARS治疗研究，15种体外研究，以及符合这些标准的三项ARDS研究。抗病毒药物的一些体外研究发现，特定药物降低了病毒的繁殖率，但大多数这些药物在患者中的研究都不为主。29个类固醇使用的研究，25个是不确定的，四个发现治疗导致可能的伤害。
这些发现是什么意思？
从已发表的研究，这是不可能说任何抗SARS使用的治疗方法是否有效。SARS的病例号自2004年以来一直在报道，但它始终是可能的相同或类似的病毒可能会在未来引起暴发。令人失望的是没有研究的关于非典型肺炎可能是在帮助上最好的治疗决定使用在这样的爆发有用。作者讨论的研究更有效的方法被应用，及时，在将来任何类似的爆发，他们发现研究和冲动的弱点。虽然系统综述表明，我们不知道这是否有任何抗击非典的潜在治疗是有效的，其建议意味着研究人员至少应该准备好从未来的潜在爆发学习。
附加信息。
请通过此摘要的在线版本访问这些网站http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343．
- 维基百科SARS词条（维基百科是一个免费的网上百科全书，任何人都可以编辑）
- SARS上的MedlinePlus页面
- Wikipedia进入系统评论，其中包括链接到其他网站中，更详细的信息，可以发现
介绍
严重急性呼吸系统综合症(SARS)是一种发热性呼吸道疾病，主要通过呼吸道飞沫或密切个人接触传播。2003年3月至7月期间，全球爆发“沙士”疫情，导致超过8,000例疑似或确诊病例及774人死亡[1]．致病生物已被鉴定为新型冠状病毒（SARS-COV）[2- - - - - -4]．爆发过程中的总体死亡率估计为9.6％[5，6]．SARS的重新临床特征是许多患者发育急性呼吸窘迫综合征（ARDS）症状的快速性。这种并发症发生在大约16％的SARS患者中，并且当发生时与死亡率为50％时[7，8]．
在SARS流行的时候，还不知道什么治疗方法可以减少与SARS相关的疾病和死亡。由于国际疫情的紧迫性没有时间进行疗效研究，加拿大和香港的医生根据利巴韦林的广谱抗病毒活性，对最早的患者进行静脉注射利巴韦林[9，10.]．皮质类固醇和免疫调节剂通常是根据经验处方的。在SARS-CoV被确定为病原体后不久，就启动了抗病毒筛选程序;这些项目报告了几种在体外抑制SARS-CoV复制的抗病毒药物。这些结果导致了实验性使用蛋白酶抑制剂和干扰素α (IFN-α)治疗患者。
对于其他条件使用时，SARS最常用的SARS治疗与不利影响有关（表S1)．2003年10月，世界卫生组织成立了“国际SARS治疗研究小组”，由具有SARS管理经验的专家组成。该小组建议对潜在的治疗方案进行系统评估，以确定在试验中适当评估的靶点[11.]．本文报道了一项系统综述，旨在总结利巴韦林、洛匹那韦和利托那韦(LPV/r)、皮质类固醇、I型IFN、静脉免疫球蛋白(IVIG)或恢复期血浆对(1)体外SARS-CoV复制抑制的影响;(2) SARS患者的死亡率或发病率;(3)对成人ARDS的影响。
方法
我们准备了一个协议，定义了我们的范围、纳入标准和评估的结果。我们纳入的干预措施由世界卫生组织定义:利巴韦林、LPV/r、皮质类固醇、I型干扰素、恢复期血浆或IVIG。
我们包括的研究类型有:(1)体外研究，其中作者检测了SARS-CoV病毒的复制抑制，和来自人或动物细胞中的测定中的数据;（2）在体内研究中，包括随机对照试验（RCT），或者前瞻性非受控研究设计，或者回顾性队列设计，或者案例控制设计，或者案例系列，和SARS患者，和十个或更多的患者;和ARDS，包括RCT的（3）的研究中，或者系统评论，和治疗ARDS或急性肺损伤，和20名或以上患者。2005年2月，我们系统地检索了MEDLINE、EMBASE、BIOSIS和Cochrane中央对照试验注册中心(Central Register of Controlled Trials, Central)的文献数据库，检索了包括所选治疗方法的文章(表S2)．
检索每个识别的研究的全文，每个作者（LS和RB）都独立审查。在审查英文摘要后，选择了汉语出版物。不寻求未发表的数据，因为总结现有的已发布数据的任务广泛，国际SARS治疗组表示，大部分临床数据已经发表。我们使用了Quorom清单来帮助确保本评论的质量（表S3)．
来自英语学习的全文的数据被两位作者独立提取（LS和RB）。通过翻译的帮助提取来自中国文学的数据。由于中国文章仅被一个作者审查，因此通过随后与译者的讨论来维护翻译信息的翻译信息的一致性，以验证提取的数据。
我们建立了明确标准，以评估每个人类治疗研究的证据水平（盒子1)．由于选择用于评价的治疗方法通常是结合使用的，因此根据队列中所有患者的治疗方法或作者意图研究其效果的部分患者的治疗方法对证据进行分类。如果一项研究中假定的效果包括几种药物，那么我们就为每种干预提取数据。证据水平由两位作者(LS和RB)独立分类。使用从每份报告中提取的翻译信息，以同样的方式对中国研究进行评价和分类。分歧以一致意见解决。
盒子1． Categories of Evidence Defined for In Vivo Studies of Treatments in SARS Patients
”不确定“如果一项研究不能用于决定治疗效果，因为结果没有一致的报道，不一致的治疗方案，没有对照组或对照组是一个可能的偏见来源。”如果与治疗组相比，在共病、性别、年龄和严重疾病的标志物方面存在差异，则认为对照组是可能的偏倚来源。
”可能的伤害“如果研究报告了治疗的不良反应，这些治疗与在治疗其他条件的使用中使用药物的不良反应时一致。不需要直接因果关系的证据。即使研究具有方法论弱点，也可以将研究归类为表明可能的伤害。
”可能的好处“如果一项研究有一个符合有效对照组的患者持续记录的重要结果措施的有益于记录的重要成果措施的证据，这是一项始终记录的（例如，病例，患者，ARDS的持续时间，ARDS的频率）。如果随机化，或者如果患者特征和疾病严重程度与治疗组相当，则认为对照组有效。不需要直接因果关系的证据。
”定的危害“如果一项研究包含双盲随机试验证明的具有统计学意义的伤害证据，而该试验不包含严重的方法学缺陷。”
”确定的好处“如果一项研究包含双盲随机试验证明的具有统计学意义的伤害证据，而该试验不包含严重的方法学缺陷。”
结果
在15项研究中可以提供体外证据。在54项研究中报道了人类SARS治疗的临床证据（37英文，中文17人）。三项研究涉及治疗ARDS（图1)．
利巴韦林
体外。
我们发现了六项研究，描述了virvirin在体外抗病毒作用（表S4）;四显示抗病毒效果（表S5)．利巴韦林和I型IFN (IFN-β1a或白细胞IFN-α)之间的协同抗病毒作用在两项在人类细胞系和Vero细胞系中进行的研究中被描述[12.，13.]．
在SARS患者中。
我们发现24项研究，描述了大于十名患者的群组中的利巴韦林治疗（表S6)．我们的正式评估将20项研究归类为“非结论性”，原因是研究设计或因为利巴韦林的效果无法与其他治疗(如类固醇和抗病毒药物)的效果区分开来。四份出版物提出了可能造成危害的证据(14-17)。其中三项研究，每一项研究都包括超过100名患者，记录了与治疗前相比，利巴韦林治疗后血红蛋白水平的下降[14.- - - - - -16.]．用利巴韦林治疗的患者，49/138至67/110（36％-61％）发育出血液溶解性贫血，虽然不可能排除SARS-COV感染导致溶血性贫血的可能性，因为没有控制组。一项研究指出，29％的SARS患者具有一定程度的肝功能障碍，ALT水平高于正常，并且在利巴韦林治疗后，这种并发症的患者的数量增加到超过75％（表S7）[17.]．
在中国文献中，另外有六篇报道描述了SARS患者使用利巴韦林(通常使用类固醇)治疗。在评估SARS的治疗时，这六份报告被认为是不确定的(表S8和S9)．
LPV / R.
体外。
在三项研究中，两项证明洛诺维尔抑制了SARS-COV在胎儿羊毛猴肾细胞中的细胞病变作用（表S4)．在Vero-E6细胞的一项研究表明不可测，但减少活动[13.，一项研究得出结论，洛匹那韦和利托那韦都没有效果[18.]．据报道了Lopinavir与利巴韦林的协同作用（表S5)．
在SARS患者中。
我们发现两项关于LPV / R（Lopinavir 400mg的Lopinavir 400mg每12小时ritonavir 100mg）在大于十名患者的群组中（表S6)．患者还接受利巴韦林和皮质类固醇。LPV / R采用三组患者之间进行比较：那些谁收到它作为早期SARS治疗，那些谁收到它作为晚期治疗，和那些谁根本不接受它。
当加入LPV / R作为对利巴韦林和皮质类固醇治疗的初始治疗时，死亡率低于接受利巴韦林和皮质类固醇的人（1/44 [2.3％]与99/634 [15.6％];p<0.05）[19.]．对该方案的第二次研究报告了与未接受LPV / R的历史对照（1/41 [2.4％]与32/111 [28.8％]的历史对照相比，ARDS或死亡的较少p<0.001）（表S7）[20.]．由于选择对照组或治疗分配的可能偏差，因此确定这两项研究都是不确定的。
从中国文献中没有发现其他研究。
糖皮质激素
在SARS患者中。
十五篇文章检查了十个或更多患者的皮质类固醇治疗。这些群组13也用利巴韦林治疗（表S6)．我们确定15项研究中的13项尚无定论。其中，在不受控制的和非萌芽的研究中，95/107（89％）患者用高剂量甲基己酮（0.5-1mg / kg牺牲品，在第3天的疾病中，每8小时100mg，脉冲- 从渐进性肺病中恢复的第一周患病后，甲基己酮酮0.5g静脉3d）（表S7）[16.]．
两项研究表明皮质类固醇可能有害[21.，22.]．在随机，双盲，安慰剂对照试验中发烧后的时间后测量SARS-COV等血浆病毒负荷;在疾病的第一周内使用皮质类固醇使用与延迟的病毒间隙有关。另外一个病例控制的研究发现，精神病患者比没有精神病的患者接受较高的累积剂量类固醇（10,975毫克与6,780毫克;p= 0.017）[22.]．
在中国文献中，我们发现14篇使用类固醇的报告(表S8和表S9)．12项研究不确定，而且两个表现出可能的伤害。一项研究报告糖尿病发作与甲基丙酮龙治疗相关[23.]．另一项研究(一项对40名SARS患者的非对照回顾性研究)报告，使用糖皮质激素治疗的SARS患者出现缺血性坏死和骨质疏松症[24.]．
干扰素I型
讨论
SARS的迅速传播和随后控制在2002-2003爆发期间的受控临床治疗试验。在本报告中，我们总结了在流行病中出版了用于SARS的处理报告的结果的系统评估结果。包括中国文学的出版物，以捕获尽可能多的证据。我们开发了特定的标准（盒子1）寻找益处，不利或差的结果的大，明显或差的结果，或潜在福利的证据可以用来优先考虑SARS治疗的未来研究。在SARS患者中显示了这种证据的摘要表格1．
尽管对受利巴韦林治疗的SARS感染患者有三条报告，但没有令人信服的证据表明它导致恢复。在三项研究中观察到溶血性贫血，公认的这种处理的副作用。我们将从这些发现中推断，未来任何未来利用利巴林的SARS都应该在受控试验的范围内，密切关注不利影响。
皮质类固醇通常规定于SARS患有肺病的恶化患者或胸部X射线的异常。治疗方案广泛变化，但可以分为两组，早期治疗和救助治疗，在后期的疾病阶段。难以清楚地了解皮质类固醇是否应该用于治疗任何疾病阶段的SARS相关的肺损伤，特别是当药物是免疫抑制而可能会延迟病毒复制前的病毒间隙[21.]．额外的担忧是传染性并发症，缺血性坏死和类固醇诱导的精神病患者公认的皮质类固醇使用的不良反应。已经注意到真菌超蛋白和曲霉病，以便在高剂量或长时间给予皮质类固醇的SARS患者的报告和尸检发现[32.，33.]．本综述已发现SARS患者中缺血性坏死和类固醇诱导的精神病的证据。
根据我们的分析标准，7项使用康复期血浆或IVIG治疗的研究，3项使用IFN I型治疗的研究，以及2项使用LPV/r治疗的研究都是不确定的。四项IVIG研究的作者评论说，病人似乎在治疗后有所改善，但这种方法需要更多的对照试验，以提供对SARS疗效的证据。
在这篇综述中应该考虑重要的警告。大多数对SARS患者的研究都是描述疾病的自然过程，并没有设计来可靠地评估所使用的治疗方法的效果。患者的特征，如年龄和是否有糖尿病与严重的疾病有关，并可能混淆治疗效果。对早期SARS疾病的诊断测试没有得到验证或广泛使用，一般来说，一旦患者满足临床和流行病学病例定义，就开始治疗。在这篇综述中纳入未经实验室确认的SARS冠状病毒感染患者可能会低估抗病毒治疗对SARS的任何真正效果。
治疗方案的差异，特别是利巴韦林和糖皮质激素在剂量、疗程和给药途径上的广泛差异，是本综述中明确解释数据的主要障碍。临床资料的非标准化收集限制了从回顾性分析中得出的结论。我们建议，在未来爆发SARS-CoV或另一种新型病原体的情况下，应尝试制定治疗方案，并为标准化的最低数据集收集和贡献信息，以促进分析不同环境下的治疗结果。由于观察性研究带来了解释的问题，高质量的随机试验的需求很大，尽管组织这样的试验有困难。
支持信息
表S2。系统评论方法
（A）搜索策略，步骤1：选择的治疗方法。
（b）搜索策略，第2步：缩小范围。
（c）纳入每项研究中寻求的标准和信息。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343.st002
(45 KB的文档)
致谢
我们感谢Larry J. Anderson博士对SARS治疗的手稿草案进行审阅和体外数据咨询，感谢郑浩强博士从中文发表的文章中提取和翻译数据，感谢Vittoria Lutje女士对文献搜索策略的帮助，以及世卫组织国际SARS治疗研究小组，以确定该研究项目的优先次序并确定治疗方法进行审查。
本报告中的调查结果和结论是作者的结果，不一定代表疾病控制和预防中心的观点。
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