抽象的
介绍重症COVID-19没有确定的治疗药物。提示甲强的松龙作为一种免疫抑制疗法,可减轻COVID-19患者呼吸系统炎症。
方法我们在伊朗疾病的早期肺阶段进行了一项涉及严重住院治疗患者的单盲,随机对照临床试验,涉及严重住院患者患者。通过嵌段随机化方法随机分配患者1:1的比例,以接受甲基己酮脉冲的标准护理(静脉注射,250mg·日−1仅3天)或单独的标准保健。研究终点是临床改善或死亡的时间,以先到的方式。在意图(ITT)人口中进行了主要和安全性分析。
结果从2020年4月20日至2020年6月20日,68例符合条件的患者进行了随机分组(每组34例)。在标准护理组,6例患者在治疗前由主治医师接受皮质类固醇治疗,并被排除在整体分析之外。甲基强的松龙组改善患者的百分比高于标准护理组(94.1%)与57.1%)甲基己酮组(5.9%)显着降低死亡率与42.9%;p < 0.001)。我们证明,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的生存时间显著增加(log-rank检验:p<0.001;风险比0.293,95% CI 0.154-0.556)。甲基强的松龙组有2例(5.8%)患者和标准护理组有2例(7.1%)患者在治疗开始至研究结束期间出现严重不良事件。
结论我们的研究结果表明,甲基哌啶酮脉冲可以是肺阶段住院治疗严重的Covid-19患者的有效治疗剂。
抽象的
本研究表明,在疾病的早期肺阶段开始时甲基己酮脉冲施用降低了Covid-19患者的死亡率和改善肺部受累,氧饱和度和炎症标志物https://bit.ly/3hik4jb.
介绍
世界正在经历一种新型冠状病毒引起的呼吸系统疾病COVID-19的大流行。该疾病由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起,属于乙型冠状病毒属[1].Betacoronaviruses是阳性单链RNA病毒,导致了另外两种严重爆发,IE。中东呼吸系统综合症(MERS)及严重急性呼吸系统综合症(SARS),近几十年[2].Covid-19在世界上迅速传播,由于它在2019年底在中国首次发现,感染者的数量正在增加。该病毒可以在2-14天的无症状潜伏期期间将病毒从人传送给人。疾病的迹象范围从发烧,干咳,疲劳,肌痛和轻度呼吸道症状来服务表现,包括呼吸短促,肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),依赖于患者的年龄,遗传因素和功能免疫系统[3.,4].造身的涉及(例如肝脏和胃肠道)也存在于一些患者[5].
通常,在疾病的早期阶段,特异性和适当的免疫系统反应消除病毒繁殖,防止疾病进展到高炎症阶段。如果感染没有被适当和强大的免疫反应消除,疾病进入严重的炎症反应阶段,当细胞因子风暴和炎症标志物升高由先天免疫细胞引起肺纤维化,呼吸短促,氧饱和度降低和全身损伤,导致急性呼吸窘迫综合征及病人死亡[6].重症监护病房(ICU) COVID-19患者证实SARS-CoV-2诱导细胞因子风暴,血浆炎症细胞因子水平升高与疾病严重程度和预后相关[7,8].
ARDS是Covid-19患者死亡的主要原因,疾病没有有效的特异性治疗剂[8].建议糖皮质激素和免疫抑制治疗可以减少呼吸系统的炎症,并预防Covid-19患者中的细胞因子风暴和ARDS诱导[9].甲基强的松龙是一种糖皮质激素药物,用于抑制风湿病中的自身免疫和炎症反应[10].此前,甲基强的松龙用于SARS和MERS患者,结果存在争议[11- - - - - -13];然而,由于细胞因子暴雨抑制,Covid-19患者中的糖皮质激素给药可能具有生存益处。因此,在这项研究中,我们研究了甲基己酮脉冲脉冲效应作为糖皮质激素治疗治疗,临床症状和住院治疗严重Covid-19患者的实验症状。
患者和方法
研究设计
该研究于2020年4月20日至2020年6月20日作为单盲、双臂平行、随机对照试验进行。我们招募了来自德黑兰医学科学大学(德黑兰,伊朗)伊玛目霍梅尼医院和伊斯法罕医学科学大学(伊斯法罕,伊朗)Khorshid医院的68名受试者。该研究方案是根据CONSORT(综合试验报告标准)声明编写和调解的。[14]这项研究在这里注册伊朗注册表临床试验2020年4月15日,标识为IRCT20200404046947N1。由于甲基强的松龙对COVID-19患者的影响尚未发表临床试验,根据甲基强的松龙对肺和肺功能疾病的影响大小,估计最小样本量为60 + 10%潜在缺失数据[15- - - - - -17].
本试验是根据赫尔辛基指南宣言进行的,并由德黑兰医学院伦理委员会批准(批准IR.Tums.VCR.REC.1399.054)。
耐心
通过鼻咽拭子或痰液样品中的逆转录PCR鉴定SARS-COV-2的以下标准进行COVID-19的诊断基于以下标准:1)SARS-COV-2和2)异常计算断层扫描(CT)扫描结果(双侧,副血液底玻璃不透明度)通过脉冲血氧测定测量的血液动脉氧饱和度(年代阿宝2) <90%在休息时。早期肺期定义为肺受累的开始,包括缺氧(年代阿宝2<93%),呼吸急促(呼吸频率>18次·min−1),呼吸困难小,根据CT扫描结果。所有患者在入组前均签署知情同意书。
纳入标准
如果患者符合以下标准:1)≥18岁,2)确认Covid-19,患者年代阿宝2<90%时,c反应蛋白(CRP)升高(>10 mg·L .−1)和白细胞介素(IL)-6 (>6 pg·mL−1)在连接到呼吸机和插管之前的疾病的早期肺阶段,以及3)同意给予知情同意(图1).
排除标准
如果符合本研究中使用的任何治疗剂,2)怀孕或哺乳期女性,则被排除在研究中,从研究中排除在研究中:1)孕妇,以及3)年代阿宝2<75%,阳性Pro-Calcitonin(PCT)和肌钙蛋白试验,ARDS,不受控制的高血压,不受控制的糖尿病,胃肠问题或胃肠出血历史,心力衰竭,活跃恶性肿瘤或接受任何免疫压缩机剂。
随机化和掩蔽
一旦确认资格(住院后24-48小时),患者被随机分配给(n = 34),并通过嵌段随机化方法在1:1的比例中进行控制(n = 34)基团。患者被分配给接受甲基丙酮酮脉冲(静脉注射,250mg·日−13天)或未接受甲基己酮/其他糖皮质激素。根据Covid-19在伊朗的Covid-19诊断和治疗方案的情况下,所有患者均接受了Covid-19的标准护理(羟基硫脲和萘普生)。患者对治疗组蒙蔽。医师和临床医生团队知道医学和干预群体。由于该试验的紧急性质,未制备甲基己酮醇的解放。
程序和结果
在研究之前获得了研究参与者的临床和人口特征。所有患者均在第0天至第3天,改善,医院排放或死亡,医院排放后1周,该出院预定于连续三点或四次访问点。患者的临床迹象,包括心率,体温,血压,年代阿宝2观察治疗前后(以治疗3天及出院时间为标准)患者呼吸困难、咳嗽、胃肠道受累症状、肌痛、胸痛及Borg评分。记录治疗前后(以治疗3天及出院时间计算)需氧量(鼻插管、面罩式氧疗、储氧面罩、无创通气、有创通气)。仅在患者同意给予知情同意的情况下,对治疗前和治疗后1周的CT扫描结果进行评估。其他临床结果,包括死亡率,改善患者的住院时间和从开始治疗到死亡的时间,在每组进行评估。实验室化验结果,包括全血计数、CRP、红细胞沉降率、静脉血气(VBG)分析(包括pH、碳酸氢盐(HCO))3.)及二氧化碳分压(P有限公司2)),在处理之前和之后记录IL-6,铁蛋白,肌钙蛋白,D-二聚体,乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸氨基酶(CPK)(通过治疗3天和排出时间)。改善患者的临床症状,包括咳嗽,胃肠症状,肌痛,胸痛和博格分数,在放电时间1周评估。
在研究和后续时间期间考虑所有数据,并记录在案例报告表格和Excel(Microsoft,Redmond,VA,USA)数据库中。主要终点是医院或死亡的临床改善和排放时间,以先到先得的方式。根据患者的临床和实验室调查结果确定医院放电。改善被定义为Borg得分> 3,改善呼吸困难,没有发烧72小时,年代阿宝2> 93%,耐受口腔制度,正常尿落输出和降低的CRP水平,没有任何治疗副作用。
不良事件
所有患者在研究期间经历的不良反应(不良事件),无论是否与甲基强的松龙治疗有关,都被定义并记录。
统计分析
除非另有说明,否则数据将作为具有标准偏差的标准偏差呈现。分类变量呈现为数字和百分比。对所有数据进行Kolmogorov-Smirnov正常性测试。重复测量ANOVA用于对每个研究变量的两个组之间的时间随时间的比较。此外,T检验(参数)或Mann-Whitney试验(非参数)用于测试两个独立组之间的统计差(双尾)。配对T检验(参数)或WILCOXON签名 - 等级测试(非参数)用于测试每个干预组中的两个时间点之间的统计差异。双面Chi-Squared / Fisher的确切测试用于评估干预组和分类变量之间的关联。Kaplan-Meier生存曲线分析和日志秩检验用于分析两种干预组之间的死亡时间。在分析基线数据之后,使用意向治疗(ITT)测试,通过期望最大化算法进行多个避雷,以便在处理缺失数据方面进行干预组之间的无偏见比较。使用Benjamini-Hochberg校正方法进行校正虚假发现速率,用于多种比较。 All statistical analysis was performed using Stata version 11.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). Statistical significance was considered at p<005.
结果
耐心
在接受随机性的68名患者中,34名患者被分配接受标准护理和甲基丙基甲酮,仅为34名患者单独分配标准护理。在标准护理组,6例患者在治疗前由主治医师接受皮质类固醇治疗,并被排除在整体分析之外。基于每协定分析,结果与ITT分析结果没有显着不同。随机化,注册和治疗分配描述于图2.患者的年龄为58.5±16.6岁(23例(37.1%)女性和39名(62.9%)男性)。22例患者(35.5%)呼吸速率> 24呼吸·分钟−1和13名患者(21.0%)心率> 100次击败·min−1.各组共存情况及人口统计学和临床特征见表格1.甲基强的松龙组呼吸频率和心率水平显著升高。除了标准护理组显著高于糖尿病合并症外,在登记时,两组之间在人口学和临床特征上没有主要差异。发病至住院的中位±间隔时间为6.8±3.0天。年代阿宝2患者的Borg评分分别为82.7±5.3%和7.4±2.1,在基线下。大多数患者具有30-50%(24%(38.7%))或50-70%(19(30.6%))肺部受累,所有患者均接受氧气载体。表2.显示各组患者的状态和基线肺受累水平。除了肺受累区域的差异外,两组患者的状态和入组时的肺受累没有差异。
主要的结果
与标准护理组中的患者相比,甲基己酮组中的患者与事件(放电或死亡)的中位数±范围时间显着降低(11.62±4.81与17.61±9.84天;p = 0.006)。此外,甲基强的松龙组的中位±范围改善时间显著降低(11.84±4.88)与16.44±6.93天;P = 0.011)与标准护理组相比,甲基己酮龙治疗与患者事件较短的时间有关(表3).甲基强的松龙组改善患者的百分比高于标准护理组(32(94.1%))。与16例(57.1%),甲基强的松龙组死亡率明显降低(2例(5.9%))。与12(42.9%);p < 0.001)。
使用Kaplan-Meier估算时间来死亡,我们证明,与标准护理组中的患者相比,甲基己酮醇类患者的存活时间显着增加(对数级试验:P <0.001;危害比0.293,95%CI0.154-0.556)(图3).
接受NIV,储层掩模和鼻腔套管的患者死亡的发病率显着降低,与标准护理组(分别为7.7%,8.3%和0%)(分别为60%,57.1%和22%))(补充图S1).甲基强的松龙组(n=2)和标准护理组(n=9) 75%的死亡患者(n=9)的CT扫描结果在登记时显示双侧毛玻璃样混浊。
二次结果
年代阿宝2在治疗3天后,在甲基己酮组中的放电时间后,Borg评分显着改善,而年代阿宝2在标准护理组治疗3天后显著降低,年代阿宝2在这组中,出院时间没有显著性差异。标准护理组患者在治疗3天后Borg评分无变化,仅在出院时观察到显著下降(表4.).
只有甲基强的松龙组在治疗3天后和出院时心率和体温显著下降。甲基强的松龙组治疗后呼吸频率显著降低,而标准护理组治疗3天后呼吸频率显著升高。甲强的松龙组患者在治疗3 d后及出院时,胃肠道症状、肌痛、胸痛、咳嗽等临床特征均有明显改善;然而,标准护理组治疗后胸痛和咳嗽没有显著变化。患者治疗前后的临床特点见表4..
34例患者中的六天,六天治疗,32例患者中有26例,在放电时间,在甲基己酮组中不需要氧气载体。在标准护理组中,28名患者中的两项患者,患者3天,10例患者中有10例,放电时间,不需要氧气支持(表4.).在34名患者中有19例(55.8%)显示出改善,34名患者中的三种(8.8%)显示在甲基己酮组中3天的氧气支撑状况恶化,而28名患者的六个(21.4%)显示出改善和28例患者中的14例(50%)表现出在标准护理组中恶化(补充图S1).关于治疗前后氧气支持的患者状态和每组的主要结果显示补充图S1.
为了评估甲基强的松龙组患者肺受累的百分比,在31例同意给予知情同意的出院患者中,有11例在出院时进行CT检查。结果显示,治疗后11例患者中的8例肺受累改善20-30%,11例患者中的3例肺受累改善50-60% (补充图S2).甲强的松龙组患者的CT扫描结果和治疗后肺受累改善的结果显示补充图S3.
实验室结果
在治疗3天后和在甲基己酮组中的放电时间后,白细胞计数显着增加,而在标准护理组中未在3天的治疗中将其变化,并且在放电时间仅显着增加。在治疗3天后,甲基己酮醇组中血红蛋白水平和淋巴细胞计数明显降低,并在放电时间恢复。我们在治疗前后标准护理组中没有发现血红蛋白水平和淋巴细胞计数的显着变化。虽然在标准护理组的治疗过程中血小板计数保持不变,但治疗后甲基己酮组在甲基己酮组中显着增加。VBG pH,HCO3.和P有限公司2水平保持不变,直至甲基己酮组中的放电时间,而VBG HCO3.和P有限公司2治疗后标准护理组水平增加。CRP和IL-6水平的降低仅在处理后在甲基己酮醇组中显示。D-二聚体,铁蛋白,LDH和CPK水平未显示在两组患者中治疗前后的任何显着变化(表5.).
安全性和后续
甲基强的松龙组有2例(5.8%)患者和标准护理组有2例(7.1%)患者在治疗开始至研究结束期间出现严重不良事件。在甲基己酮组中有一种感染和一个水肿不良事件,以及标准护理组的两个休克不良事件(补充表S1).该研究期间的所有活动和死亡都由现场调查人员判断与干预无关。此外,患者没有检测到精神病或谵妄事件。在使用高剂量皮质类固醇之后,大多数患者由于其已知或隐藏的糖尿病而要求胰岛素,并且甲基己酮组中的胰岛素要求增加,特别是在糖尿病和超重患者中增加。然而,胰岛素需求水平由医生控制并在放电时间恢复正常,并且根据患者的不受控制的糖尿病,没有不良事件。恢复患者(n = 48)的Borg得分和临床特征在放电时间1周后评估。两组放电时间后,Borg得分明显减少了1周。甲基己酮组中没有患者在放电后患有胃肠道症状,肌痛或胸痛。两名标准护理组患者仍有胃肠道症状和放电后肌痛。32例患者中的六个(18.8%)在甲基己酮中,在标准护理组中的16名患者中有三个(18.8%)仍然在出院后1周咳嗽(补充表S2).
讨论
目前的研究是首个评估甲基强的松龙治疗COVID-19患者临床症状和实验室体征变化的随机对照试验。研究发现,在疾病早期肺期开始时给予甲基强的松龙脉冲治疗,显著降低死亡率,改善肺受累,年代阿宝2和Covid-19患者的炎症标志物。鉴于世界各地Covid-19的发病率和死亡率增加,早期肺阶段的患者有用且有效的治疗仍然是至关重要的。有一些有益的报告[11或有害证据[18,19]皮质类固醇治疗在以前的SARS和MERS爆发期间,但报告并非决定[20.].然而,COVID-19患者接受糖皮质激素疗效的临床证据和给药时间尚不确定。
目前的研究纳入了一组肺期早期(未插管)的COVID-19重症患者。观察到甲基强的松龙治疗的患者的死亡率明显低于标准治疗的患者。甲基强的松龙组94.1%的患者中位恢复时间为11.8天。然而,标准护理组只有57.1%的患者中位康复时间为16.4天。甲基强的松龙治疗与患者较短的事件发生时间有关,生存分析显示,与标准护理组相比,甲基强的松龙组患者的死亡危险率显著降低。
康复协作小组在临床试验中研究了地塞米松对住院COVID-19患者临床症状的影响[21].共有2104例患者接受了地塞米松治疗,4321例接受了标准治疗。他们的结果显示,接受氧气支持和有创机械通气的患者的死亡率显著降低。在我们的研究中,所有患者均接受氧支持,无一例接受机械通气;然而,根据RECOVERY试验,甲基泼尼松龙组接受NIV和储层面罩支持的患者的死亡发生率(分别为7.7%和8.3%)显著低于标准护理组(分别为60.0%和57.1%)。此外,一些观察性研究报告了近期使用皮质类固醇治疗COVID-19的临床发现[22].有些研究没有发现皮质类固醇频率的显着益处,并报道了由皮质类固醇治疗不抑制SARS-COV-2引起的肺部受累[23- - - - - -25].但是,还据报道,患有ARDS患者的皮质类固醇导致死亡风险降低[26].观察到的差异可能是由于治疗的数量和时间的差异,样本量小,患者年龄和疾病严重程度的差异。在这些观察性研究中,患者的临床和实验室特征以及肺损害没有完全确定和报道。患者给药时间和肺期是影响皮质类固醇治疗效果的关键因素。
在我们的研究中,甲基强的松龙组的患者在年代阿宝2,博格分数和呼吸困难。氧气支援状况的改善和恶化分别在治疗第3天的第3天,分别观察到甲基己酮组患者的55.8%和8.8%,而在标准护理组中,只有21.4%的患者显示出氧气支持的改善,50%显示恶化。我们的研究结果表明,甲基己酮组中的患者不太可能接受侵入性通气。只有8.8%的甲基妥苯胺酮组患者接受侵袭性通气,而在标准护理组中,32.1%的患者治疗后接受机械通气。符合我们的结果,在队伍中的研究中盎et al。[27结果表明,甲强的松龙治疗后患者的各项指标改善较快年代阿宝2减少CRP和IL-6水平,并且不太可能接受侵入性通气。但是,W.盎et al。[27两组间死亡率差异无统计学意义。
我们的结果还表明,皮质类固醇治疗可以提高患者的通风。VBG分析显示HCO增加3.和P有限公司2标准护理组的水平,提示患者呼吸性酸中毒和通气减少[28],而VBG标记在甲基己酮组中没有显着变化。
甲基己酮组患者患者的临床特征,包括心率,呼吸速率和温度,而在治疗期间,它们在标准护理组中没有改变或恶化。两组患者的胃肠症状和肌痛得到改善,而胸疼痛和咳嗽仅在甲基己酮组中只得到显着改善。静脉内甲基丙酮酮给药增加患者血压,这是由于糖皮质激素的高血压副作用[29].
已经证明,作为炎症标记物的IL-6和CRP的升高水平与Covid-19的严重程度有关,可用作疾病风险的预测因素[30.].纳入本试验的患者在入组时CRP和IL-6血清水平升高。治疗后,只有甲基强的松龙组血清中这些炎症标志物水平显著下降。
先前的研究报道,皮质类固醇给药可增加治疗后感染病毒疾病的风险;然而,在我们的研究中,甲强的松龙和标准护理组的医院感染发生率都非常低。治疗后随访7天,临床症状无明显变化。我们将继续随访患者,在病情好转后进行6周的CT扫描、肺活量和脉搏血氧测量,以评估患者的长期预后。
结论
在本研究中,我们评估了静脉注射甲基强的松龙对重症COVID-19患者的治疗效果。临床资料显示,在疾病早期肺期给予甲基强的松龙可显著改善肺受累、氧饱和度、呼吸困难、心率、呼吸频率、体温和炎症标志物(例如提示甲强的松龙可能是住院重症COVID-19患者肺期的有效治疗药物。不幸的是,我们无法收集病毒载量数据来评估甲基强的松龙对基线和出院时间之间病毒载量变化的影响。本研究还有其他一些局限性,包括可能存在偏倚、研究的单盲设计、缺乏后续随访以确定晚期不良事件(例如髋骨骨折或结核病重新激活)和有限的样品尺寸。需要进行进一步的研究。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。
补充图S1erj - 02808 - 2020。Figure_S1
补充图S2erj - 02808 - 2020。Figure_S2
可共享的PDF
脚注
这项研究在这里注册伊朗注册表临床试验使用标识符IRCT20200404046947N1。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
数据共享:可根据通讯作者的要求提供数据。
作者贡献:M. eDalatifard,M. Salehi,Z.Naderi,S.R.Najafizadeh,N.Jalili,M.Sfahani,B.Rahimi,H.Kazemzadeh,T.Ghazanfari,H. Ebrahimi Louyeh,S.R.RaeeSkarami,S. Jamalimoghadamsiahkali和N.Khajavirad:收购临床数据和患者诊断和治疗,解释数据,起草文章,以及该文章的最终批准。M. Mahmoodi Aliabadi和M. Sattarian:获得实验室数据,解释数据,起草条款和本文的最终批准。A. Akhtari,A.Mahshidi,S. Mostafaei,E. Farhadi,M.Mahmoudi和A. Rostamian:数据的研究,分析和数据的研究,分析和解释,批判性地为重要的智力内容修订,并批准这篇文章。
利益冲突:M. Edalatifard没有什么可透露的。
利益冲突:M. Akhtari无需披露。
利益冲突:M. Salehi没有什么可透露的。
利益冲突:Z. Naderi无需披露。
利益冲突:A. Jamshidi无需披露。
利益冲突:S. MostaFaei无需披露。
利益冲突:纳贾菲扎德没有什么可披露的。
利益冲突:E. Farhadi没有什么可透露的。
利益冲突:N.贾利利没有什么可透露的。
利益冲突:M. esfahani没有什么可披露的。
利益冲突:B.拉希米没有什么可以披露的。
利益冲突:H. Kazemzadeh没有什么可披露的。
利益冲突:M.马哈茂迪·阿里阿巴迪没有什么可披露的。
利益冲突:T. Ghazanfari无需披露。
利益冲突:M.萨塔利安没有什么可透露的。
兴趣冲突:H. Ebrahimi Louyeh无需披露。
利益冲突:S.R.RaeeSkarami无需披露。
利益冲突:S. Jamalimoghadamsiahkali无需披露。
利益冲突:N.Khajavirad没有什么可披露的。
利益冲突:M. Mahmoudi没有什么可披露的。
利益冲突:A. Rostamian无意义。
支持声明:本研究得到了德黑兰医科大学研究副副议员的支持(授予99-1-101-47282)。该研究的资助者在研究设计,数据收集,数据分析,数据解释或报告中没有作用。通讯作者完全访问了研究中的所有数据,并对决定提交出版物进行最终责任。
- 已收到2020年7月16日。
- 接受2020年9月7日。
- 版权©2020人队
此版本在Creative Commons归因非商业许可证4.0的条款下分发。