抽象
葡萄糖和脂肪代谢发生改变肺动脉高压,但目前尚不清楚是否这些变化的原因或疾病的影响http://bit.ly/3cWyf66
肺动脉高压(PAH)的特征是肺血管的逐渐闭塞,最终导致右侧心衰(HF)。近年来,研究发现了系统性代谢功能障碍、多环芳烃和右心室衰竭之间的关系[1]。PAH患者有肥胖的发病率增加[2]和2型糖尿病[3.,4]。有趣的是,糖代谢异常是在非糖尿病个体显然即使PAH [5- - - - - -7],并且用作预后的独立预测因子[8]。右心室功能还与代谢综合征相关[9,10],多环芳烃模型小鼠心肌组织出现脂肪酸氧化缺陷,并伴有脂质沉积增加[11]。此外,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),脂肪生成和葡萄糖稳态的主要调节,已牵涉血管重塑和PAH的后续发展[发病机制12,13]。PPARγ也骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)的下游靶标14]。BMPR2突变可见于高达遗传性PAH的80%,和发生在特发性PAH BMPR2突变零星[15]。诱导型表达BMPR2的啮齿动物模型开发前述PAH的特征[胰岛素抵抗16]。总的来说,这些观察结果表明,糖代谢受损可能是PAH的致病因素。然而,大多数的临床数据的上述从与非常有限的代谢结果横断面研究的。
在本期的欧洲呼吸杂志,男莎莉等。(17]利用高血糖钳方法和等离子体代谢为了进一步表征代谢患者相比年龄,性别和BMI-匹配对照(n = 6)特发性PAH(N = 6)。To perform the hyperglycaemic clamp, glucose was infused at a variable rate to maintain continuous hyperglycaemia (180 mg·dL−1)。测量胰岛素和C-肽的水平以定量胰β细胞的功能,而葡萄糖输注速率被用作胰岛素敏感性的替代。在夹具中,作者发现,外周胰岛素浓度在受试者低与PAH,其翻译为增加胰岛素敏感性的PAH组中的92%。肝胰岛素萃取(如胰岛素/ C-肽的摩尔比计算)比对照组更大的PAH。然而,胰岛β细胞的胰岛素分泌,由C-肽浓度评估,在两组之间是相似的。此外,PAH与增加的脂肪酸氧化和生酮作用相关联,由升高的乙酰和β羟基丁酸酯(βOHB)水平所证明的。作者证实使用血浆代谢组学在PAH患者的更大群体这种代谢转变。有趣的是,肝胰岛素提取呈正相关,而游离脂肪酸(FFA):βOHB比值与更大的6分钟步行距离呈负相关。研究者建议,增加肝脏胰岛素提取介导降低的胰岛素响应于高血糖症,并可能有助于在PAH葡萄糖耐量减低。此外,他们建议,要βOHBFFA的上调转换可能是一个PAH代谢有益的适应。
对于这个研究,这是第一个高血糖钳方法适用于PAH几个新发现。鉴于PAH与在其他环境中胰岛素抵抗相关5- - - - - -8,多环芳烃患者的表现令人惊讶增加胰岛素敏感性和肝脏胰岛素提取。然而,经过更仔细的检查,在多环芳烃方面的其他研究[7,18]还已经发现,在此期间间接表明更大的胰岛素敏感性(通过HOMA-IR计算)口服葡萄糖耐量试验降低的胰岛素浓度。肝胰岛素提取通常减少与受损的葡萄糖耐受性,糖尿病[个人19,以及肥胖[20,并导致与这些病理状态相关的高胰岛素血症。因此,多环芳烃中葡萄糖代谢的改变可能与肥胖和早期2型糖尿病中的胰岛素抵抗不同。
在这篇文章中对代谢变化有几种可能的解释。胰岛素的浓度受首次肝代谢的显著影响,约50%的分泌胰岛素被提取。一般来说,过量的碳水化合物/能量摄入会降低肝脏的胰岛素清除,而低碳水化合物/能量摄入会增加肝脏的胰岛素清除[21]。增加肝脏胰岛素清除率也已分解状态描述如运动[22]和重量损失23]。在运动过程中,低胰岛素被认为是重要的生理,加强脂肪分解和脂肪的利用率,从而达到锻炼肌肉的能量需求。在这项研究中,并在由同一研究者以前的工作[7],基础代谢率升高在PAH,可能是由于长期增加心脏的工作负荷。实际上,患者减少左心室射血分数清单低胰岛素浓度和增加的肝胰岛素清除率[24]。米elenovskyet al。(24推测低胰岛素和高胰高血糖素水平促进心肌脂肪酸和酮的利用。为了支持这一观点,动物和人类的研究都表明酮体在HF中被用作替代燃料[25,26]。因此,低胰岛素,在此PAH研究发现,生酮状态具有相似对其他积极昂贵的状态,例如运动和HF。
本研究存在局限性,作者也承认了其中的一些局限性。以胰岛素/ c肽比值作为肝内胰岛素提取的指标,可能过于简化了c肽与胰岛素的不同分布动力学及半衰期[27]。接着,对高血糖钳是金标准来评估胰腺β细胞的功能,但不是最佳的用于测量的胰岛素敏感性。后者是由M / I比(每葡萄糖的血浆胰岛素的单位代谢量)估计和不考虑在循环高血糖本身对葡萄糖摄取的或不活动的亲胰岛素的作用[28]。相反,正常血糖 - 高胰岛素钳(输注胰岛素而滴定葡萄糖至正常水平)是评估胰岛素抵抗的更可靠的方法。无论技术如何,这些方法只能提供在全身水平约葡萄糖体内平衡的信息,而不是在特定的区室,如在右心室或肺脉管系统。最后,该研究具有普适性多环芳香烃或其他形式的肺动脉高压不清楚样本量较小。
我们欢迎这项研究的作者对脱落的葡萄糖和营养代谢PAH另眼相看。然而,新陈代谢的PAH中的作用仍处于起步阶段。一项最重要问题是是否这些代谢异常的“火”(原因),“烟”(后果),或在PAH的叙述只是旁观者。针对这些途径疗法进行调查之前,我们应该寻求改善这些代谢的变化的理解。
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脚注
利益冲突:D.段无任何需要披露的内容。
利益冲突:谷C.有没有透露。
利益冲突:J.C. Jun没有任何需要披露的信息。
支持声明:这项工作是由美国国立卫生研究院(T32DK062707到D段),美国心脏协会(博士后奖学金奖20POST35210763到C.顾)的支持,国立卫生研究院(R01HL135483到J.C. 6月)。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册。
- 收到2020年2月26日。
- 接受2020年2月29日。
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