抽象的
以前关于IL-6的临床前数据在大型多期面生物库研究中验证。IL-6与死亡率和水平有关与潜在的病因相关的不同。这与实验药物试图翻译免疫调节治疗的企图有关。https://bit.ly/2wtfumq.
在这个问题中欧洲呼吸杂志,年代盗窃者等等。[1]的研究数据来自美国国家卫生研究院和国家心肺血液研究所肺动脉高压(PAH)生物样本库,这些数据显示了一大批肺动脉高压患者的白细胞介素(IL)-6水平。这项工作具有重要意义,因为它可能代表了罕见心肺疾病的一种新能力,可用于大规模多中心验证研究,而不是目前专注于动力不足、通常是单中心的小规模研究的靶点和通路新颖性。S.盗窃者等等。[1[在一个无与伦比的数据集中,在PAH乙酰疾病和表达水平与结果之间的关系的差异之间存在血清IL-6水平的差异。放心,他们验证了大量的核心核心,以前的IL-6增加了观察。它们注意疾病疾病的差异,特别是结缔组织疾病(CTD)的水平最高,也许较少的预期,促进尿液高血压。该研究还可以被视为解决IL-6是否与结果相关的问题。作者清楚地表明,在强大的多变量建模核算中,占多种功能,预后和死亡率结果的情况。
第一次演示IL-6增加日期为25岁[2从那时起,多个小组在小队列中证实了这一观察结果,并提出了可能与长期结果相关的额外建议[3.那4.]。在小鼠模型中,IL-6的过表达导致肺血管病变的发展[5.],IL-6缺乏小鼠受到保护[6.[施用IL-6R中和抗体抑制了实验PAH的发展[7.]。看起来比IL-6信号宽,炎症在PAH病理学中发挥不可分割的部分8.那9.]。临床前数据的财富提供了一个坚实的平台,从中探索了PAH患者炎症的临床遗传性。重新定位的药物,对普查,提供了一个可接受的副作用简介,广泛的市场后数据和与PAH直接相关的患者群体的有限经验,例如硬皮病和类风湿性关节炎。虽然有助于检测大量效果大小,但在PAH(转化 - 英国)中对铜金属的2阶段研究,证明了靶接合,改变C反应蛋白(CRP)和IL-6,没有肺血管阻力的总体变化(PVR)或二次疗效参数[10]。唯一应该在小人群中非常谨慎地解释的唯一正信号是Pah亚组的预先分析,发现患有CTD的患者可能对PVR具有适度的影响。在PAH中,除了用伊马替尼靶向增殖[11],在过去的20年里,没有一种新的假说存活到药物开发的第三阶段。药物失败的原因当然有很多。然而,在罕见疾病中,一个明显的问题是早期实验研究的样本量小,因此,在接近罕见人群时,确定病理假设的最佳患者队列是至关重要的。
PAH靶向疗法的第2阶段和3研究通常纳入一系列潜在的疾病,在可能影响研究结果的研究人群中产生多样性[12]。最大的人口在临床试验中是传统特发性肺动脉高压,在病因学的唯一主要pathobiological推进我们的理解在过去十年可以说是小说的罕见变异潜在疾病,如最近的示威ATP13A3突变,AQP1和SOX1713]。大规模的多国协同遗传学研究招收良好的特征性PAH患者似乎只会导致少于5-10%的额外特发性患者的最终重新分类是遗传或自发的德诺维突变相关的。对于剩余的大多数患者来说,在清除疾病的情况下,我们将需要显着的进一步努力。这种异质性将对一些治疗假设的有效性影响,炎症是这的良好潜在的例子。
演示由s盗窃者等等。[1现在可以通过Transfor-UK结果的棱镜观看CTD-PAH中IL-6水平的显着增加,该组是唯一推定的正信号。因为他们能够测定大群,我们还具有更严重的疾病群体中的更多数据。以前的担忧是IL-6可能在最终阶段的疾病或心力衰竭中增加。IL-6增加可能是患有严重生病的患者的EPIphenomenon。在目前的工作中,还有许多患有更温和或轻微疾病的患者,尽管IL-6水平与疾病进展的古典参数之间存在重大关联,但在多变量分析中,考虑到这些协会仍然存在与结果的重要关系。运行多变量分析的能力是重要的。尽管与差的结果相关,但缺乏依赖性或与古代血管动力学参数的关系表明IL-6信号传导可能没有耦合到PVR或心力衰竭。这里的演示中,IL-6浓度在肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中增加,但不是内皮细胞,证实了以前的工作,表明PASMC可能是IL-6增加的来源[14]。是否局部血管和自分泌产量的IL-6比炎症细胞更重要的是一个未经答复的问题,但PASMC的重复示范至少表明IL-6在局部信号传递的机制可以从机械抗性的经典介质附近耦合。心脏衰竭。作者指出,来自IL-6的PVR的解耦可能意味着PVR不是用于评估IL-6靶向疗法的功效的理想研究终点。然而,如果我们要将患者置于与免疫调节相关的额外风险,很难想象这种情况很容易理解,而不是对血管抗性和心脏功能的明显效果。我们应该针对这种方法的效果大小是开放的辩论。
S.盗窃者等等。[1]为PAH的炎症假设增添了重要证据。目前,转变英国审判证明了PAH患者翻译炎症信号传播的挑战,因此应被视为对具有不同患者人口的研究中的可用药物的目标接触的测试,而不是a最终的炎症假设上的最后一个词。最近对炎症靶向剂Canakinumab的研究[15和秋水仙碱[16已经证明了动脉粥样硬化患者的临床终点的改善,并且需要非常大的数量。值得注意的是,CANTOS只登记了炎症标志物升高的专利,并且在使用canakinumab治疗后,达到高敏感性CRP (hs-CRP) < 2mg L的患者明显获得了更大的临床获益-1[17]。因此,在PAH中也可能需要具有生物标志物,内型化或表型的分层。第一个随机化临床研究还应该不会丢失,以证明冠状病患者炎症信号传导的治疗途径表明HS-CRP的治疗减少;然而,在药物戒断后的恒生率增加,并且在1年内显着增加的主要不良心脏事件[18那19]。虽然没有监管批准,但对靶向相关炎症途径的多种疗法的持续检查最终表现出硬度结果的改善。
当我们在PAA中移动超越血管沉容,可能是新的治疗中没有普遍适用的阶级效果,具体而言,这可能是炎症的情况。在血管阳离子本身中,考虑到将翻译与组2和3肺动高血压失败,也可以认为这是真实的。我们需要仔细考虑如何在早期研究中检查治疗效果以及如何分层群体。通过重点关注大人口的重要性,成立,病理学假设,而不是追求新奇,S盗窃者等等。[1]给了我们额外的食物,以思考我们如何在炎症的临床前研究和更常见的临床前研究中,更一般地在PAH中。
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脚注
利益冲突:M. Toshner报告了GSK和Morphogen IX的个人费用、强生/Actelion的赠款和个人费用、默克、拜耳和罗氏的赠款。
利益冲突:A.M.K.Rothman向Sonivie,Novartis,Medtronic,Endotronix,Abbott和Actelion报告了赠款和个人费用,在提交的工作之外。
支持声明:M. Toshner已收到剑桥NIHR BRC,英国心脏基金会和MRC的资金。A.M.K.Rothman得到了康威信任临床研究职业发展奖学金(206632 / z / 17 / z)的支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
- 收到了2020年2月13日。
- 公认2020年3月26日。
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