文摘
肺动脉高血压(多环芳烃)的病理学涉及多个分子途径和环境修饰符,特点是进步的肺小动脉闭塞,导致肺血管阻力(PVR)增加,右心衰和死亡在≈40 - 60%的病人在诊断后5年。有新兴的证据表明,许多关键基因PAH insulin-sensitizing转录因子的发展目标过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ),和药理PPARγ激活会导致他们有益的感应或压迫和随后的抗增殖、抗炎,proapoptotic,直接通过影响血管。PPARγ徒下游骨形态形成蛋白受体二世(BMP-RII),细胞表面受体的突变或功能失调在许多形式的多环芳烃。因为我们最近的临床观察表明,胰岛素抵抗可能是一个环境风险因素或疾病修饰符(“第二次打击”),我们建议PPARγ-activating代理商的未来可能是有益的治疗胰岛素抵抗和胰岛素敏感PAH患者有或没有BMP-RII突变。
介绍
肺动脉高压(PAH)的特点是逐步消灭小muscularized肺动脉(小动脉),导致肺血管阻力(PVR)增加,右心衰和死亡。多环芳烃的病理学是复杂和多方面的:肺血管重建包括结构和功能的变化,比如(i)(妖精)血管炎症;(2)内皮细胞(EC)损伤和功能障碍;(3)血管收缩;(iv)增殖、迁移、凋亡阻力,和生存的平滑肌细胞(smc),成纤维细胞,和相关的细胞类型;祖细胞(v)招聘;和(vi)血管之间的串扰和循环细胞(1,2)。因此,它是不可能的,只有一个因素,通路,或基因突变(3)将解释所有形式和情况。这凸显了需要探索几个(经常)信号通路和环境多环芳烃的修饰符。因为它是不确定的途径(s)特别活动或非活动个体病人,定制的PAH疗法是几乎不可能的。多环芳烃生物标志物和验证成像技术显示疾病严重程度、进展和预后多环芳烃和房车相关功能障碍将是非常有用的在指导建立和临床治疗实验。
肺动脉(箭头)是围绕slit-like反常地扩大了细胞增殖和扩张血管通道。残余动脉显示内侧和内膜的增厚(苏木精和伊红染色;酒吧,规模50μm)。
信贷:g·贝瑞/斯坦福大学
目前,有九个批准药物治疗成人多环芳烃在美国,所有这些都被认为是肺血管舒张药:endothelin-1 (ET-1)受体拮抗剂,phosphodiesterase-5 (PDE-5)抑制剂,吸入一氧化氮,前列腺素类(PGI2类似物)和钙通道阻滞剂。然而,没有一个当前的医学疗法已被证明是普遍有效的或能够逆转晚期肺血管疾病。有前景的药物正在研究的潜在逆转PAH包括血小板源生长因子受体β(PDGFR-β)和表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂;multi-kinase、弹性蛋白酶和Rho-kinase(岩石)抑制剂;线粒体代谢调节器(二氯醋酸)(1,2);——正如我们建议here-peroxisome proliferator-activated受体γ(PPARγ)受体激动剂(4- - - - - -6)。
生长因子信号在多环芳烃在smc及其作用
特发性(I)的一个特点和遗传多环芳烃(7)是由生长因子增强信号如PDGF-BB、表皮生长因子、转化生长因子β1 (TGF-β1)[综述(1)]。PDGFR-βPDGF-BB(通过其受体),EGF(通过表皮生长因子受体)激活增殖蛋白激酶(MAPKs)血管smc。激活MAPKs如extracellular-regulated激酶(ERK)诱导细胞cycle-promoting基因(编码产品,如细胞周期蛋白D1、D2和端粒酶),随后SMC增殖,迁移,抗细胞凋亡、存活肺血管重建的关键特性(无花果。1和2)。RhoA /摇滚通路下游上述生长因子也参与了多环芳烃的发病机理(2)。岩石被激活,血管紧张素ⅱ受体酪氨酸激酶(rtk)如PDGFR-β和表皮生长因子受体和参与随后的MAPK磷酸化和SMC增殖了(8)]。
(一个)加强PDGF-BB和表皮生长因子信号导致平滑肌细胞(SMC)增殖和生存是多环芳烃的主要特性。缺乏apoE和提高部队的促有丝分裂的PDGF-BB-MAPK打开细胞循环机械信号,例如,NOR1的表达和细胞周期蛋白D1、D2,诱发其他促生长的基因。PDGF-BB - / PDGFR-β-mediated MAPKs如ERK的磷酸化已被证明导致n端PPARγ磷酸化,从而失活。(B)PPARγ活化诱发growth-inhibitory proapoptotic smc的基因和抑制基因cell-cycle-promoting如编码端粒酶,细胞周期蛋白D1和视网膜母细胞瘤蛋白。此外,PPARγ诱发磷酸酶可以直接灭活MAPKs(比如活跃)的下游PDGFR-β和表皮生长因子受体。此外,PPARγ激活可以直接抑制PDGF-BB-mediated活跃活动通过阻断其核易位。除了基因调控smc, PPARγ受体激动剂诱导antimitogenic adipocytokine apiponectin,这在其高分子量(高分子量)形式]能隔绝配体PDGF-BB(“从脂肪细胞vasocrine信号”)。因此,减少水平的PPARγ、载脂蛋白e和脂联素预计将提高PDGF-BB /活跃信号和肺血管重建。通过阻断重要的生存途径激活下游PDGFR-β(比如PI3K), PPARγ受体激动剂也可能导致SMC细胞凋亡。因此,PPARγ受体激动剂有可能扭转PAH患者SMC增殖和血管重建。TF,转录因子。
图的概念:g·汉斯曼,插图:c . BICKEL /科学
伊马替尼(STI571),一种化合物用于治疗慢性粒细胞白血病,块的活动RTK PDGFR-β,c - kit, bcr - abl但不影响表皮生长因子受体(RTK)。因此,药物目标PDGFR-β下游和表皮生长因子受体,当激活抑制MAPK活性和其他刺激经济增长的途径可能是额外的比RTK阻滞剂和更大的效益,并能够逮捕或逆转先进临床多环芳烃图2 b和支持在线材料(SOM)]。
过氧物酶体的作用PROLIFERATOR-ACTIVATED受体在血管生物学
PPARs(-α-β、-γ-δ)配体依赖性转录因子是属于核受体超家族。PPARγ广泛表达,在脂肪形成中起着重要的作用,葡萄糖代谢,胎盘和心脏的发展。PPARγ是vasoprotective转录因子在系统性动脉粥样硬化疾病(9);然而,它在肺血管疾病中的作用还没有比较深入地探讨。配体激活,PPARγ与视黄素X受体二聚化和调节多个目标基因,如编码脂联素,白细胞介素- 6 (il - 6)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) ET-1,和内源性内皮一氧化氮(NO)合成酶(以挪士)抑制剂不对称dimethyl-arginine (ADMA),其中许多是强烈与多环芳烃(SOM)的病理学。抗糖尿病的药物吡格列酮和罗格列酮PPARγthiazolidinedione的配体(TZD)类,含有消炎物质通过PPARγ-dependent和独立影响巨噬细胞,脂肪细胞和血管细胞(9)。此外,PPARγ配体施加抗增殖,血管扩张性效果(proapoptotic,直接10)血管,改善内皮功能障碍和系统性动脉高血压体内(9)。因此PPARγ受体激动剂治疗潜力超越治疗胰岛素抵抗(IR)。
多个PPARγ激活肺血管疾病的有利影响
独特的潜在PPARγ受体激动剂治疗肺血管疾病与这一事实有关的许多下游目标是积极的还是消极的与多环芳烃的发展有关。
PPARγ:药物目标骨形态形成蛋白受体下游二世。可遗传的PAH包括分家多环芳烃与生殖系突变有关骨形态形成蛋白受体二世(BMP-RII)基因和家庭情况下有或没有确定的遗传突变。功能丧失的突变BMP-RII基因发生在多达70%的PAH患者积极的多环芳烃的家族史,在10到40%的PAH患者疾病的家族史(3,7),并在6 - 9%的二次形式的多环芳烃与厌食症患者药物使用或先天性心脏病。然而,继承的模式BMPR-II是显性基因的外显率低,只有≈10到20%的受影响的家庭成员开发疾病(3)。这一观点强调了环境的重要性修饰符,如红外可以加强BMP-RII功能障碍,从而引起或恶化的PAH (4,6)。异常的下游效应器BMP-RII可能对多环芳烃发展做出贡献。
最近,我们证明了BMP-2,抗增殖BMP-RII至关重要的细胞表面受体的配体,引发核穿梭与DNA结合的人类肺动脉PPARγsmc (PASMCs) (5)。以前的工作被别人显示PAH患者减少了肺的表达BMP-2(11),PPARγ(12),载脂蛋白E(apoE)(11)mrna。我们发现这三个因素有关,并演示了一个抗增殖BMP-2 / PPARγ/ apoE轴在人类和小鼠PASMCs (5)(图2 b):(i)用小发夹RNA干扰和转基因技术的抗增殖作用BMP-2 BMP-RII——显示,PPARγ——和apoE-dependent (4,5);(2)药理PPARγ激活抑制PDGF-BB-induced ERK的磷酸化和完全阻塞PDGF-BB-induced扩散PASMCs孤立从PAH患者移码突变BMP-RII基因;和(3)删除导致血管smc PPARγ体内多环芳烃(5)。
这些发现表明,BMP-RII障碍减少内源性PPARγ活动和提高PDGF-BB / MAPK途径(例如,ERK)和相关的血管重建。因此,战略旨在激活PPARγ可以扭转PAH表型(4)。
PPARγ-mediated细胞循环调控和细胞凋亡。最终PPARγ激活抑制了G1→s阶段过渡,是强制性的细胞周期进程和血管SMC增殖,例如,通过稳定细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27KIP1(13)或抑制端粒酶(14)。通过阻断重要的生存途径激活下游PDGFR-β(比如由磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)],也PPARγ受体激动剂诱导细胞凋亡增殖smc (9)(图2 b)。此外,流体剪切应力降低PPARγECV304 ECs的表达式。转染时的显性负版本PPARγ和注入裸小鼠尾静脉,ECV304细胞形成lumen-obliterating肺血管病变(12)。因此,减少PPARγ表情似乎异常特征,增殖,apoptosis-resistant EC表型逆转的药理PPARγ激活。
PPARγ、载脂蛋白和脂联素平衡增长factor-mediated血管重建。apoE PPARγ目标和脂联素抑制PDGF-BB-induced PASMC增殖,和缺乏目标蛋白质与多环芳烃(4,5,15,16)。ApoE促进PDGFR-β内化(17)和脂联素能隔绝配体PDGF-BB (18)(图2 b)。BMP-2和PPARγ兴奋剂也诱导apoE表达和分泌,从而削弱PDGF-BB / MAPK信号(即。ERK的磷酸化)(5在人类PASMCs)。激活PPARγ也块PDGF基因表达(19),引发低密度脂蛋白受体相关蛋白(单体)(20.),所需的受体apoE-mediated抑制PDGF-BB信号(17)(图2 b)。额外的反抗PPARγ和phosphoERK存在细胞之间的相互作用;这些包括磷酸酯酶的激活和预防核易位在smc,和磷酸化PPARγN末端导致其失活(图2;详情见传说和SOM)。此外,转基因小鼠的目标删除PPARγECs和巨噬细胞(Cre PPARγ领带2液氧/液氧)肺PDGFR-β蛋白表达明显高于同窝出生仔畜控件(21)。因此,减少水平的PPARγ、载脂蛋白e和脂联素预计将提高PDGF-BB-pERK信号和肺血管重建(图2)。
男性apoE-deficient老鼠(apoE−−/),当喂高脂肪的食物,不调控的胰岛素增敏剂脂联素和瘦素(与控制老鼠),但开发红外和严重的多环芳烃。四周PPARγ激动剂罗格列酮治疗导致血浆脂联素的8倍感应,改善胰岛素敏感性和多环芳烃的完整回归(4)(图2 b)。因此,除了PPARγ目标基因apoE(例如,脂联素基因)也卷入antiremodeling PPARγ受体激动剂和抗炎效应(4,5,15,16)。此外,脂联素是一种内源性抗血栓形成的因子(22)。因此,诱导肺动脉高压的脂联素可能是有益的,甚至在二级形式与慢性血栓栓塞,或肺实质疾病/慢性肺泡低氧(23)。
PPARγ、有害adipocytokines endothelin-1,没有途径。Yudkin和他的同事们(24)之前提出,有害adipocytokines,如肿瘤坏死factor-α和il - 6,从血管周围脂肪细胞分泌,抑制以挪士胰岛素信号通路,使无对手的血管收缩由endothelium-derived ET-1,多环芳烃的一个关键球员。PPARγ受体激动剂诱导以挪士会抵消这些有害的影响,影响凝血酶的表达,ET-1,和内生ADMA没有合酶抑制剂,从而有可能逆转内皮功能障碍。增加肺ET-1 ADMA血浆浓度的表达式和海拔PAH患者的观察,并增加ADMA浓度与心脏指数和人类生存利率负相关(25)。
内皮祖细胞,PDE抑制剂,PPARγ受体激动剂。成人IPAH病人减少了数量的内皮祖细胞(epc),与健康对照组相比;减少了循环内皮祖细胞的数量与血液动力学和异常的炎症标记物和ADMA的浓度。与西地那非治疗,常PDE-5抑制剂常用PAH药物治疗导致剂量依赖性增加EPC数量大于那些发现与其他疗法(26)。有趣的是,罗格列酮抑制c反应蛋白(CRP)的负面影响在EPC生存、分化、和功能在一个单独的研究(27),移植自体内皮祖细胞改善平均肺动脉压力、PVR、心输出量、行走距离IPAH患者6分钟(28)。因此,西地那非和PPARγ受体激动剂可能代表一种药理的PAH患者循环内皮祖细胞可能增加可以改善临床结果。
PPARγ激活抑制血管和血管周的炎症。循环促炎细胞因子(例如,il - 6和MCP-1),主要来源于单核细胞和巨噬细胞,由核转录因子k B (NF-κB)、核转录因子的激活T细胞,和其他转录因子,大大有助于开发和/或多环芳烃的进展(1,2)。服用tzd减少ECs的激活和炎症抑制NF-κB和催化剂的活性蛋白1通过PPARγ-dependent和独立的机制。总的结果是一个受损的趋化因子的生产,粘附分子,活性氧物种,和主要组织相容性复合体II级蛋白质,这是至关重要的T细胞激活和启动免疫反应(9)。NF-κB PPARγ受体激动剂抑制DNA结合(29日)和NF-κB-dependent基质金属蛋白酶(MMP) 9激活血管smc (30.),这都是与多环芳烃开发(31日)。因此,PPARγ受体激动剂有可能抵消促炎NF-κB通路和相关MMP-9多动症PAH患者。
PPARγ-mediated抑制细胞外基质蛋白酶。由弹性蛋白酶激活PPARγ配体影响基质金属蛋白酶。弹性蛋白酶抑制剂不仅防止反向先进致命的多环芳烃在大鼠(32)。罗格列酮已被证明激活糖原合酶kinase-3β血管smc,抑制增殖和迁移通过阻断NF-κB-dependent MMP-9激活(30.)。因此,随着弹性蛋白酶抑制剂抑弹性酶蛋白等PPARγ受体激动剂可以阻止有害PAH-promoting高度弹性蛋白酶和MMP的活动的影响。
由PPARγρ激酶抑制。除了SMC增殖的感应(见上图),RhoA /摇滚激活导致内皮功能障碍,通过NF-κB通路诱导血管活性的细胞因子,慢性肺动脉重构可能涉及细胞循环抑制剂p27的上调TGF-β1和下调KIP1。吡格列酮改善内皮功能障碍存在与否的炎症,抑制岩石在血管通路SMCs-the后者通过胞质蛋白酪氨酸磷酸酶的老年病SHP-2 (33)。因此,PPARγ受体激动剂可能提供antimitogenic摇滚抑制,已有效地实验和临床PAH[综述(8)]。
红外光谱和多环芳烃之间的联系
低脂联素和高c反应蛋白和il - 6水平与风险增加有关的红外光谱、代谢综合征、系统性和也可能在人类肺血管疾病。ET-1病理学,可能是一个关键的组成部分,因为它在健康人体内抑制脂联素的分泌和胰岛素敏感性。我们最近表明,红外光谱和血脂异常的应用都是口头较多、笔头女性PAH患者比一般人群(45.7%比21.5%;P< 0.001)和环境危险因素或疾病修饰符,可能增加的发病率多环芳烃在即将到来的年。红外与贫穷有关合并的存在6个月风平浪静生存从房车失败,移植,或死亡(58%比79%,风险比2.57,95%置信区间1.03 - -6.06;P< 0.05)(6)。根据我们的初步实验(4)和临床数据(6),我们假设IR、血脂异常和失调ET-1——PPARγ-dependent脂联素可能增加等因素对多环芳烃可以逆转PPARγ激活。然而,重要的是要注意的有利影响肺PPARγ受体激动剂(4,23,34)和体循环(9)不依赖IR的存在。最近,Walcher等。演示了一个快速单剂量罗格列酮治疗对内皮功能的影响在非糖尿病患者健康的男性,强调这一事实PPARγ受体激动剂表现出直接血管(血管扩张性)影响(10)。
PPARγ受体激动剂治疗多环芳烃:翻译到临床实践
前瞻性研究需要解决是否红外光谱、血脂异常、PPARγ和apoE功能受损,和低脂联素水平是多环芳烃的发展或进展的危险因素。最重要的是,随机对照试验(相关的)应该调查潜在的食品和药物管理局批准了PPARγ受体激动剂治疗多环芳烃在红外的存在与否。(讨论的安全PPARγ受体激动剂噻唑烷二酮类),看到了SOM。)分子链接和机制,从根本上提高红外,载脂蛋白e,与脂联素水平,PPARγ功能和已知的多环芳烃途径也应探索。通过应用先进的蛋白质组学和代谢组学等技术,生物标志物可能发现将帮助(i)监测PAH进展和对治疗的反应,(2)调整药物治疗,和(3)多环芳烃筛选,可能在某些高危人群。此外,这将是重要的研究基因多态性的患病率和临床相关性PPARG 1/2和PPARγPAH患者的目标基因。
跨学科的见解从研究PPARγ肺循环功能
目前一些相关调查吡格列酮的治疗潜力proliferative-inflammatory PAH以外的肺部疾病,如非小细胞肺癌和哮喘(35)。这些非常最近的研究努力的大小突显PPARγ-activating药物除了糖尿病治疗的潜力。抗增殖BMP-2 / PPARγ/ smc apoE轴(5)可能存在于其他细胞类型和很有可能有额外的proapoptotic和消炎作用,考虑到关键球员PPARγ除了影响多个基因载脂蛋白e (9)。因此,上述转化PPARγ保护作用的多环芳烃的研究将会对我们的理解和未来的治疗产生重大影响的其他新兴肺癌和胶原血管疾病,癌症,所有的这些特点是不受控制的增殖,炎症和抗细胞凋亡。此外,PPARγ之间的连接和载脂蛋白e在阿尔茨海默氏症患者的认知功能的改善与罗格列酮在病人携带并不明显APOEε4等位基因(36)。我们推测,BMP-RII-PPARγ中断和PPARγ-apoE信号可能是许多不同的病理过程的基础。
结论
综上所述,新兴的证据表明,多个关键基因的病理学多环芳烃的目标是PPARγ,药理激活PPARγ会导致有益的诱导和稳定(p27基因编码以挪士KIP1、脂联素、载脂蛋白e和单体)或镇压(PDGF基因编码、MAPK、细胞周期蛋白D1,端粒酶,ET-1, ADMA, il - 6, NF-κB,弹性蛋白酶/ MMP和RhoA /岩石)。我们建议PPARγ受体激动剂可能会扭转肺血管重建的PAH患者或无BMP-RII障碍,红外可能是一个危险因素或疾病修饰符(所谓的“第二次打击”)。因此,未来的治疗胰岛素抵抗和胰岛素敏感PAH患者可能包括PPARγ受体激动剂或选择性PPARγ调节器。相关的使用这些药物在肺血管疾病是急需的。
脚注
引用和笔记
引用:g .斯曼r·t·Zamanian PPARγ激活:一个潜在的治疗肺动脉高压。科学。Transl。地中海。112《哈利波特与魔法石》第十四章(2009)。
- 版权©2009年美国科学促进会
![Fig. 2. Model of how PPARγ activation might reverse pulmonary arterial hypertension (PAH). (A) Heightened PDGF-BB and EGF signaling leading to smooth muscle cell (SMC) proliferation and survival are key features of PAH. Deficiency of both apoE and LRP enhances mitogenic PDGF-BB–MAPK signaling that turns on the cell-cycle machinery, for example, expression of NOR1 and cyclin D1/D2, and induces other growth-promoting genes. PDGF-BB–/PDGFR-β–mediated phosphorylation of MAPKs such as ERK has been shown to lead to N-terminal phosphorylation and thereby inactivation of PPARγ. (B) PPARγ activation induces growth-inhibitory and proapoptotic genes in SMCs and inhibits cell-cycle–promoting genes such as those encoding telomerase, cyclin D1, and retinoblastoma protein. Moreover, PPARγ induces phosphatases that can directly inactivate MAPKs (such as pERK) downstream of PDGFR-β and EGFR. In addition, PPARγ activation can directly inhibit PDGF-BB–mediated pERK activity by blocking its nuclear translocation. Besides gene regulation in SMCs, PPARγ agonists induce the antimitogenic adipocytokine apiponectin, which [in its high molecular weight (HMW) form] sequesters the ligand PDGF-BB (“vasocrine signaling from fat cells”). Thus, decreased levels of PPARγ, apoE, and adiponectin are expected to enhance PDGF-BB/pERK signaling and pulmonary vascular remodeling. By blocking important survival pathways downstream of activated PDGFR-β (such as PI3K), PPARγ agonists might also lead to SMC apoptosis. Therefore, PPARγ agonists have the potential to reverse SMC proliferation and vascular remodeling in PAH patients. TF, transcription factor. FIGURE CONCEPT: G. HANSMANN, ILLUSTRATION: C. BICKEL/SCIENCE](https://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/1/12/12ps14/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
