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。 2014年2月1日; 189（3）：325-34。
DOI：10.1164 / RCCM.201306-1086oC。

遗传性肺动脉高血压右心室脂毒性的证据

Anna R Hemnes.1那 Evan L Brittain.那 Aaron W Trammell.那 约书亚P菲森尔那 埃里克D奥斯汀那 Niki Penner.那 Karen B Maynard.那 Linda Gleaves.那 Megha Talati.那 tarek absi.那 Thomas Disalvo.那 詹姆斯西
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遗传性肺动脉高血压右心室脂毒性的证据

Anna R Hemnes.等等。 am j respir crit care med。 。
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抽象的

理由是:遗传性肺动脉高血压（HPAH）的较短生存，通常是由于BMPR2突变，已与障碍的右心室（RV）补偿相关联。HPAH动物模型是胰岛素抗性，并且具有BMPR2突变的细胞脂肪酸氧化受损，但这些发现是否影响HPAH中的RV是未知的。

目标：为了测试BMPR2突变与脂质沉积相关联的RV肥厚反应的假设。

方法：在两个突变体BMPR2表达，平滑肌特异性（SM22（R899X））和通用表达（ROSA26（R899X））中评估RV肥大。凋落物对照小鼠使用肺动脉带（低PAB）进行相同的应力。在二甲双胍给药后，在啮齿动物和人HPAH RV和ROSA26（R899X）小鼠中评估脂质含量。使用人HPAH和对照受试者进行RV微阵列。

结果：RV /（左心室+隔膜）与ROSA26（R899X）的RV收缩压直接上升，但在SM22（R899X）中（P <0.05）。ROSA26（R899X）RVS证明了低PAB中不存在的胰蛋白酶体甘油三酯沉积（P <0.05）。在人HPAHRVS中鉴定RV脂质沉积，但不在对照中鉴定。微阵列分析显示人HPAH RV中脂肪酸氧化的缺陷。罗斯26（R899X）小鼠中的二甲双胍导致RV脂质沉积降低。

结论：这些数据表明，BMPR2突变在转基因啮齿动物模型中影响RV应力响应。抗逆渗透压和甘油三酯和神经甘油酯和神经甘油酯沉积作为小鼠的RV突变Bmpr2存在;人HPAH RVS中的脂肪酸氧化损伤可能是这种发现。进一步研究BMPR2如何介导RV脂毒性。

数字

图1。
图1。
右心室（RV）肥大在平滑肌特异性和突变体BMPR2的普遍表达中。RV /（左心室+隔膜）比例作为RV收缩压（RVSP）的突变体BMPR2表达式中的RV收缩压（RVSP）：平滑肌特异性，其中没有突变体BMPR2的RV表达（SM22R899x.）和rosa26启动子下突变Bmpr2的普遍表达（Rosa26R899x.），其中突变体Bmpr2存在于RV中。RV肥大不存在于Univeral突变BMPR2表达中的RVSP的函数，而当突变体BMPR2限制在平滑肌细胞中时，它被保存。在两种模型中施用十二胞菌素6周。P.协方差分析< 0.01;N = 8和11。
图2。
图2。
右心室（RV）肥大和扩张控制，低压肺动脉带（低PAB）和ROSA26R899x.老鼠。将RV肥厚反应进行比较，在虚张理的对照小鼠中进行比较，枯萎的对照小鼠接受低PAB和ROSA26R899x.转基因激活后6周的小鼠。（一种）ROSA26中的宏观RV肥大[RV /（左心室+隔膜）]R899x.与枯结嵌体对照小鼠的PAB（低PAB）相似的压力损害。n =每组5到10。（B.当与对照小鼠中的低pAb相比，当突变体BMPR2在RV中表达时，肌细胞直径测量来自相同基团的血清氧基和嗜酸盐染色的RV组织的肌细胞直径测量显示下降，与对照小鼠相比，肌细胞直径基本上增加了肌细胞直径。n = 3 rvs，每rv的75至100个肌细胞三到四个字段。（C）通过定量聚合酶链反应的相对脑利钠肽（BNP）表达在同一组中表现出增加的BBP表达增加，该表达在类似胁迫的ROSA26中不存在R899x.rvs。（D.）通过超声心动图测量的RV扩张在低pab和rosa26中类似R899x.老鼠，尽管转基因小鼠的肥大受损。RVID / LVID =右心室内径/左心室内径。n =每组6到23，*P.<0.05与控制和ROSA26R899x.那＃ P.<0.05与控制。
图3。
图3。
Bmpr2突变背景下负荷应激对右心室肥厚和扩张的影响Rosa26对右心室肥大进行评估R899x.在转基因激活和偶体对照小鼠中接受高压肺动脉带（高pAB）或假手术的小鼠。（一种）RV /（LV + S）中的RV /（LV + S），具有突变体BMPR2在RV中的表达（ROSA26R899x.）和凋落物对照小鼠（ROSA26）证明具有RV负载应力的标记高度，可以诱导RV肥大。这单杠表示P.<0.05通过双向分析PAB效果的差异分析。（B.）在枯结嵌体对照小鼠和罗莎26中，PAB增加了肌细胞直径R899x.用高pab。（C）在ROSA26 RV中增加了纤维化区域的纤维化区域升高，但在ROSA26中没有增加R899x.rvs在基线或高pab。*P.<0.05与控制。（D.（P.= 0.05。n =每组4。lv =左心室;Lvidd =舒张中左心室内径;Rvidd =舒张中的右心室内径;s =隔膜。
图4。
图4。
低压（25-30mm Hg）和高压（35-40mm Hg）肺动脉带（PAB）中右心室（RV）中BMPR2突变的血流动力学效应。体内在三种条件下比较了血流动力学：从ROSA26中的低pAB或转基因激活无负载应力（CON），RV收缩压（RVSP）25至30mm HgR899x.型号，rvsp 35至40 mm hg，来自枯结窝手术对小鼠或rosa26的高pabR899x.接受高毒品的老鼠。PAB在低（RVSP 25-30mm Hg）和高（RVSP 35-40mm Hg）压力下增加了调节的最大功率，并且通过在RV中存在显着效果和相互作用的显着效果和相互作用，＃ P.通过双向分析PAB，转基因和两者的相互作用方差的双向分析。两组与PAB的分组中有一滴收缩性指数。RV端舒张压大致增加转基因动物（*P.<0.05）在偶体酸盐对照小鼠中未发现。CON代表没有PAB的凋落物对照小鼠。n =每组3到7。
图5。
图5。
在右心室（RV）中的油红色O染色，没有BMPR2突变表达。两个ROSA26的RV脂质积累的示范R899x.突变体BMPR2在RV中表达的小鼠（底部两个面板）。转基因被激活6周。偶然控制（左上）用低肺动脉带（PAB）的凋落物（PAB）（右上方）没有证明脂肪液滴。转基因动物中的脂质在心肌细胞内证明。脂质显示为红色染色。显示40×放大镜。
图6。
图6。
小鼠右心室（RVS）中的总脂质，磷脂，甘油三酯和胆固醇含量，突变体BMPR2在RV和偶联物对照小鼠（CON）中的表达。转基因被激活6周。测量的质谱测量的总脂质含量显着增加（*P.< 0.05)。进一步分析表明，Rosa26中细胞内脂质、甘油三酯显著升高R899x.小鼠与对照小鼠相比（P.< 0.05)。两组膜磷脂在两组中没有差异。每组n = 6。
图7。
图7。
丝氨酸棕榈酰丙烷酶1（SPT1）和右心室（RV）中的神经酰胺表达。我们在ROSA26的RV中对SPT1进行了免疫组化学R899x.使用光度分析来分析小鼠和凋落物对照小鼠和数据和半定量分析数据。我们发现ROSA26中的SPT1和神经酰胺的证据R899x.RV与枯结窝对照小鼠相比（*P.< 0.05)。
图8。
图8。
肺动脉高压（PAH）或扩张心肌病（DCM）或健康对照患者人右心室活组织检查的基因表达分析。（一种）与健康对照对象相比，在PAH受试者中差异调节的基因的分层聚类表明，差异是由与代谢相关的基因，另外一些应激和发育基因。DCM样品在具有PAH和健康对照对象的受试者之间表达中间体表达谱。（B.）改变的发育途径包括WNT，凹口和TGFB途径的上调。为了B.-D.那开放的圈子代表健康对照科目的平均值;灰色圈子，DCM;和黑眼圈PAH。错误栏是SEM。（C）代谢基因表达改变表明抑制三羧酸循环和糖醇的增加。（D.“基因表达变化也表明来自脂质代谢的能量衍生的降低。n =每个条件的2个样本。TGF =转化生长因子。
图9。
图9。
人特发性扩张的心肌病右心室（RV）和两种人遗传性肺动脉高压（HPAH）RVS的油红O染色。与特发性扩张的心肌病样品相比，遗传性PAH RV存在醒目的脂质染色。
图10。
图10。
二甲双胍对ROSA26中右心室（RV）脂质沉积的影响R899x.小鼠和载体喂养的对照小鼠。罗莎26.R899x.用或没有二甲双胍6周，用含有二氧环素喂食西方饮食。在ROSS26的RV中证明了广泛的脂质沉积R899x.老鼠 （一种）;然而，二甲双胍基本上降低了脂质沉积（B.和C，*P.<0.05 Vs. rosa26;n =每组8-10）。在C，如图E2所示，转换图像，中等至强的红色染色量为总面积的百分比。表中D.包括结果体内血流动力学测量。没有比较在统计上显着。达到=二甲双胍;RVEDP =右心室舒张压。
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评论

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