文摘
患有特发性肺动脉高压(PAH)显示口服葡萄糖耐量降低。这可能涉及到缺陷胰腺功能或胰岛素敏感性但没有测试这个假说;此外,空腹营养代谢多环芳烃中描述仍然不佳。因此,我们旨在描述禁食营养代谢和调查了多环芳烃的高血糖症代谢反应。
12个参与者(六PAH,六个控制)管理hyperglycaemic夹,而52 (21 PAH, 31控制)进行了血浆代谢组学分析。葡萄糖、胰岛素、c -肽、游离脂肪酸和acylcarnitines夹进行评估。血浆代谢组学对空腹血浆样品。
高血糖症的夹具验证降低胰岛素反应多环芳烃(−53%与控制),但类似的胰腺胰岛素分泌。骨骼肌胰岛素敏感性是PAH出人意料地大。肝胰岛素提取是在多环芳烃(+ 11%与控制)。血浆代谢组学鉴定862种代谢物,213高,145减少多环芳烃(p < 0.05)。夹和代谢组群,脂质氧化和酮在PAH升高。胰岛素敏感性,脂肪酸,acylcarnitines酮与多环芳烃严重程度相关,而肝提取和脂肪酸:酮比与长six-min步行距离。
可怜的血糖控制在多环芳烃不能解释为胰腺β-cell函数或骨骼肌的胰岛素敏感性。相反,提高肝胰岛素提取成为一个潜在因素。在协议,在PAH支持脂质营养代谢和酮代谢的血糖控制。未来的研究应该调查的治疗潜力增强脂质和酮代谢在多环芳烃的临床结果。
文摘
高度技术性的代谢方法表明,禁食在肺动脉高血压有利于脂质营养代谢和酮代谢,高血糖症,胰腺β-cell功能类似于控制参与者http://bit.ly/2uihG2Q
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种使人衰弱的疾病特点是肺血管床的改造导致肺动脉压力升高要求进步的补偿由右心室,右心衰的高潮。尽管最近临床进展、预后仍然贫困估计3年生存率的55 - 69%在新诊断患者1,2]。PAH的病理学是不完全理解和当前可用的治疗方法都直接目标底层肺血管重塑(3]。因此,还有一个可怕的需要确定的潜在病理生理学PAH改善疾病管理。
最近的流行病学观察确定了不成比例的肥胖和糖尿病的患病率在PAH患者并发症;胰岛素抵抗和血糖控制不良品质的疾病4,5]。确凿的数据在体外与人类、临床前和生物实验涉及多环芳烃代谢疾病发病机理(6]。我们之前报道在脂质代谢异常7和碳水化合物代谢8,9)与贫穷相关的临床结果。重要的是,PAH患者表现出明显的葡萄糖耐受不良随循环胰岛素水平降低口服葡萄糖耐量试验,表明胰腺β-cell功能受损(即。减少胰岛素分泌)对高血糖症(9]。
此外,酮代谢与代谢异常有关的临床前模型中多环芳烃(10)和人(11]。酮生成主要是由肝脏激素,同情和营养输入,调节循环酮浓度,主要β-hydroxybutyrate(βOHB)。βOHB的另一个上游调节器是肝脏的脂质氧化,随后转化成βOHB。本条例PAHβOHB尤其相关的病理生理学特征右心衰的进展,作为燃料的失败的心越来越依赖βOHB [12]。然而,等离子体βOHB在禁食和高血糖症没有反应为特征的多环芳烃。
,从方法论上严格的方法,进一步研究中缺乏新陈代谢多环芳烃。口腔血糖控制不良报道在多环芳烃9,13];底层机制仍有待定义的,但可能涉及胰腺β-cell函数,骨骼肌的胰岛素敏感性,酮生成或脂质代谢。因此,我们利用先进的组合hyperglycaemic一起夹程序公正的血浆代谢组学评估β-cell功能、胰岛素敏感性和营养代谢的两组独立的多环芳烃和控制。我们提出PAH患者会表现为胰腺功能受损和高酮和脂质代谢。
方法和材料
主题
64受试者招募病人的克利夫兰诊所的呼吸研究所或大克利夫兰地区(美国哦);12收到hyperglycaemic夹评估胰腺癌β-cell函数,而52经历了诸多代谢组学。多环芳烃名称是基于已有的诊断(9]。本研究回顾和克利夫兰诊所的机构审查委员会批准,开始研究之前获得知情同意过程。
胰腺β-cell胰岛素分泌
参与者据报道,克利夫兰诊所的临床研究单位严格控制程序最小化饮食和身体活动对代谢的影响测试(14]。进行hyperglycaemic夹在6个多环芳烃和6个控制15)来评估胰高血糖症。简而言之,高血糖症(180 mg·dL−1)迅速实现启动注入静脉注射葡萄糖(葡萄糖,20%)和由可变利率输液3 h。血糖测量每5分钟(YSI 2300;统计+,黄色的弹簧,哦,美国)和葡萄糖输注率调整根据D算法eFronzoet al。(16]。高血糖症,血浆胰岛素反应是有据可查与最初的两相的高峰和低谷前10分钟(清廉min,第一阶段),后跟一个随时间线性增加(10 - 180分钟,第二阶段)。在第一阶段,血液收集每2分钟;在第二阶段,血液收集每15分钟。样本处理和储存在−80°C到分析。
等离子体分析物
胰岛素和c -肽进行了评估通过radio-immunoassay (# HI-14K和# HCP-20K;美国密理博公司Billerica的)。胰岛素:c -肽摩尔比率计算评估肝胰岛素提取。βOHB是量化通过比色测定(# 700190;开曼化学,安阿伯市,美国MI)。游离脂肪酸(FFA)和acylcarnitines量化了液相色谱串联质谱(LC / MS / MS)。诸多代谢组学分析(该公司Inc .、杜伦、数控、美国)进行空腹血浆样品。更多细节在LC / MS / MS和代谢的方法是可用的补充材料。
葡萄糖处理和胰岛素敏感性
葡萄糖输注率(GIR)计算所需的葡萄糖稳态期间保持高血糖症(150 - 180分钟)夹。胰岛素敏感性估计是葡萄糖代谢(M;mg·公斤−1·敏−1)正常的胰岛素浓度(M /我;mg·公斤−1·敏−1·μU−1·毫升−1)在稳态15]。使用一个自动化系统(执行间接量热法V马克斯安可,Viasys医保,Yorba琳达、钙、美国)semi-darkened,热中性的(22±1°C)的环境。
统计分析
统计分析使用PRISM7(美国GraphPad拉霍亚,CA)。组差异评估双向重复测量方差分析(集团×时间)。事后多重比较测试优化为每个分析(详细图传说)。曲线下的面积(AUC)使用梯形法计算。AUC和基线比较被评估未配对的学生的学习任务。皮尔森的相关评估结果之间的关系感兴趣的措施。正常是由Shapiro-Wilk测试(α= 0.05)。非正态数据进行对数转换。数据表示为±sd。接受意义p < 0.05。
代谢组学数据提出了叠化和盒须图扩展强度值。缺失值与最小估算每个化合物的观测值。对数变换后,单向方差分析确定代谢物之间的不同群体。占多重比较,估计的错误发现率(核反应能量)计算。意义接受q < 0.1。
结果
Hyperglycaemic夹
相关分析与代谢的措施
鉴于这些小说和直观营养代谢的发现,我们调查的主要代谢途径之间的关系:肝胰岛素敏感性、酮生成和提取。胰岛素敏感性(M / I)与肝提取(图4一)和βOHB夹(图4 b)。当使用这些关系仍然显著肝第一阶段提取或禁食βOHB clamp-derived M /我的预测因素图S1a和b)。此外,空腹游离脂肪酸比酮(FFA:βOHB)预测clamp-derived M /我在控制体重指数和PAH状态(r2= 0.614,p = 0.045;多元线性回归);多环芳烃的存在在很大程度上造成了模型(p = 0.044),而BMI没有。在基线βOHB与第二阶段肝提取(图4 c)和整个夹(图4 d)。符合生理脂质氧化和酮生成,acetylcarnitine与βOHB (图4 e)。
棕榈酸酯(0)紧密相关,总远期运费协议(r2= 0.943,p < 0.001;图S2a棕榈酸),建议增加总FFA浓度成正比。相比之下,palmitoleate (C16:1)没有与远期运费协议(r2= 0.051,p = 0.481;图开通),建议备用palmitoleate监管之外的全球FFA浓度。此外,与βOHB palmitoleate是非常好的关联(图4 f)和M /我(图就是S1c和维),暗示可能与营养代谢的关系符合新兴文学palmitoleate作为生物活性脂质(17]。
血浆代谢组学
验证夹代谢研究和临床关联在一个更大的群体,没有针对性进行代谢组学分析特发性肺动脉高压病人和31岁- 21日,BMI和sex-matched控制。代谢组学研究的主题特征和扩展强度值(其他地方的所有可用862年目标11]。我们确定了862种代谢物,其中358是不同的在多环芳烃(减少213高,145)。一座火山情节说明显示在代谢物的响应图5一个。热图显示前30名差异表达代谢物中说明了图5 b。值得注意的是,βOHB高出五倍多环芳烃(q = 0.001,图5 c)。30代谢物代表脂肪酸氧化(acylcarnitines);21在PAH升高,包括acetylcarnitine(1.7倍,q < 0.001;图5 d)。镜像数据夹,βOHB和acetylcarnitine强烈相关(图S4a)。38脂肪酸代谢产物,19日在PAH升高,包括棕榈酸酯(图S4b),而palmitoleate显示最大的增加(图自己)。七个能力生酮氨基酸的六人减少多环芳烃(trp,酪氨酸,ile、刺、赖氨酸、亮氨酸;所有q < 0.10;图S4d)。感兴趣的代谢物之间进行了相关分析确定夹具的研究和临床措施。右心室收缩压与βOHB (图S5a)、棕榈酸酯(图S5b)和acetylcarnitine (图S5c)。三尖瓣返流与βOHB等级(图S5d)和棕榈酸酯(图S5e)。棕榈酸酯与心肌耗氧量(负相关图S5f)。总游离脂肪酸并非用于代谢组学数据集,因此棕榈酸酯用作代理比较总远期运费协议(由于其已知的强相关性18)和独立验证夹队列在这个报告中(图S2a)。
讨论
这是第一个工作使用hyperglycaemic夹在特发性肺动脉高压患者β-cell函数进行调查。我们确认一个减少胰岛素反应在PAH高血糖症,确凿的我们的发现从口服葡萄糖耐量试验9]。这部小说的贡献这个工作是减少胰岛素反应高血糖症并非归因于胰腺β-cell胰岛素分泌减少或骨骼肌胰岛素敏感性与年龄、体重指数和sex-matched控制。相反,肝胰岛素在多环芳烃萃取显著升高,表明肝胰岛素提取可能导致穷人在观察口服葡萄糖耐量PAH病理生理学。这项工作的另一个主要贡献是定义优惠脂类和酮代谢与多环芳烃临床相关措施,随着复制这些结果在一个更大的群体使用血浆代谢组学的方法。脂肪酸氧化(acetylcarnitine)和酮生成多环芳烃(βOHB)升高,同时保持更大的倾向可以游离脂肪酸转化为酮(定义的FFA:βOHB比)与提高运动耐力,多环芳烃的重要临床指标。这些数据表明一种自适应营养代谢转向脂肪酸和酮利用率的多环芳烃的血糖控制。
我们的解释是基于框架,血糖控制主要是由胰岛素,由三个关键控制点:胰腺胰岛素分泌;肝胰岛素提取;和骨骼肌的胰岛素敏感性。在诱导高血糖症,胰岛素是胰腺分泌的β-cells。到达前动脉循环,胰岛素是由肝胰岛素提取部分隔离,修改循环胰岛素浓度。最后,循环胰岛素作用于周组织促进组织葡萄糖处理,骨骼肌是最大的消费者,即骨骼肌的胰岛素敏感性部分规定这个响应的大小。通过这种方式,这些三个主要组织因素基础血糖控制在多环芳烃:肝胰腺胰岛素分泌,胰岛素提取和骨骼肌的胰岛素敏感性。一个集成的工作模型,说明了我们的发现在这些关键控制点图6,包括等效胰腺胰岛素分泌,提高肝胰岛素提取相比,多环芳烃和增加骨骼肌胰岛素敏感性随着年龄的增长,身体质量指数和sex-matched控制。
肝脏:胰岛素提取和酮生成
重要的解释这些结果,对照组与经典超重/肥胖和久坐不动的,早期胰岛素抵抗的迹象:海拔在远期运费协议和胰岛素分泌减少禁食βOHB [19,20.)和肝胰岛素提取(21,22]。胰腺β-cell函数(即。胰岛素分泌)组间相似,表明PAH患者进展以及糖尿病的自然历史。通常情况下,肝提取沿着这连续逐渐减少,因此,寻找更大的肝胰岛素提取在PAH是意想不到的。据我们所知,这是第一个报告表明PAH礼物与升高肝胰岛素提取响应高血糖症。鉴于胰腺β-cell胰岛素分泌和骨骼肌胰岛素敏感性是表明血糖控制不佳,仍是可信的,海拔在肝胰岛素提取在口腔中扮演角色血糖控制在多环芳烃(23]。未来的研究应该使用更直接的方法来评估肝胰岛素提取,如稳定同位素示踪剂,侵入性门静脉抽样或严格模拟计算结合口服葡萄糖耐量试验(24),多环芳烃代谢进一步追求这行调查。
肝脏在代谢健康的另一个重要作用是肝酮生成。禁食循环βOHB反映肝生酮作用[25),因此,高架βOHB PAH集团是指示性的观察酮生成增加。这同意文学在心力衰竭的新陈代谢12,26),酮是由心脏组织作为一个优先利用适应性反应心脏功能下降(27),酮更积极有利的燃料来源(28]。禁食肝酮生成也积极与肝胰岛素提取在这个人口。这关系这两个肝过程既新颖有趣的因为酮生成部分是由胰岛素。然而,它仍然是未知是否由肝细胞胰岛素提取仍是惰性退化之前,或相反,首先引发当地在肝细胞胰岛素信号(如。抑制酮生成)。
酮生成的一个额外的监管机构是远期运费协议到肝脏通过脂肪组织脂解作用[29日),即增加远期运费协议与酮增加健康的生理有关。地址是否观察到海拔在禁食肝生酮作用仅仅是反映了高架远期运费协议,我们测量空腹游离脂肪酸,显示组之间没有差异。地址是否能够流行的游离脂肪酸转化为酮与临床结果在PAH,我们计算一个游离脂肪酸和酮的比例(FFA:βOHB)和评估相关性主要临床措施。独立、FFA或βOHB与贫穷相关的临床措施在这个研究。相比之下,FFA:βOHB比与临床严重程度负相关,这表明更大的能力提供远期运费协议转化为酮在PAH表明更好的临床医疗。尽管酮曾被视为仅仅是新陈代谢的副产品,最近的研究涉及酮为葡萄糖和脂类代谢的调节因素30.),以及拥有独立的信号属性(31日]。综上所述,FFA:βOHB比率可能会提供一个小说人物塑造的新陈代谢PAH和孤立的代谢性疾病。此外,生理βOHB浓度之间的关系和肝胰岛素提取,据我们所知,没有被报道。这提供了动机研究肝酮生成之间的关系和肝脏胰岛素提取其他临床设置。
骨骼肌:胰岛素敏感性
葡萄糖注入夹积极运输到骨骼肌,hyperglycaemic夹的情况下,提供了一个代理估计的骨骼肌胰岛素敏感性(M / I) (15]。这个措施降低胰岛素敏感性是经典与口服葡萄糖耐量,口服葡萄糖耐量差的人们预计也有可怜的胰岛素敏感性。我们之前和其他人发现多环芳烃(可怜的口服葡萄糖耐量9,13),因此这是一个意想不到的观察骨骼肌胰岛素敏感性增加多环芳烃与控制。几种解释在多环芳烃可能存在升高的胰岛素敏感性。首先,肺动脉高血压增加基础代谢率(9),在这项研究中观察到当控制了身高、体重、年龄和性别。因此,我们执行一个额外的分析为基础代谢率控制胰岛素敏感性,不起眼的影响(图S6a)。另一种解释可能是缺氧的影响多环芳烃或超重/肥胖对照组,这可能会提高(32)或损害(33胰岛素敏感性。也有可能药物特定PAH增加胰岛素敏感性或血液流动,然而,我们没有发现任何与药物和胰岛素敏感性的关系在这个小群体。
FFA:βOHB比率与改善临床措施和预测M /我在控制了体重指数和PAH状态。这表明肝远期运费协议转化为酮的能力可能是一个小说在骨骼肌胰岛素敏感性因素。通过肝提取胰岛素敏感性也预测,这是人类文学(在最近的协议34)和逐步灌输更多的信心,这些意想不到的结果的有效性。减少生酮氨基酸与酮升高尤其值得注意,因为fasted-state氨基酸主要来源于肌肉组织和肌肉质量损失是常见的先进的多环芳烃和心脏衰竭。这个观察回避了问题的实质关于外生提供生酮前体能否保护PAH-induced肌肉分解代谢,应该进一步追求。
最终,更大规模的研究利用clamp-derived胰岛素敏感性是保证验证的观察骨骼肌胰岛素敏感性升高在PAH相比,年龄、体重指数和sex-matched控制。添加一个精益、健康对照组,代表正常骨骼肌胰岛素敏感性,将大大加强研究设计。重要的是,确定代谢基础差的上下文中口服葡萄糖耐量增加骨骼肌胰岛素敏感性将是一个有效的贡献我们对多环芳烃的理解病理生理学。
远期运费协议和脂肪氧化
组间禁食远期运费协议类似,但值得注意的是,高于通常水平对于健康的报道,非肥胖者(35,36]。多环芳烃和控制减少远期运费协议同样在夹,鉴于FFA浓度主要由脂肪组织脂类分解率,这表明PAH的脂肪组织和控制反应类似于胰岛素。获得更深的洞察脂肪酸代谢,我们进行了短链acylcarnitine分析。Acetylcarnitine,完整的脂肪酸氧化的一个指标,在PAH升高,与βOHB夹和代谢组学的同伴支持优惠脂类和酮的解释在多环芳烃代谢。一个有趣的发现是高架palmitoleate PAH,据报道传授有益对胰岛素敏感性的影响和心血管健康37),提供了一个潜在的机制提高胰岛素敏感性在多环芳烃和增加palmitoleate越来越感兴趣的代谢研究。
临床关联和影响
距离走6分钟步行试验的测试是一个重要的预测期间的死亡率和临床结果的多环芳烃,并在当前的研究中与肝胰岛素提取,暗示在PAH临床结果营养代谢的作用,不仅新陈代谢健康。夹和代谢组群,远期运费协议和βOHB独立与贫穷相关的临床措施,而FFA:βOHB比与改善临床相关措施。在文学的背景下,这些结果表明增加远期运费协议和βOHB早期代谢适应的心力衰竭与多环芳烃。
FFA的优先顺序和βOHB燃料来源需要维持在低循环胰岛素浓度。在生理上的协议,我们观察到显著增加骨骼肌胰岛素敏感性在PAH,允许相当于葡萄糖处理不到一半的胰岛素浓度的控制。负责维护降低胰岛素PAH生理学因素尚不清楚,尽管分析c -肽和胰岛素蕴涵关系升高肝胰岛素提取。肝提取的规定不是很好理解38,39),但几个可能性存在,包括肝脏充血(40)由右心房压力升高,自主控制的肝脏41),肝血流量的变化(29日)或多环芳烃药物的副作用42]。
还有待解决如果这些代谢的观察的监管协调的方式或仅仅是巧合的发现与多环芳烃的复杂的生理和药物治疗。然而,我们推测,升高肝胰岛素提取可能是生理手段保持低上下文中的胰岛素水平升高外周胰岛素敏感性,从而支持酮代谢提供节能酮心脏组织(27,28),一个适应,可能需要弥补心脏功能下降,但无意中会导致血糖控制不良的患者多环芳烃和超重/肥胖。
这些数据同意左心衰文学,证明持续β-cell函数与升高肝胰岛素提取(43]。然而,左心衰文学主要使用口服葡萄糖测试,通常显示在人群空腹胰岛素水平较低与我们的研究人群相比更严重的心力衰竭。本研究的新颖性是hyperglycaemic夹的使用,通过设计,创建高血糖症,同时避免肠道的贡献因素(即。肠肽)和胃排空与口服葡萄糖过程。观察到的减少循环胰岛素和高肝胰岛素提取响应高血糖症支持一些抗糖尿病药物的再利用考虑在未来多环芳烃的研究。特殊利益应该注意的钠葡萄糖co-transporter-2 (SGLT2)抑制剂或glucagon-like肽1 (GLP1)受体受体激动剂,因为他们改善血糖控制,独立的心血管效应(44]。同样,研究需要确定医学营养治疗的影响减少葡萄糖远足和支持脂质和PAH-related酮代谢的结果。
限制
由于复杂性和病人负担,hyperglycaemic夹仅限于12的样本量参与者,然而我们展示强大的重现性结果与之前的工作。此外,我们验证了主要结果在一个单独的52个参与者使用无偏血浆代谢组学。我们的解释在营养代谢是基于等离子体浓度,因此,我们不能解决养分通量(生产与处理)或其他潜在的混杂因素,如内源性葡萄糖生产葡萄糖的有效性或脂质营业额,这需要稳定同位素示踪方法。肝/肝外提取难以直接量化没有门静脉抽样,因此我们利用普遍报道的替代测量(摩尔比的胰岛素:c -肽)45,46];额外的注意事项和限制这种计算肝胰岛素提取可用其他地方的47,48]。米/我假定的线性响应葡萄糖处理增加胰岛素的浓度,已经证明在胰岛素浓度观察报告一般在这项研究中,来自hyperglycaemic夹(49,50]。Hyperinsulinaemic-euglycaemic夹结合口服葡萄糖耐量测试应该用于验证这些结果。夹的人群主要是女性,虽然这是符合个人与多环芳烃的主要是女性,我们进行了单独分析消除男性参与者。这一分析显示的效果(表S1)。最后,提高基础代谢率是常见的多环芳烃病理学和可能影响营养代谢,包括胰岛素敏感性和酮生成。因此,我们执行一个额外的分析调整M /我和βOHB基础代谢率,再次显示的效果(图S6ab)。尽管有这些限制,这一研究提供了新颖的见解基础代谢出现在多环芳烃病理生理学。
结论
这多环芳烃的代谢基础研究提供了更多的细节,并建议穷人口服葡萄糖控制是影响升高肝胰腺胰岛素提取,而不是缺陷β-cell函数或骨骼肌的胰岛素敏感性。这是第一次工作,利用高技术hyperglycaemic夹在PAH评估β-cell功能,隔离高血糖症的胰岛素反应本身。最后,这些数据支持营养代谢的叙事转变为代价(优惠脂类和酮利用血糖控制)是一个适应补偿失败对心脏有益。这项工作可能帮助未来的代谢影响试验研究治疗方法以提高多环芳烃的结果,包括支持脂质和酮代谢和最小化葡萄糖远足通过饮食、生活方式或药理策略。
补充材料
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确认
我们感谢所有我们的研究参与者,资金来源,临床研究单位工作人员寻求帮助主题筛选,临床访问和hyperglycaemic夹支持和查尔斯Hoppel和亨利Brunengraber专家技术建议和分析。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:j.t最大经济产量收集样本子集的参与者,生成和分析数据,起草和编辑稿件;a·哈里中一段阿克塞尔罗德,刚建成时有限元分析和马丁·埃里克森收集样本子集的参与者,生成的数据,并导致起草和编辑稿件;摩根大通(J.P.科文和R.A. Dweik)概念化的研究,收集数据,提供部分资金,并修改了手稿。G.A. Heresi概念化的研究中,生成和分析数据,提供了资金,编辑了手稿。
利益冲突:a .哈里没有披露。
利益冲突:中一段阿克塞尔罗德没有披露。
利益冲突:刚建成时有限元分析没有披露。
利益冲突:马丁·埃里克森没有披露。
利益冲突:摩根大通(J.P.科文报告来自美国国立卫生研究院的资助(UL1RR024989 U54GM104940),在进行这项研究的。
利益冲突:R.A. Dweik)报告来自美国国立卫生研究院的资助(R01HL130209),在进行这项研究的。
利益冲突:G.A. Heresi报告来自美国国立卫生研究院的资助(K23HL125697),在进行这项研究的。
利益冲突:j.t最大经济产量报告来自美国国立卫生研究院的资助(T32AT004094),在进行这项研究的。
支持声明:本研究的部分支持由以下资助:K23HL125697 (G.A. Heresi), R01HL130209 (Dweik)), UL1RR024989, U54GM104940 (J.P.科文)和T32AT004094 (j.t最大经济产量-实习)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年8月27日。
- 接受2020年1月18日。
- 版权©2020人队