文摘
尽管肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗(IR)是众所周知的系统性的心血管疾病的危险因素,它们对肺动脉高血压(多环芳烃)的影响是未知的。目前作者之前的研究表明,红外多环芳烃可能是一个风险因素。目前的研究在多环芳烃有红外的患病率调查,探讨其与疾病严重程度的关系。
81年临床数据和空腹血液样本进行评估非糖尿病的多环芳烃女性。总的来说,967年全国健康和营养调查(NHANES)女性担任控制。空腹甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇比率被用作替代胰岛素敏感性。
虽然身体质量指数在NHANES相似与多环芳烃女性(28.6与28.7公斤·米−2),多环芳烃女性更有可能拥有红外(45.7与21.5%)和不太可能是胰岛素敏感(;43.2与57.8%)。PAH女性大多(82.7%)纽约心脏协会(NYHA) II类和III的症状。病因学、NYHA类6分钟步行距离和血液动力学没有红外和多环芳烃组之间的差异。然而,IR和高NYHA类与贫穷有关持续生存(58风平浪静与79%)。
胰岛素抵抗在肺动脉高血压女性似乎更普遍比一般人群中,和可能是一个新颖的风险因素或疾病修饰符,可能对生存的影响。
肺动脉高压(PAH)的特点是进步的肺小动脉闭塞导致肺血管阻力增加,右心衰衰竭和死亡。虽然美国最近流行病学数据报告多环芳烃因住院治疗上的增加和死亡率增加医生意识和更好的诊断方法1,没有治疗或者治疗已被证明是普遍有效。多环芳烃的病理学是复杂和多方面的。因此,它是不可能的,只有一个因素,通路或基因突变将解释所有形式和情况2。这强调了继续努力探索其他途径的重要性和潜在的环境多环芳烃的修饰符。
尽管肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗(IR)是研究系统性的心血管疾病的危险因素3- - - - - -5,他们对多环芳烃的影响是未知的。几个临床和实验室观测表明红外和多环芳烃之间的联系。肥胖与红外有关在非糖尿病患者,血压正常的科目6- - - - - -8。最近的一项研究表明,肥胖本身(除了它的食欲抑制剂使用链接)多环芳烃可能是一个被忽视的危险因素9。肥胖似乎是常见的PAH患者10- - - - - -13当加上缺乏身体活动(如可以状态)可能使这些病人IR的发展6,14。红外也与充血性心力衰竭(CHF)和特发性心肌病15- - - - - -17条件,可以共享病理生理概要文件(如心肌应变)与多环芳烃。此外,海拔炎性细胞因子和其他因素,导致红外18也被卷入PAH的发病机理。这些包括白介素(IL) 619,20.,单核细胞趋化蛋白1 (MCP)21内皮素(ET) 122- - - - - -24内源性一氧化氮合酶抑制剂,非对称dimethylarginine25,26。最后,目前的作者最近一种新的动物模型所示,红外增加了对多环芳烃的易感性27:载脂蛋白E缺陷(apoE- / -)红外高脂肪饮食的老鼠没有移植胰岛素感光剂,脂联素和瘦素,和发达的多环芳烃,右心室肥大和肺血管重塑。
基于当前作者的临床观察,暗示文献和实验室结果提出,IR是:1)在PAH患者和更为常见;2)可能与疾病的严重程度有关。在目前的研究中,一群PAH患者被一个红外资料并与分层匹配控制人口使用全国健康和营养调查(NHANES)。当前的分析集中在女性因为多环芳烃是一种女性的主要疾病。第一次表明,红外的患病率女性PAH患者高于一般人群,和可能是一个新颖的风险因素或疾病修饰符。
方法
研究设计和人口
使用病例对照设计,NHANES 2003 - 2004年的数据进行了评估红外的患病率在非糖尿病的人口,而女性多环芳烃队列。受试者排除如果他们有一个已知的糖尿病史,空腹血糖> 126 mg·dL−1、血红蛋白A1C > 7.0或肺毛细血管楔压> 15毫米汞柱(1.99 kPa)。PAH患者脂质板测试从81年在诊所进行访问斯坦福大学医学中心的成人或心导管肺动脉高压临床(美国斯坦福大学,CA)。详细的人口结构、功能、血流动力学和其他数据得到初始和后续诊所访问和进入一个关系数据库。数据收集和分析,依照制度审查委员会的指导方针。
定义
甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)比被用作替代红外测量的资料。TG / hdl - c已被证明是空腹胰岛素一样敏感和具体确定红外两个肥胖的非糖尿病患者的个人28,29日和女性多囊卵巢综合症30.。基于这些研究,一个人被定义为红外TG / hdl - c比值> 3.0时,和胰岛素敏感(是)当TG / hdl - c比值< 2.0。受试者的身体质量指数(BMI)≥25公斤·m−2被认为是超重和那些体重指数≥30公斤·m−2随着肥胖。
统计分析
Kolmogorov-Smirnov测试应用于所有数据为正态分布测试。一个未配对,正反t检验和卡方分析被用于比较两组。的非参数Mann-Whitney紫外线测试时使用的数据不是正态分布。斯皮尔曼等级测试用于确定相关系数和单变量Cox回归分析用于计算风险比率。6个月风平浪静生存(定义为死亡、移植或住院PAH恶化或衰竭信号)估计使用kaplan meier方法进行分析通过生存率较。人口统计学和临床数据报告为±sd。实验室数据(TG、高密度脂蛋白和TG / HDL - c比值)报告,意味着±扫描电镜。的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
人口特征
在967年的女性对照组(NHANES),平均年龄为49.1±19.3岁,体重指数为28.6±6.7公斤·m−2。女性多环芳烃组平均年龄为46.1±11.4岁,平均BMI是28.7±7.5公斤·m−2。年龄没有显著差异(p > 0.05)和BMI NHANES之间(p > 0.05)和多环芳烃女性科目。种族/民族的女性群体都是类似的(表1⇓)。
尽管人口相似性NHANES及多环芳烃的同伴IR的患病率和代谢明显不同(表1所示⇑)。红外的患病率明显高于雌性PAH的外表NHANES控制(45.7与21.5%;卡方= 24.2;自由度(df) 2;p < 0.0001)。相反,大多数NHANES雌性(n = 559;57.8%),但是不到一半(n = 35;女PAH患者的43.2%)。平均TG / hdl - c比值为整个PAH女性群体识别患者整体IR,并显著提高(3.02±0.24与2.3±0.09;比NHANES控件(p < 0.001)表2⇓)。
红外NHANES雌性大(51.7±18.9与47.8±19.4岁;p < 0.01),有较高的BMI (31.1±6.4与27.3±6.5公斤·m−2;p < 0.0001)和高血压(127.7±23与121.1±22.3毫米汞柱;比NHANES女性(p < 0.0001)表2⇑)。相比之下,红外PAH女性超重/肥胖无论是年龄还是比他们的同行,也有类似的系统性血压(表2⇑)。有趣的是,红外PAH雌性年轻(45±11.0与51.7±18.9岁;p < 0.05),不如红外NHANES控制超重(体重指数28±6.3与31.1±6.4公斤·m−2;p < 0.01),表明红外可能是PAH风险因素独立于年龄和肥胖。
红外光谱进一步的特点是高TGs (NHANES 227.3±11.7与77.7±1.18 mg·dL−1;多环芳烃152.6±9.9与73.9±4.15 mg·dL−1;p < 0.0001),低高密度脂蛋白胆固醇(NHANES 46.7±0.75与67.7±0.68 mg·dL−1;多环芳烃35.1±2.14与51.4±1.88 mg·dL−1;p < 0.0001) NHANES和多环芳烃组(表2所示⇑)。TG / hdl - c比值高时比在PAH雌性NHANES女性(1.44±0.07与1.19±0.02;p < 0.05),没有显著差异在TG / hdl - c比值IR组(4.67±0.38与5.16±0.36;p > 0.05)。然而,红外PAH雌性明显降低高密度脂蛋白胆固醇水平比红外NHANES控制(35.1±2.14与46.7±0.75 mg·dL−1;p < 0.0001)。
多环芳烃疾病特点
绝大多数(82.7%)的女性PAH患者要么纽约健康协会(NYHA) II类和III(表3所示⇓)。使用世界卫生组织分类,队列由34.6%特发性肺动脉高压病人,19.8%兴奋剂和/或相关anorexigen PAH患者,32.1%胶原血管疾病(CVD)患者中,7.4%的先天性心脏病患者,4.9% portopulmonary高血压患者和1.2%的艾滋病毒相关PAH患者。虽然大多数PAH队列接收mono或双针对疾病的治疗,34.6%的人不是治疗的评价。血液动力学的数据显示严重但是补偿组根据平均肺动脉压力为53.7±12.8毫米汞柱,心脏指数2.25±0.6 L·分钟−1·米−2吴和肺血管阻力的12.3±5.4 (n = 74)。而类NYHA III和IV症状患者6分钟步行试验的距离较低(6随钻测量;334±151与472.8±109.5米;p < 0.0001),高TG / hdl - c比值的趋势(3.24±0.4与2.68±0.22)与类I和II组相比症状,TG / hdl - c比值的差异没有统计学意义(见在线辅料表S1)。此外,TG / hdl - c比值本身并没有与NYHA类,6随钻测量或血液动力学(见在线辅料表S2)。
没有差异,年龄、体重指数、NYHA分级(卡方= 2;df 2;p > 0.05),基线动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪,使用激素替代疗法,或系统之间的血压和红外女性多环芳烃组(表2所示⇑和3⇑和在线辅料表S1)。也没有显著差异6随钻测量红外和组(390±137与417±172米)。虽然没有差别的数量分布的多环芳烃特定疗法创立(卡方= 4.5;df 2;p > 0.05),更多的多环芳烃IR患者前列腺素类疗法(17(46%)37)比他们的同行35)(10 (28.6%)。基线血液动力学和IR组之间是相似的。
尽管两组相似的临床资料,IR组一个十分糟糕的6个月风平浪静生存(图。1⇓表4,⇓IR)相比,是同行(58%与是79%;p < 0.05)。住院的风险衰竭信号相结合,移植或死亡(在调整年龄和体重指数)与一个高级NYHA类(风险比(人力资源)3.79,95%可信区间(CI) 1.75 - -8.22;p < 0.01)和红外(HR 2.57, 95%可信区间1.03 - -6.06;p < 0.05),但与ET受体拮抗剂治疗(HR 0.81, 95%可信区间0.31 - -2.14;p > 0.05),前列腺素类疗法(HR 1.24, 95%可信区间0.47 - -3.11;p > 0.05), 6随钻测量(HR 0.99, 95%可信区间0.98 - -0.99;p > 0.05)、心脏指数(HR 0.54, 95%可信区间0.24 - -1.26;p > 0.05)。
讨论
过去20年已经看到孩子的数量显著增加,青少年4和成人5系统性的代谢综合征高危心血管疾病。然而,这是不知道代谢综合征,尤其是其关键元素,IR,与临床多环芳烃。在目前的研究中,这是首次表明,红外在女性患者更为普遍比一般女性的多环芳烃。虽然红外NHANES女性人群的患病率是受到年龄和肥胖程度的影响,这些因素不占患病率的增加红外多环芳烃队列。虽然红外更常见的肥胖对照组和PAH女性,目前的数据表明,肥胖就不占红外PAH女性患病率越高。
令人惊讶的是,多环芳烃病因学的显著差异,NYHA功能分类,许多疾病特定疗法或血液动力学不存在IR和多环芳烃组之间。而红外与更高级的NYHA类和减少6瑞郎CHF患者的随钻测量31日- - - - - -33,目前多环芳烃组没有表现出这种关系。然而,类似于瑞郎CHF患者,IR在当前的研究中与贫穷有关生存(图。1⇑表4,⇑),是一个强有力的预测急性住院衰竭信号、移植或死亡。事实上,一个先进的NYHA功能类和红外的存在是目前所示PAH队列与糟糕的风平浪静的生存。目前的研究结果表明,红外不仅仅是由于疾病的严重程度与PAH雌性,但潜在的一个新的危险因素疾病进展和恶化的结果。
红外多环芳烃可能是疾病修饰符而不是简单的一个代谢附带现象。这样的假设是进一步点燃了几个关键的多环芳烃的相关条件(结缔组织疾病、艾滋病和兴奋剂使用)也与IR34- - - - - -38。这些相关联的条件与红外光谱由一个潜在的炎症病理,多环芳烃的一个共同主题。根据这些观察,许多促炎细胞因子,il - 6等19,20.和MCP-121(也称为趋化因子配体碳碳图案39),高架在红外和多环芳烃。红外的环境可能会提供一个发展的敏感性或加速发展的多环芳烃存在的不利条件(结缔组织疾病、先天性心脏病和环境暴露)或基因突变(如。骨形态形成蛋白受体二世,羟色胺转运体和钾离子通道)。
假设IR对多环芳烃的病理生理学,合理建议的干预措施,提高患者的胰岛素敏感性多环芳烃可能的临床受益。因为过度肥胖和久坐行为影响胰岛素的行动,一个显而易见的选择是减肥和增加体力活动,在PAH患者安全干预措施已经完成40。PAH患者接受15周的运动项目有显著改善6随钻测量(91±61)与控制PAH患者相比(-15±54米)40。虽然许多因素可以解释在这些PAH患者运动的好处,和许多机制可以用来解释一种改进6随钻测量,它是合理的,这样增强与改善胰岛素和血脂水平。有趣的是,体育锻炼也已被证明能够改善高和红外瑞郎CHF患者41。红外光谱的发展机制是极其复杂的,可能受到低氧血和可以状态。目前作者没有发现任何差异基准低氧血占红外患病率的增加,但是目前的研究并不是设计来确定运动的影响减饱和或退化PAH患者的IR。
除了饮食和锻炼,当前和未来的药物治疗对多环芳烃可能目标的途径直接或间接参与IR。有人建议,ET-1拮抗剂可能产生一些对肺血管的影响通过胰岛素感光通路42,43。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ受体激动剂thiazolidendiones类的常用治疗糖尿病,增加胰岛素敏感性,降低循环血浆胰岛素水平44,45和改进的血管异常46,47在红外个人。最近,当前作者表明,多环芳烃与载脂蛋白e IR- / -老鼠高脂肪饮食。有趣的是,一个四周治疗PPARγ血浆脂联素受体激动剂导致今天的八倍,改善胰岛素敏感性,和多环芳烃的完整回归,右心室肥大和异常外周肺动脉muscularisation红外的载脂蛋白e- / -老鼠。根据这些研究结果,可以证明小鼠目标删除PPARγ在血管平滑肌细胞发展PAH,右心室肥大和肺血管重建房间的空气48。因此,PPARγ受体激动剂可能扮演重要的角色在未来治疗PAH患者。
虽然目前的发现刺激,这个研究有局限。标记的IR研究了在一般人群或系统性CVD患者仍需验证患者的多环芳烃。目前没有研究评价的效用空腹胰岛素、空腹血糖、内稳态模型评估,定量胰岛素敏感性指数检查标记的红外多环芳烃。当前作者选择使用TG / hdl - c的代孕红外发表的多环芳烃是基于证据28- - - - - -30.网上和识别的可靠性(见补充材料无花果S1和S2)。此外,这些发现可能混淆了多个药物疗法具有不同的功效,药物之间和drug-hormone交互。更大规模的筛查治疗PAH患者和胰岛素后资料随着时间(同时启动,继续治疗)可能会导致更全面的见解在PAH IR的确切作用。最后,未来的研究应该试图描绘性的影响在PAH IR的发展,这一问题目前的研究不能完全解决。分析有限的一群男性27 PAH患者并没有透露的患病率增加红外在线补充材料(见表S3)。
总之,胰岛素抵抗与肺动脉高血压女性更为普遍比一般人群和可能是一个新颖的风险因素或疾病修饰符与贫穷相关的结果。虽然肺动脉高血压的病因学可能是多因素的,现在作者表明,胰岛素抵抗可能是疾病发展的一个重要风险因素和/或它的进展。如果目前的结果适用于大部分肺动脉高血压患者,那么治疗旨在改善胰岛素抵抗,通过简单的措施,如饮食和锻炼,或新的药理学方法,可能受益很大一部分肺动脉高血压患者。
支持声明
g .汉斯曼获得研究资助的博士后研究奖学金(美国达拉斯,TX),美国心脏协会/肺动脉高压协会(0425943 h;美国马里兰州银泉),股息和德国跨学科研究津贴危重病医学协会(小礼帽(萨尔河),德国)。m .因接到美国国立卫生研究院的科研补助金格兰特1-R01-HL074186-01(贝塞斯达,医学博士,美国)。
感兴趣的语句
声明对R.T. Zamanian可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
确认
关系如下。R.T. Zamanian R.L.柯南道尔:肺和危重病医学,医学部门,斯坦福大学医学院,斯坦福,加州,美国。R.T. Zamanian、g .汉斯曼斯努克,d·利·m·因和R.L.柯南道尔:维拉·默尔顿墙肺血管疾病中心,斯坦福大学,斯坦福大学,加州,美国。g .汉斯曼:心脏病部门,波士顿儿童医院、哈佛医学院、波士顿,MA,美国。K.M. Rappaport: Palto Alto医学基础研究学院,Palto帕洛阿尔托,加州,美国。通用里文:内分泌,代谢和老年医学,医学部门,斯坦福大学,斯坦福大学,加州,美国。m .发布:儿科心脏病学的部门,部门的儿科,斯坦福大学,斯坦福大学,加州,美国。
当前作者要感谢j·刘(Vera默尔顿墙中心肺血管疾病和肺分工和危重病医学)为她奉献和支持这个项目,n . Khazeni(肺分工和危重病医学和卫生政策中心和初级保健和成果研究中心)和j . Frankovich(儿科风湿病,儿科的部门;美国斯坦福大学,斯坦福大学,CA)的输入和统计分析技术援助和j·福尔(顾问呼吸内科医生,哮喘研究中心,Connolly医院,都柏林,爱尔兰)有见地的建议。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com。
↵*两位作者的贡献同样这项工作。
- 收到了2008年1月2日。
- 接受2008年10月15日。
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