文摘
急性加重的特发性肺纤维化(AE-IPF)是一个经常IPF致命的并发症。没有集中管理国际准则AE-IPF存在。这一国际调查的目的是评估全球变化在预防、诊断和治疗策略AE-IPF。
位肺脏与ILD专家被邀请参与一项调查由一个国际专家小组。
来自509个国家的66位肺脏回应道。重要的地理变化的方法来管理AE-IPF被发现。常见的预防措施包括antifibrotic药物和疫苗接种。诊断差异最为明显,关于使用克雷布斯·冯·窝Lungen-6和病毒测试,而高分辨率计算机断层扫描、脑利钠肽和肺动脉栓塞通常应用。高剂量类固醇广泛管理(94%);其他免疫抑制剂的使用和治疗策略是高度可变的。很少(4%)急救员从未使用免疫抑制。Antifibrotic治疗期间发起AE-IPF 67%。入侵通风或体外膜肺氧合主要是用作移植的桥梁。大多数医生教育病人全面的严重性AE-IPF(82%)和考虑姑息治疗(64%)。
的方法来预防,诊断和治疗AE-IPF全球变化。全球AE-IPF试验改善预后和指导方针是必要的。
文摘
缺乏集中的国际指导方针管理的急性恶化IPF结果在全球变化在预防、诊断和治疗策略。全球迫切需要试验通知国际AE-IPF的具体指导方针。http://bit.ly/3a8FB5i
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性,渐进fibrosing间质性肺病20 - 40%的五年存活率和2 - 5年的平均存活时间(1]。急性恶化的IPF (AE-IPF)往往是患者死亡的主要原因这一障碍(2]。
AE-IPF被定义为急性临床意义上的呼吸恶化的特点是新的广泛的肺泡异常的证据。诊断标准之前或并发IPF诊断,急性恶化或呼吸困难的发展1个月时间内,计算机断层扫描与新的双边毛玻璃样阴影和/或合并与通常的间质性肺炎背景图案模式并不能完全解释为心力衰竭恶化或液体超负荷3]。发病率变化7至32%,目前的证据显示,高达46%的死亡IPF与AE-IPF [6]。AE-IPF后住院死亡率超过50% (2,4,5),和中位数生存AE-IPF大约3到4个月后(6]。AE-IPF可能触发,如。由感染、术后/术后、药物毒性、愿望或可能是特发性6]。目前,不存在不少国际指导方针有关预防、诊断或治疗AE-IPF [3,6]。而IPF的临床实践指南提供了一个弱推荐与类固醇治疗,这个建议是基于专家意见,没有具体指导剂量,路线和持续时间、诊断或治疗方法。临床试验的数据特别是在治疗AE-IPF稀疏,目前,没有大型随机对照试验数据AE-IPF可用。
我们提出的临床调查和管理方法大幅怀疑AE-IPF可能有所不同,这可能会通知我们关于优先研究需要解决的问题。因此,本研究旨在探讨预防,诊断和治疗策略对AE-IPF国际集团的呼吸内科医生来指导未来的临床试验设计和对这种情况的建议。
材料和方法
问卷调查和参与的医生
识别物品被包括在这个调查中,我们进行了文献研究诊断,治疗,预防和管理AE-IPFwww.ncbi.nlm.nih.gov pubmed,https://scholar.google.com和其他人(补充文件1)。接下来,创建一个专家小组,包括呼吸内科医生在诊断和管理方面有经验的专家ILD ILD工作的中心和出版记录在这个领域,参与基于邮件采访结构调查。最终问卷由20个问题有关诊断、治疗和预防AE-IPF并建议未来视角AE-IPF研究(补充文件2)。此外,可选的问题都包括在工作场所(包括ILD-expert中心与非专业中心),原产国,数量的IPF患者在护理和AE-IPF看到估计数量。
互联网搜索进行了从7月1日,2017年11月30日,2017年全球识别练习呼吸内科医生与ILD的兴趣。这个搜索包括欧洲呼吸学会大会弥漫性肺实质疾病,临床188bet官网地址问题,美国胸科学会组装日本呼吸协会大会上弥漫性肺实质疾病和IPF项目的参与者联盟(www.theipfproject.com)(7]。国籍、学术地位(在一个大学医院工作)或subspecialist利益在呼吸医学不影响包含资格。位肺脏应邀参加通过电子邮件链接。调查问卷是在在线调查工具调查猴子从2017年12月到2018年4月。
统计分析
与分类问题答案,绝对和相对频率计算和大陆之间的差异是使用卡方测试评估。问题与答案连续范围内,中位数,第一和第三个四分位数,最小和最大测定和大陆之间的差异是利用克鲁斯卡尔-沃利斯测试评估。由于探索性的调查中,所有产生的假定值仅被叙述地和没有进行调整多个测试。假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有使用R v.3.4.2进行分析(http://r-project.org)。
结果
参与者
总的来说,来自509个国家的66位肺脏回应道。42.6% (n = 217)是来自欧洲,26.7%来自亚洲的(n = 136), 11.2% (n = 57)来自北美,9.8% (n = 50)来自南美,4.9% (n = 25)从澳大利亚(包括新西兰),1%从非洲(n = 5)和3.7% (n = 19)保持匿名的(图1一个和b)。66%的参与者在一个专门的ILD中心/大学医院,28%一般肺学部门/非大学中心和1%的重症监护病房(5.3%)。IPF患者接受治疗的平均数量是130;估计平均的数量每年AE-IPF见过18岁的患者。总的来说,1年的患者死亡率AE-IPF估计为50 - 80%,41.9%,35.1%,20 - 50% > 80% 14.7%和8.4% < 20%。
诊断程序AE-IPF
高分辨率计算机断层扫描(HRCT)(摘要多层薄片CT,没有对比媒体)是由76%的参与者在亚洲最高的利率最低(91%)和欧洲(67%)。CT对比媒体应用的频率更低(34%),但即使没有临床怀疑肺栓塞。大部分医生使用它在欧洲(45%)、亚洲(20%)和非洲最少(20%)。
使用超声心动图筛查心脏原因恶化了66%。法国巴黎(中位数水平以上病人)/法国的氨基端pro-hormone(72%)、肺动脉栓塞(64%)和肌钙蛋白(50%)被广泛应用在AE-IPF的诊断。作为AE-IPF生物标志物,KL-6在亚洲(54%),而不是其他地方。
支气管肺泡灌洗(BAL) AE-IPF总是执行上下文中的5.8%,而绝大多数(70.5%)只执行BAL的疑似感染。微生物评估,主要是收集痰(85%),诱导痰液样本14%。特定病原体筛查流感病毒(75.7%),非典型致病菌(61.8%)和卡式肺(58.6%)是常见的。只有少数其他病原体如呼吸道合胞体病毒筛查(44.4%)、巨细胞病毒(37.8%),曲霉属真菌spp。(37.6%),假丝酵母spp。(17%)和结核病(10.9%)。少数(9.2%)没有屏幕任何特定的感染。
治疗方法为AE-IPF
大多数参与位肺脏AE-IPF治疗与甲基强的松龙或同等500 - 1000毫克/天的剂量3天之后缓慢逐渐减少(63%),而11%的脉冲高剂量类固醇申请3天。31%使用强的松的剂量1毫克公斤−1每天跟着缓慢逐渐减少。平均而言,医生治疗AE-IPF 13周的糖皮质激素。
其他免疫抑制疗法是很少使用的:19%的人使用环磷酰胺(静脉丸)、环孢霉素9%,5%他克莫司和4%利妥昔单抗。大陆免疫调制剂的使用差异显著(补充文件3中,表S2)。例如,使用环磷酰胺28%从未在亚洲和北美。只有少数人从未与任何AE-IPF治疗免疫抑制治疗(4%)。
其他疗法,如多粘菌素B haemoperfusion,重组thrombomodulin和血浆置换/血浆置换是主要用于亚洲(补充文件3,表S2)。
抗菌治疗开始地使用广谱抗生素结合大环内酯类56%。23%只使用抗生素治疗的临床和/或实验室细菌感染的迹象。
AE-IPF患者没有以前antifibrotic治疗,大多数参与者会发起这种疗法(nintedanib: 21%;pirfenidone: 14%;nintedanib或pirfenidone: 32%), 33%的人没有看到表明antifibrotic治疗急性设置。大多数医生(71%)会等到临床稳定之前启动antifibrotic疗法。病人已经AE-IPF antifibrotic疗法时,76%的受访者推荐其延续,而少数人会有不同的建议(4%停止,3%减少剂量,10%开关antifibrotic药物)。gastro-oesophageal反流病(GORD), 19%总是发起或增加抗酸剂治疗期间AE-IPF (补充文件3,表S2)。主要的管理方法所示图3。
呼吸衰竭,入侵通风提供给所有的病人9%,和45%的患者适合肺移植(第),作为肝移植的桥梁或选择其他情况下。体外膜肺氧合(ECMO)提供给病人适合肝移植肝移植作为桥升高44%,主要在欧洲(57%)和在大洋洲最少(24%)。AE-IPF危重患者提供高速流氧气和81%的非侵入式通风(NIV) 74%。姑息治疗被认为是65%。这些方法的差异大洲之间的又一次重大的(补充文件3,表S3)。
预防策略AE-IPF
措施旨在防止AE-IPF主要是接种疫苗(即。流感、肺炎球菌)(93%),antifibrotic治疗(86%)和肺康复或其他形式的结构化运动疗法(58%)。抗酸剂药物规定52%的受访者IPF患者。只有少数长期使用阿奇霉素(7%)或低剂量类固醇(≤10毫克)(4%)。之间有显著差异有关预防AE-IPF大洲(补充文件3中,表S4)。例如,大多数医生在欧洲价值antifibrotic疗法作为预防策略(90%),而在亚洲(79%)显著减少。抗凝只被少数(2%)。
的手术计划,69%赞成预防麻醉措施,如低潮汐卷和避免hyperoxygenation以及区域麻醉在全身麻醉时可能的。避免任何选择性胸外科的15%。大陆又一次重大差异(图4和补充文件3,表S4)。
未满足的需求在AE-IPF
根据受访者,更多的研究治疗(86%)和改善我们的理解的病理生理学AE-IPF(83%)是必要的。此外,大多数受访者强调需要共识指南建议AE-IPF(79%)和改善教育和培训的医生(66.5%)和病人和照顾者(60%)。60%看到之间的合作需要提高不同ILD将军和58%多学科专家诊断和策略的讨论。
讨论
尽管AE-IPF死亡率的主要驱动IPF (3),证据的预防、额外除了HRCT诊断方法,尤其是在治疗并发症是稀疏的,以证据为基础的指导尤其是失踪。我们的结果,这是来自一个大型国际集团的呼吸内科医生IPF的管理专业知识,揭示许多相似之处,如。使用的HRCT诊断或使用类固醇治疗。但也有显著差异的方法AE-IPF如超出类固醇的治疗策略。
大多数的医生使用痰分析、HRCT法国巴黎和BAL疑似感染和鉴别诊断肺动脉栓塞的AE-IPF,而诊断方法不同有关使用KL-6和病毒测试。
至于治疗,高剂量类固醇广泛使用,但使用免疫抑制剂和其他策略是高度可变的。很少受访者不使用免疫抑制。也有不同的上下文中使用antifibrotic药物AE-IPF。这些结果反映了临床实践指南的未满足的需求在这个障碍。
关于AE-IPF诊断程序,令人惊讶的是不到80%的参与者使用HRCT尽管目前AE-IPF要求新的实质的证据的定义在HRCT上的变化(3]。此外,HRCT可能是决定预后的关键在AE-IPF HRCT的范围和分布模式可以预测结果(8]。使用CT对比媒体参与医生的34%。通常使用的过程中排除肺栓塞(9]。这是一个非常重要的工具,因为IPF患者更可能有凝血状态与健康人相比,影响生存10]。
AE-IPF Blood-based生物标志物可能也有预后价值;KL-6和血清decorin AE-IPF日本人口的预测(11,12]。基于低水平证据有数据证明细菌负荷和细菌谱AE-IPF完全不同于一个稳定的疾病患者(13),许多临床医生寻找病原体;然而,显著差异在治疗实践中病毒和细菌感染的存在。最近的一项回顾性分析的阿奇霉素与降低死亡率AE-IPF与氟喹诺酮类原料药(14),但目前还不清楚如果减少死亡率是氟喹诺酮类原料药的解释为可能的有害影响。此外,目前还不清楚如果阿奇霉素可能是有用的在所有形式的AE-IPF或只在AE-IPF由感染引起的。D荷兰国际集团(ing)等。(15)能证明使用Procalcitonine AE-IPF可能防止不必要的使用抗生素。
病毒是建立触发器在慢性疾病(急性呼吸衰竭16];然而,数据关联的病毒感染AE-IPF是矛盾的17,18]。这也许可以解释的罕见使用阿昔洛韦等抗病毒药物(1%)和更昔洛韦治疗AE-IPF (2%)。
需要一个全球通用的方法治疗是反映在缺乏通用的指导专家除了弱推荐治疗类固醇在当前国际准则6]。特别是,更多证据使用高剂量的类固醇,常用在AE-IPF在这项研究中,参与者是必需的。虽然没有数据存在于结果与AE-IPF类固醇的使用有关,大剂量长期使用类固醇与死亡率增加有关豹(强的松、咪唑硫嘌呤和N乙酰半胱氨酸对肺纤维化)试验19和以往的免疫抑制IPF-AE之前的历史对死亡率产生负面影响(20.]。值得注意的是,一些医生使用一个更强有力的抗炎治疗方法,如。环孢霉素A,静脉注射环磷酰胺和他克莫司(主要是在亚洲,美罗华主要在北美和南美),虽然较低或极低的证据的使用这些疗法(21- - - - - -25]。因此,还需要进一步的试验。
大多数参与者报告处方antifibrotics来预防急性发作。对照试验表明,nintedanib可能延长时间第一AE-IPF (26),而事后pirfenidone数据表明,它可以减少呼吸相关住院的风险5]。没有可靠的数据是否antifibrotics AE-IPF改善的患者的急性呼吸衰竭。当前注册表必须分析获得有关此主题的更多信息和生存期间和之后AE-IPF;ILD专家已经打算这么做(27]。
一些前瞻性随机试验目前正在进行的,比如一个法国研究评估环磷酰胺的脉冲类固醇的作用(NCT02460588),两项研究评估血浆置换治疗的影响,利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白严重AE-IPF病人住进了重症监护室(ICU) (NCT03584802)和来自日本的一项研究评估的影响重组thrombomodulin除了标准的护理与类固醇治疗(NCT02739165)。这些研究和其他人将有希望解决一些关于治疗AE-IPF关键的未解决的问题。
特发性AE-IPF的定义依赖于排斥其他的目的,包括感染(3]。然而,只有少数人使用支气管镜检查落下帷幕。最近的一项研究并不支持这种方法作为一个积极的支气管镜检查只有13%的患者影响管理和导致治疗的改变不到5%。在相同的研究中,支气管镜检查导致大量转移到加护病房插管和同样相当数量的患者术后不能拔管(28]。相比之下,另一份报告显示的可行性和安全性落下帷幕的协助下无创通气(NIV)作为区分有用的工具或确认引发急性发作(29日]。它必须是讨论是否支气管分泌的集合通过支气管镜检查可能是更好的,至少在AE-IPF疑似感染同样有效;然而,这在今后的试验中被评估。
AE-IPF承认ICU患者的死亡率,尤其是通风病人,是高30.]。因此,国际指导方针建议避免ICU患者AE-IPF(弱推荐)31日]。和合和高速流氧经常发起的危重病人,但这是有限的数据9,32]。其他先进的疗法,如入侵通风和医学界,通常只用于肝移植的桥梁。这是符合当前文献[33,34),因此包含在国际准则的建议(6]。
预防接种理论上发挥重要作用的AE-IPF但是,而他们的使用是国际指南推荐的,有一个缺乏证据支持这个建议的35]。另外,目前尚不清楚当地的公共卫生系统是如何处理这些疫苗和他们在多大程度上是可用的。
许多医生AE-IPF使用抗酸剂药物作为预防策略,虽然在IPF证据抗酸药的作用是有争议的。lee等。(36]报告更高的患者胃蛋白酶水平BAL AE-IPF相比,稳定患者疾病和抗酸剂药物也显示出积极的影响在IPF的回顾性分析(37,38]。然而,最近的研究可能不支持这种效应和报告较高的呼吸道感染(39]和AE-IPF [40]。只有少数医生使用低剂量类固醇AE-IPF作为预防策略。这是符合国际准则,不建议使用类固醇AE-IPF之外(31日]。在其他数据,这个建议是基于豹试验的结果证明住院和死亡的风险增加患者接受联合治疗N-acetylcyteine,咪唑硫嘌呤和prendnisolone与控制(19]。此外,糖皮质激素的使用没有积极的影响的结果IPF患者接受nintedanib [41]。最后,没有数据证明有利于预防AE-IPF类固醇的迹象。
尽管IPF患者更可能有凝血状态(如前所述)10),凝血级联承认作为纤维化的发起者,有数据显示,似乎可以理解,几乎没有人使用抗凝预防恶化。N另外一些等。(42)表明,维生素K拮抗剂的使用华法林IPF患者生存导致下降。这也是病人口服抗凝所示,主要是维生素K拮抗剂,为其他医学原因(43]。
大多数的受访者调查确定AE-IPF的未满足的需求。不仅是治疗试验急需而且试验解决AE-IPF必须扩大的病理生理学和一种改进ILD专家之间的通信和协作支持。
我们的调查也有一些局限性。虽然是位肺脏的重大贡献来自世界各地的,它是基于一项调查的医生,而不是管理和实践的客观评价。参与发生在自愿的基础上,不得反映了各自国家的惯例/大洲。虽然是位肺脏的重大贡献世界的大部分地区,只有少数参与者来自非洲。也必须提到某些可变性的方法AE-IPF必须与当地不同的可能性:在网站还大陆/国家。尤其是获得治疗,如免疫调节,如环磷酰胺、环孢霉素或他克莫司,antifibrotic药物或医学界在一些国家可能是有限的。
此外,本研究旨在调查国际习惯AE-IPF的诊断和治疗,这是无法评估可靠的AE-IPF发生率和结果信息在各自的国家。这应该是未来解决分析当前的注册工作。
并不是所有方面的管理问卷AE-IPF可以解决的。我们的报告也有长处,我们设法得到响应从各大洲和大量的医生。调查问卷是匿名的,因此答案预计减少偏见。
总之,AE-IPF的异质性的管理中发现这一国际调查反映了缺乏证据和集中指导方针AE-IPF管理的重要方面。这强烈呼吁研究、教育和合作ILD专家在世界各地寻找新的方式来解决这个IPF的致命的并发症。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
补充材料:文件1erj - 01760 - 2019. - supplement_file_1
可共享的PDF
确认
我们要感谢所有参与者慷慨地同意参与这项研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:m . Kreuter如此说道报告赠款从罗氏公司和个人费用,加拉帕戈斯群岛和勃林格,在提交工作。
利益冲突:m .赶没有披露。
利益冲突:S.L.F.沃尔什报告个人费用咨询公司赛诺菲-安万特、加拉帕戈斯群岛和OSIC,个人费用咨询委员会工作从罗氏,赠款和个人费用从勃林格殷格翰集团指导委员会工作,个人费用从Bracco讲座,在提交工作。
利益冲突:j . Krisam没有披露。
利益冲突:H.R.羽衣甘蓝报告个人费用从拜耳,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,全球血液疗法,ImmuneWorks, Navitor, Parexel, Prometic,东丽,团结,Patara, Veracyte,罗氏/基因泰克,aTyr,推进医疗和落实从肺纤维化基金会赠款,资助和个人费用从三个湖泊伙伴,在提交工作。
利益冲突:n·乔杜里报告赠款从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,教育勃林格殷格翰的发言和罗氏公司的支持,在提交工作。
利益冲突:美国ž没有披露。
利益冲突:j .原意没有披露。
利益冲突:g . Calligaro没有披露。
利益冲突:t·科尔特大学报告拨款,个人费用讲座和咨询委员会工作,和旅行的支持勃林格,赠款和个人费用从罗氏讲座和咨询委员会工作,资助从加拉帕戈斯群岛,Actelion股价,拜耳公司和赛诺菲安万特,从阿斯利康个人费用咨询委员会工作,在提交工作。
利益冲突:k .费海提报告赠款和个人费用从勃林格殷格翰集团和罗氏/基因泰克,个人费用从柏勒罗丰Respivant, Veracyte, Sanofi-Genzyme,叶片疗法和Celgene公司,在提交工作。
利益冲突:M Funke-Chambour没有披露。
利益冲突:m·科尔布报告赠款和个人费用咨询和讲座从罗氏公司和勃林格殷格翰的发言,赠款和个人费用咨询公司葛兰素史克,基列和Prometic,赠款从Actelion股价,Respivert, Alkermes公司Pharmaxis,个人费用咨询公司从热那亚,Indalo第三极,在提交工作。
利益冲突:y Kondoh顾问委员会费用报告和演讲费从透制药公司和勃林格殷格翰集团有限公司有限公司顾问委员会费用从詹森制药株式会社演讲费,卫材公司Kyorin制药有限公司,有限公司,三菱田边制药公司、诺华制药株式会社和赢家和有限公司,有限公司以外的工作。
利益冲突:T.M.马赫,通过他的机构,UCB收到葛兰素史克研发和产学资助,所以收到Apellis咨询或者演讲者费用,阿斯利康,拜耳,叶片疗法,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,加拉帕戈斯群岛,葛兰素史克研发,Indalo,诺华,顺从,ProMetic, Respivnat,罗氏,Samumed和联合银行。
利益冲突:m·莫利纳莫利纳报告赠款从罗氏公司和个人费用,勃林格殷格翰的发言和Esteve-Teijin赠款从葛兰素史克和阿斯利康,辉瑞和基耶西的个人费用,提交的工作。
利益冲突:a .极其没有披露。
利益冲突:林祖嘉沼泽没有披露。
利益冲突:j . Morisset报告个人费用从霍夫曼罗氏,勃林格殷格翰集团,在提交工作。
利益冲突:c·佩雷拉没有披露。
利益冲突:美国Quadrelli没有披露。
利益冲突:m·塞尔曼说没有披露。
利益冲突:a . Tzouvelekis没有披露。
利益冲突:c . Valenzuela个人费用咨询委员会工作报告和讲座从罗氏公司和勃林格殷格翰的发言,个人费用咨询委员会工作从加拉帕戈斯群岛,在提交工作。
利益冲突:c . Vancheri报告赠款和个人费用从罗氏公司和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:诉Vicens-Zygmunt没有披露。
利益冲突:j .拉韦斯。沃尔没有披露。
利益冲突:w . Wuyts没有披露。
利益冲突:m . Wijsenbeek报告赠款和费用支付给机构从勃林格殷格翰集团和霍夫曼罗氏,费用从加拉帕戈斯群岛和诺华制药机构,在提交工作。
利益冲突:诉Cottin个人费用咨询委员会工作报告和讲座,和非金融(旅行)Actelion股价的支持,资助,个人费用咨询和讲座,和非金融(旅行)勃林格殷格翰的发言和罗氏公司的支持,个人费用咨询委员会和数据监测委员会在拜耳工作-和加拉帕戈斯群岛,个人费用从基列审判委员会工作,个人费用咨询委员会工作从诺华和讲座,讲座个人费用从赛诺菲,个人费用从Promedior数据监控和指导委员会工作,个人费用数据监测委员会工作从Celgene公司和Galecto外提交的工作。
利益冲突:大肠Bendstrup报告赠款从勃林格殷格翰的发言和罗氏公司和个人费用,在提交工作。
- 收到了2019年9月6日。
- 接受2020年1月6日。
- 版权©2020人队