文摘
背景的主要分析INBUILD与进步fibrosing受试者的试验表明,间质性肺疾病(ILDs) nintedanib减缓了下降用力肺活量(FVC)在52周。我们报告的影响nintedanib ILD发展在整个试验。
方法受试者fibrosing ILDs除了特发性肺纤维化,24个月内曾ILD进展之前筛选尽管在临床实践中认为适当的管理,是随机接受nintedanib或安慰剂。受试者继续蒙蔽随机治疗,直到所有受试者完成了试验。在整个试验中,意味着±sd接触试验药物为15.6±7.2,16.8±5.8个月nintedanib和安慰剂组,分别。
结果nintedanib (n = 332)和安慰剂(n = 331)组,分别发现ILD的比例受试者进展(FVC≥10%预测绝对下降)或死亡总人口分别为40.4%和54.7%(风险比(人力资源)0.66,95%可信区间0.53 - -0.83;p = 0.0003)和43.7%和55.8%与通常的间质性肺炎(摘要)——纤维模式高分辨率计算机断层扫描(HRCT) (HR 0.69, 95%可信区间0.53 - -0.91;p = 0.009)。nintedanib和安慰剂组分别ILD的比例曾急性恶化或死亡总人口分别为13.9%和19.6% (HR 0.67, 95%可信区间0.46 - -0.98;p = 0.04)和15.0%和22.8%在HRCT上UIP-like纤维模式(HR 0.62, 95%可信区间0.39 - -0.97;p = 0.03)。
结论从整个INBUILD试验,基于数据nintedanib减少事件表明ILD进展的风险。
文摘
除了IPF患者fibrosing ILDs曾显示进展ILD的前2年,事件指示进一步进展发生频繁。在16个月时期,nintedanib减少这类事件的风险与安慰剂。https://bit.ly/3yiZXnS
介绍
Nintedanib,细胞内酪氨酸激酶抑制剂,抑制过程基础肺纤维化的进展(1]。随机安慰剂对照试验表明,nintedanib减少间质性肺病(ILD)的发展速度在52周患者的特发性肺纤维化(IPF) [2),系统性sclerosis-associated ILD (SSc-ILD) [3)和慢性fibrosing ILDs与进步的表型(4),导致的监管批准nintedanib治疗这些条件。
INBUILD试验注册科目慢性fibrosing ILDs除了IPF会见标准进展ILD的前2年,尽管在临床实践认为适当的管理4]。在52周,nintedanib减少下降的速度用力肺活量(FVC)每年(毫升)与安慰剂总人口的57%和61%的主题通常的间质性肺炎(摘要)——纤维模式在高分辨率计算机断层扫描(HRCT) (co-primary分析人口)4]。子群分析,没有发现异质性nintedanib的效果与安慰剂在诊断子组(FVC的速度下降5]。随着学科继续接受盲法随机治疗直到最后主题完成了试验,多数受试者接受试验药物治疗> 52周。在这里,我们报告nintedanib的影响与安慰剂比较端点评估进展的ILD在整个INBUILD审判。
方法
主题
INBUILD试验的设计(ClinicalTrials.gov:NCT02999178)被描述和协议是公开的(4]。短暂,合格的受试者fibrosing ILD除了IPF诊断由调查员根据惯例,网状异常与牵引支气管扩张(有或没有蜂窝)> 10%的程度在HRCT上,FVC≥45%预测和扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)30 - < 80%的预测。科目至少满足下列标准之一ILD进展在筛选前24个月,尽管在临床实践:认为适当的管理相对衰落预测FVC≥10%;相对FVC下降5 - < 10%预测和呼吸道症状恶化;相对衰落在FVC 5 - < 10%在HRCT上预测和纤维化程度增加;或呼吸道症状恶化,在HRCT上的纤维化程度增加。这些标准是由调查员没有中央裁决。学科以咪唑硫嘌呤、环孢霉素、霉酚酸酯、他克莫司,美罗华、环磷酰胺或口服糖皮质激素> 20毫克·天−1没有登记。6个月后启动这些药物被允许ILD的审判在恶化的情况下或自身免疫性疾病。
试验设计
受试者被随机接受nintedanib每天两次150毫克或安慰剂,分层纤维化模式在HRCT (UIP-like纤维模式或其他纤维模式)基于中央审查(4]。对于每个主题,试验包括两部分:一个部分,由52周的治疗,治疗期和B部分,变量超过52周期间,受试者继续接受盲法随机治疗,直到所有受试者完成了试验。受试者被要求停止治疗按计划参加所有访问,包括结束访问和随访4周后。受试者在治疗B部分的末尾都有资格进入一个开放的扩展研究(INBUILD-ON;ClinicalTrials.gov:NCT03820726)。最后数据库锁发生后所有受试者完成后续访问或已进入INBUILD-ON (图1)。
分析
总人口和主题在HRCT上UIP-like纤维模式,我们评估了nintedanib对时间的影响:FVC≥5%预测绝对和相对下降,FVC≥10%预测绝对和相对下降,死亡,ILD进展(FVC≥10%预测绝对下降)或死亡,ILD和急性恶化(定义在[4])或死亡,ILD急性加重没有裁决。分析是基于第一个事件的时间。分析是基于一个生存率较(由UIP-like纤维分层模式或其他纤维模式在HRCT上分析在整个人口),和Cox比例风险模型,分层的因素,被用来推导出风险比(人力资源)和95%置信区间。不良事件报告无论因果关系,在整个人口在医学字典编码使用首选术语(MedDRA),给出了描述性的监管活动。分析是基于受试者收到至少一个剂量的试验药物。分析是预先确定除了分析的时间绝对和相对下降FVC %预测。
结果
主题
在整个人口,663例接受nintedanib (n = 332)或安慰剂(n = 331);412例(62.1%)有一个UIP-like纤维化的模式在HRCT在每个治疗组(n = 206)。描述了患者人群的基线特征(4,5]。在整个人口,均值±sd年龄为65.8±9.8年,FVC为69.0±15.6%预测,DLCO预测为46.1±13.6%,最频繁的ILD诊断慢性过敏性肺炎(26.1%)和自身免疫性ILDs (25.6%) (补充表S1)。在整个试验中,意味着±sd接触试验药物为15.6±7.2,16.8±5.8个月nintedanib和安慰剂组,分别;分别为34.3%和30.2%的受试者在这些团体,过早停止试验药物。平均随访时间比较端点被∼19个月。
比较端点
科目的比例绝对下降FVC≥5%预测nintedanib和安慰剂组分别为65.4%和79.5%,分别在总人口(HR 0.67, 95%可信区间0.56 - -0.81;名义p < 0.0001), 66.5%和81.6%,分别在受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT (HR 0.64, 95%可信区间0.51 - -0.80;名义p < 0.0001) (表1)。FVC≥5%的比例相对下降预测nintedanib和安慰剂组分别为73.8%和86.1%,分别在总人口(HR 0.71, 95%可信区间0.60 - -0.84;名义p < 0.0001), 73.8%和86.4%,分别在受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT (HR 0.69, 95%可信区间0.55 - -0.86;名义p = 0.0006) (表1)。
科目的比例绝对下降FVC≥10%预测nintedanib和安慰剂组分别为34.3%和48.3%,分别在总人口(HR 0.64, 95%可信区间0.50 - -0.81;名义p = 0.0002)和37.4%和48.1%,分别在受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT (HR 0.69, 95%可信区间0.51 - -0.93;名义p = 0.0138) (表1)。FVC≥10%的比例相对下降预测nintedanib和安慰剂组分别为48.5%和66.8%,分别在总人口(HR 0.63, 95%可信区间0.51 - -0.77;名义p < 0.0001), 49.0%和68.0%,分别在受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT (HR 0.61, 95%可信区间0.47 - -0.79;名义p = 0.0001) (表1)。
在整个人口,36个学科nintedanib组(10.8%)和45个科目(13.6%),安慰剂组死亡(HR 0.78, 95%可信区间0.50 - -1.21;名义p = 0.26) (图2一个)。HRCT UIP-like纤维模式,患者罹nintedanib组25名受试者(12.1%)和36个科目(17.5%),安慰剂组死亡(HR 0.66, 95%可信区间0.40 - -1.10;名义p = 0.11) (图2 b)。
在整个人口,nintedanib组中134例(40.4%)和181例(54.7%),安慰剂组有ILD进展(FVC≥10%预测绝对下降)或死亡(HR 0.66, 95%可信区间0.53 - -0.83;p = 0.0003) (图3一)。HRCT UIP-like纤维模式,患者罹nintedanib组中90例(43.7%)和115例(55.8%),安慰剂组ILD进展或死亡(HR 0.69, 95%可信区间0.53 - -0.91;名义p = 0.009) (图3 b)。
在整个人口,46个受试者nintedanib组(13.9%)和65例(19.6%),安慰剂组ILD的急性恶化或死亡(HR 0.67, 95%可信区间0.46 - -0.98;名义p = 0.04) (图4一)。HRCT UIP-like纤维模式,患者罹nintedanib组31名受试者(15.0%)和47个科目(22.8%),安慰剂组ILD的急性恶化或死亡(HR 0.62, 95%可信区间0.39 - -0.97;名义p = 0.03) (图4 b)。
不良事件
在整个人口,腹泻是最常见的不良事件(136.4事件/ 100 nintedanib组的白细胞数量和每100人23.0事件(安慰剂组)(表2)。恶心、呕吐、食欲下降和体重下降也更频繁地报道nintedanib组比安慰剂组(表2)。不良事件导致永久中止试验药物治疗的73例(22.0%)和48个科目nintedanib和安慰剂组(14.5%),分别为。分别nintedanib和安慰剂组,131例(39.5%)和20个科目(6.0%)至少有一个减少剂量和128例(38.6%)和41个科目(12.4%)至少有一个治疗中断管理不良事件。严重不良事件发生在147例(44.3%)和164例(49.5%),nintedanib和安慰剂组,分别为(表3)。
不良事件的增加,丙氨酸转氨酶(ALT)和增加天冬氨酸转氨酶(AST)比安慰剂更常见的主题nintedanib处理(表2)。基于实验室检测,海拔在ALT和AST≥3倍正常范围上限的观察在47个科目nintedanib组(14.2%)和六个科目(1.8%),安慰剂组。对大多数病例(43的47个科目nintedanib组和安慰剂组六个科目的),这些海拔回到在正常范围内自发或减少剂量或治疗中断后继续治疗。一个主题在每个治疗组并发海拔在肝酶和胆红素符合标准Hy定律。
讨论
这些分析,基于最长时间的后续INBUILD试验(中位∼19个月),表明患者fibrosing ILDs有进展在2年内在报名之前,事件表明ILD发生频繁的进一步发展。在安慰剂组,55%的受试者在整个人口和56%的受试者UIP-like纤维模式在HRCT ILD的进展(FVC≥10%预测绝对下降)或死亡。这些研究结果支持先前的分析显示,在52周,接受安慰剂的对照组在INBUILD试验临床过程类似于未经处理的IPF患者,不管底层ILD在HRCT诊断或纤维化的模式(6]。我们的观察提供进一步支持这一概念,患者有进步fibrosing ILDs他们可以管理基于相似性在纵向临床行为尽管治疗适宜在临床实践1,7,8]。
虽然没有建立定义进步fibrosing ILD,集的标准提出了基于多方面的方法包括测量FVC下降(8- - - - - -10]。我们的观察表明,入选标准INBUILD试验中使用的识别高危的进步ILD患者进一步发展和死亡率。这并不意味着病人不需要得到一个准确的诊断ILD(这仍是必要的,以确保系统和环境的原因ILD可以解决),但突出提示患者的识别的重要性ILD进展,这样他们就可以得到适当的管理。
FVC的> 10%的下降与死亡率相关预测一直是研究跨fibrosing ILDs [11- - - - - -14]。之前INBUILD试验数据的分析表明,在52周,FVC的相对衰落> 10%预测与死亡的风险增加三倍以上,在整个人口和主题在HRCT UIP-like纤维模式(6]。在整个审判,nintedanib减少的风险相对衰落的FVC≥10%预测37%而安慰剂在整个人口和39%受试者在HRCT上UIP-like纤维模式。
急性发作是IPF的自然历史的认可的特征(15]。虽然没有建立定义ILDs除了IPF的急性加重,有越来越多的证据表明,ILD发生在急性加重患者的比例等ILDs和与高死亡率相关16,17]。在整个INBUILD审判,安慰剂组20%的受试者在ILD急性恶化或死亡。Nintedanib急性恶化或死亡的风险降低了33%与安慰剂在整个人口和38%的HRCT UIP-like纤维模式,类似于急性发作的风险减少观察与nintedanib IPF患者(18]。
副反应的nintedanib在整个INBUILD试验与观察是一致的在第一52周(4),没有观察到新的安全信号。不良事件概要的nintedanib INBUILD试验与观察对象是一致的与IPF (2,19]和SSc-ILD [3,20.]。胃肠道不良事件,尤其是腹泻,是最常见的不良事件。海拔在肝酶比安慰剂更常见的科目nintedanib对待,但大多数正常自发地或减少剂量或治疗中断后。
总之,基于整个INBUILD试验的数据分析显示,患者的慢性fibrosing ILDs,显示进展在2年内在报名之前,事件表明ILD发生频繁的进一步发展。Nintedanib放缓ILD的恶化,不良事件概要文件是一致的,观察到在52周。
补充材料
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确认
我们感谢患者参加了这个实验。写作提供的支持是伊丽莎白·Ng和温迪·莫里斯(FleishmanHillard、伦敦、英国),简约而由勃林格殷格翰的发言。作者完全负责所有内容和编辑决策,参与开发的所有阶段,并提供最终版本的批准。作者没有收到支付本文的发展。勃林格殷格翰集团是有机会回顾本文对医学和科学的准确性以及知识产权方面的考虑。
脚注
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT02999178。以确保独立的临床研究结果的解释,勃林格殷格翰集团授予所有作者访问所有相关材料,包括participant-level临床研究数据,并根据需要相关材料由他们履行他们的角色和义务,作者根据国际标准。此外,临床研究文档(如。研究报告,研究协议,统计分析计划)和参与者临床研究数据可共享主手稿出版后在同行评议的杂志上发表,如果监管活动是完整的和其他标准/勃林格殷格翰集团政策透明度和出版的临床研究数据:https://trials.boehringer-ingelheim.com。提供之前,文档将被检查,如果有必要,将消除识别信息编辑和数据保护研究参与者的个人数据和人员,并尊重研究对象的知情同意的边界。临床研究报告和相关临床文件也可以请求通过链接:https://trials.boehringer-ingelheim.com。所有请求都将由一个文件共享协议。善意的,合格的科学和医学研究人员可能会请求访问消除识别信息,可以分析的参与者临床研究数据与相应的文档描述数据集的结构和内容。批准,由一个数据共享协议,数据共享在一个安全的数据访问系统有限段1年,这可能是扩展的要求。研究人员应该使用https://trials.boehringer-ingelheim.com链接对研究数据的访问请求。
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支持声明:INBUILD试验是由勃林格殷格翰集团国际GmbH是一家。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年12月16日。
- 接受2021年7月24日。
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