摘要
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是肺栓塞的严重并发症。患有肺栓塞后的发病率是争论的。尚不推荐急性肺栓塞患者CTEPH的活性筛选。
这项前瞻性、多中心、观察性研究(肺栓塞后慢性血栓栓塞性肺动脉高压检测的多中心观察筛选调查(INPUT on PE);ISRCTN61417303(瑞士2009年3月到2016年11月,包括急性肺栓塞患者。使用逐步算法在6,12和24个月内进行筛选,其中包括基于呼吸困难的核心的调查,Transthoracic超声心动图,右心CTeph的导管和放射性鉴定。
在1699例肺栓塞患者中,508例患者在2年内接受了CTEPH筛查。肺栓塞后CTEPH发生率为3.7 / 1000患者年,2年累积发生率为0.79%。2016年12月咨询的瑞士肺动脉高压登记处没有报告这些患者中额外的CTEPH病例。该调查的敏感性为100%,特异性为81.6%。新发呼吸困难患者第二步超声心动图的阴性预测值为100%。
CTEPH是一种罕见但可治疗的疾病。推荐一种简单、灵敏的方法筛查急性肺栓塞患者的CTEPH。
摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压是一种罕见的疾病;应考虑积极筛查急性肺栓塞后患者的CTEPHhttp://ow.ly/mmFI30j3Lca
介绍
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)被认为是急性肺栓塞的长期并发症。尽管其生理病理机制尚不清楚,但该假说依赖于肺动脉血栓纤维化转化导致非均匀血管阻塞。再加上无阻塞血管床的溢流性动脉病变,导致肺动脉压力增加,最终导致右心衰[1].
CARKINAL症状是脱水的进步呼吸困难[2].当口腔抗凝是唯一可用的治疗选项时,预后差[3.].如今肺子球切除术是一种良好的疗法,具有改善血液力学和生存的潜力[4].此外,对于不适合手术或术后复发性肺动脉高压的患者,有新的治疗选择:球囊肺血管成形术和药物治疗或两者一起使用越来越多,有利于血流动力学和生活质量[5- - - - - -7].因此,CTeph可以被认为是常见的,但经常发生的肺栓塞的严重和可能的可治愈并发症[8].
急性肺栓塞后CTEPH的发生率目前是一个争论的问题,而且缺乏来自急性肺栓塞患者大前瞻性队列的流行病学数据。作为我们研究的背景,2008年发表的关于肺栓塞后CTEPH累积发病率的报告变化了近5倍,从0.8%到3.8% [9- - - - - -11.].最近,E濒死经历- - - - - -Verhaar等.[12.总结了目前对这一课题的了解。他们根据纳入/排除标准对以前的研究进行了分层。与肺栓塞幸存者或无重大共病的肺栓塞幸存者相比,未选择的人群(“所有来客”)的发病率较低。因此,对研究人群的准确描述对于数据分析和比较至关重要。在瑞士,CTEPH的发病率只能由瑞士肺动脉高压登记处(SPHR)估计,该登记处于1998年建立,旨在捕捉和跟踪肺动脉高压患者[13.].
CTeph的诊断是挑战性的,因为症状是非特异性。根据目前的文献,CTEPH经常被诊断出在第一个症状后几个月的延迟[2,14.,15.].肺栓塞后患者的系统筛选算法可能有助于早期诊断CTEPH,并识别症状较轻的病例[16.].但是,目前缺乏证据,有利于肺栓塞后任何常规筛查[4,17.].
本研究旨在前瞻性评估肺栓塞患者CTEPH发生率,并测试基于初始呼吸困难问卷的多步骤筛选算法的有效性。此外,我们的目的是确定潜在的危险因素,发展CTEPH。
方法
学习参与者
这项前瞻性多中心研究于2009年3月至2016年11月在瑞士的11个肺动脉高压中心进行。对患者进行急性肺栓塞筛查,并纳入研究,如果肺动脉血管造影、CT或通气/灌注证实肺栓塞(V'/问')在注册访问之前的4周内扫描。所有包括患者签署了知情同意。如果在筛查肺动脉高压之前被诊断出患者,则被排除在患有肺动脉高血压之前,预先存在的严重慢性呼吸困难纽约心脏协会功能级(NYHA FC)III-IV,癌症或其他威胁性患有预期寿命<6个月。此外,由于严重的迁移率限制,我们排除了未来无法评估NYHA FC的患者。无论他们在研究中的最终入学率如何,所有筛查的患者都被登记(缩写,性和出生日期)。
结果
初级终点是急性肺栓塞后CTeph发生率。次要终点是评估MultiSep筛选算法的有用性以及鉴定CTeph的开发相关的风险因素。要测试算法的有用性,我们进行了一个后HOC.分析与SPHR数据的肺栓塞最初的1699例患者匹配。这场比赛于2016年12月使用患者首字母,性别和出生日期进行。我们首先检查了研究中的患者并被诊断为CTEPH中列出了SPHR。然后,我们在研究期间注册了CTEPH的事件案例的SPHR,并寻找1699名筛查患者中的个体。
程序
在注册访问中完成了基线健康调查。这个调查问卷专注于人口统计学,基线状态和肺栓塞或CTEPH的潜在风险因素。肺栓塞治疗,包括抗凝的选择和持续时间,留给了根据当地实践的医生免受判断。我们使用“挑衅”和“未加工”肺栓塞的术语,分别由存在或不存在的存在或不存在的肺栓塞风险因素的存在[18.].
创建了三步算法,并在6,12和24个月内应用(图1).第一个是呼吸困难的电话评估,基于标准化的NYHA FC问卷翻译成德国,法国和意大利语(在线补充材料).如果呼吸困难评分等于或大于NYHA FC II,则患者进入第二步,除非有明显和/或暂时已知的原因可以解释当前的呼吸困难。第二步是去医院进行临床检查,对NYHA FC和经胸超声心动图(TTE)进行无盲重新评估。根据TTE结果,将患者分为“不可能肺动脉高压”和“可能肺动脉高压”。这两个组是根据2004年和2009年的欧洲指南进行调整的[19.,20.].当三尖瓣反流速度(TRV)峰值>2.8 m·s时,认为可能存在肺动脉高压−1TRV不能测量或≤2.8 m·s−1TTE时出现肺动脉高压的其他征象。TRV≤2.8 m·s−1没有其他肺动脉高压的迹象,肺动脉高压被认为是不可能的,病人继续随访。此外,如果上述变量可评估,则接受患者在研究之外的全科医生的TTE要求。如果认为可能存在肺动脉高压,则要求患者进行第三步右心导管检查(RHC)。根据公认的CTEPH定义,我们的诊断标准是平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,毛细血管后楔形压<15 mmHg,≥3个月有效抗凝治疗和放射学证实V'/问'扫描,对比度增强的CT或肺血管造影。
统计分析
估计1000名患者的样品尺寸,以便在肺栓塞3%后获得预期的CTeph发病率为2%的95%置信区间。肺栓塞后CTeph发生的发病率被表达为患者年数和累积发病率超过2年的累积发病率。描述性统计显示为平均值±SD.为连续数据,为n(%)和Wilson 95% CI为分类数据。我们计算了电话调查和临床评估之间NYHA FC阶段的一致性百分比。筛选算法的准确性是通过与SPHR数据进行比较,在算法的每一步使用敏感性、特异性和阴性和阳性预测值。对于风险因素分析,我们分别对连续值和分类值使用双尾t检验和Fisher精确检验。显著性极限设置为p值<0.05,所有试验均为双尾试验。
在完整数据的患者中分析了初级和次要终点。如果他们撤回其同意或没有完成最后一次后续预约,患者被认为失去了跟进。对于主要终点,执行敏感性分析以解释使用别处的多重归纳技术缺失数据[21.].我们使用R 3.3.3 (www.r-project.org)与统计分析的包裹2.30和SPSS 24(IBM,Armonk,NY)[22.].
瑞士伦理委员会在2008年批准了这项研究;所有患者均签署知情同意书。
结果
病人
患者的入选时间为2009年3月至2013年11月,研究于2016年11月结束。总的来说,1699名连续的患者被诊断为急性肺栓塞并评估其适格性。其中542例患者被排除在外,555例患者无法签署知情同意书(图2).对于剩下的602名患者,94名没有完成研究,因为它们丢失了随访(n = 51),撤回了他们的同意(n = 7)或在研究期间死亡(n = 36)。死亡的原因是肿瘤(n = 15; 42%),心血管疾病(n = 5; 14%),感染(n = 3; 8%),自杀(n = 1; 3%),原因不明(n= 9; 25%),最后三(8%)是初级住院期间突然死亡,只能被归咎于急性肺栓塞。因此,508名患者在2年后完全随访。这些患者的基线特征描述于表1.
CTEPH的发病率
经过2年多的随访,508例完全随访的肺栓塞患者中有4例诊断为CTEPH。每个CTEPH病人的血流动力学描述在表2(提供了附加的临床参数在线补充材料).CTEPH的累积发病率中位数2年为0.79% (95% CI 0.31-2.07%),发病率为3.7 / 1000患者年(95% CI 1.43-9.36 / 1000患者年)。在调查中出现NYHA FC≥II的呼吸困难患者中(n=97), CTEPH的累积发生率上升到4.12% (95% CI 1.62-10.13)。将1699例筛查患者与SPHR进行匹配,在1097例排除患者中确定了4例额外的CTEPH病例(排除原因:参与其他研究(n=2),没有识别(n=1),估计预期寿命<6个月(n=1))。SPHR中未发现其他与纳入研究的508例患者身份相符的CTEPH病例。敏感性分析得出了相似的发病率范围。
筛选算法
筛选算法简档描述于图3..在2年的随访中,基于电话的呼吸困难调查确定了97名(19.1%)患者的呼吸困难≥IINYHA FC。NYHA FC在基于电话的调查和临床评估之间的协议为86.1%(95%CI 78.1-91.6%)。临床评估的NYHA FC类高于这些患者的8.2%(95%CI 4.1-14.8%)的基于电话的调查,6.2%(95%CI 2.89-12.4%)。
TTE确定了15个可能的肺动脉高压发作,平均TRV为2.96±0.05 m·s−1在14名患者中被邀请参加步骤3. RHC确认了四个患者的肺动脉高压,其平均MMHG的平均MPAP患者。所有四种病例都是CTEP,确认使用V'/问'扫描(n = 3)或对比度增强CT(n = 1)。在四个患者中,由于患者的拒绝(n = 3)或由于临时禁忌症(n = 1),rHC未进行。然而,对于其中三种,在下一次随访访问时,使用TTE排除肺动脉高压。最后一次患者在最终的后续访问中拒绝接受RHC,但经常被遵循6年超过CTEPH的演变迹象。
描述了与SPHR相比的筛选算法的准确性表3.该调查的敏感性为100% (95% CI 51-100%),特异性为81.6% (95% CI 77.9-88.4%)。新发呼吸困难患者的第二步超声心动图的阴性预测值为100% (95% CI 51-100%)。
风险因素
抗磷脂抗体的存在与肺栓塞后CTeph的发育显着相关(P = 0.03)。在所有测试的其他基线特征中没有鉴定其他风险因素(在线补充材料).由于CTEPH病例数量较少,多因素分析不适用。
讨论
在这项前瞻性观察研究中,我们遵循急性肺栓塞后的大量患者。我们的主要发现是CTEPH的累积发病率超过2年的0.79%。五分之一的患者将在急性肺栓塞后2年内经历呼吸困难。在这些患者中,CTeph的发病率升至4.12%。此外,我们的结果表明,我们的算法基于使用Nyha Fc的初始呼吸困难评估是筛选CTeph筛选肺栓塞患者的敏感方式。此外,它们证实抗磷脂抗体的存在是肺栓塞后CTeph发育的危险因素。
与现有文献相比,我们的研究是评估急性肺栓塞患者CTEPH发生率的第二大多中心队列研究[12.].我们发现发病率在先前发表的类似研究的较低范围(0.4-9.1%)[9- - - - - -11.,23.- - - - - -26.].研究范围如此广泛的原因可能在于所采用的方法。最近对E濒死经历- - - - - -Verhaar等.[12.]显示了选择标准在考虑肺栓塞后CTEPH发生率时的影响,区分了三个亚组:“所有患者”、“幸存者”和“未发生肺栓塞的幸存者”。我们的研究可以归类为“无重大共病的幸存者”,因为我们进行了完整的病例分析,并排除了一些有严重共病的患者。因此,该亚组的发病率比meta分析中所描述的要低(2.8%,95% CI 1.5-4.1%)。包括在该亚组的已发表的研究可能由于选择性纳入高风险肺栓塞(尤其是无端肺栓塞)而高估了发病率,而有些可能将急性肺栓塞误分类为CTEPH [27.,28.].我们已经用一个后HOC.控制CTEPH患者的图像,以确保我们没有错过任何提示CTEPH的预先存在的模式。因此,高估的风险被最小化。相反,我们可能会通过高风险患者的负面隔离面临可能的低估,包括估计预期寿命<6个月和149名,患有NYHAFC≥III。然而,排除和包括患者之间的性别和年龄分布没有显着差异。此外,这是后HOC.与SPHR的比较显示出包括和排除的患者的类似发病率。这种发病率在“所有聚合物”亚组的范围内,通过E的元分析濒死经历- - - - - -Verhaaret al。(0.57%,95%CI 0.13-0.98%)。这表明对患者的无偏见选择。此外,公布研究的发病率较高可能是仅从大学患者选择患者的后果,这些患者可能易于治疗更高风险的肺栓塞。随着我们包括来自较小医院和外国工厂患者的患者,可能会包括更低风险的肺栓塞。因此,我们的结果比以前的报告更适合整个人口的普遍性。
我们认为本研究是对肺栓塞后CTEPH发生率的有效评估。首先,我们使用推荐标准来诊断CTEPH,使用严格的RHC阈值来诊断肺动脉高压和标准的放射检查[4].在此前在其他地方进行的,高级专家放射科医生评估了CTEPH患者的图像,并排除了在肺栓塞时暗示CTEP的预先存在的模式[27.,28.].现在已经确定,所有使用TTE作为唯一诊断工具的研究都高估了CTEPH的发生率[12.].此外,与SPHR的匹配加强了我们的发现。该登记处收集瑞士所有认可的肺动脉高压中心的数据,并系统收集所有新诊断的CTEPH和肺动脉高压病例[13.].因此,它允许我们确认我们没有在排除和包括的患者之间分离不同的亚群。此外,它还提供了一个良好的工具,最终在为期两年的随访中检测潜在的未确诊病例。我们与≥3岁和<7年后初始肺栓塞事件发生的患者匹配。鉴于该疾病的自然历史,所有CTEPH病例,即使是几个月的蜜月期和2年的诊断延迟,也应该是症状,诊断和上市的注册表[10.,26.,29.].在SPHR中,2000年至2012年间,每年平均每年20.1新病例[13.].据估计,瑞士800万居民的肺栓塞发病率为每1000例患者年0.6例,每年有大约5000起急性肺栓塞事件[8,30.].如果我们将CTEPH发病率应用于此数量的肺栓塞事件,我们将期望每年17.9(95%CI 7.2-46.8)新案例,这与注册表数据接近。然而,这种计算没有考虑没有临床肺栓塞的CTEPH病例,这可能产生略微较低的数量。
根据目前的文献,CTEPH的诊断通常延迟[2,15.].当患者到达NYHA FC III或IV时,大多数病例都被诊断出来[2].如果患者在早期诊断,如NYHA FC II,许多人将受益于有效的治疗[31.].因此,筛选策略可能对早期的诊断和治疗进行吸引力[31.,32.].目前,肺栓塞后患者的任何系统筛查都没有官方建议。最近2015年(欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学社会)指导方针的唯一声明是考虑所有患有呼吸困难患者的TTE对肺栓塞的劳动和历史[188bet官网地址4].从这个意义上说,我们的算法进一步有利于积极筛查肺栓塞后的CTEPH。
通过在我们的研究中应用的算法,我们在急性肺栓塞后2年内基于基于电话的呼吸困难评估测试了系统筛查的敏感性。H古人等.[16.]已经在较小的人群中表现出基于电话的症状的筛选是有价值的,可识别肺栓塞后的CTeph病例。此外,我们的算法在现实世界中很容易适用,因为一般从业者在急性肺栓塞2年内遵循三次访问的实践呼吸困难调查的患者简单且可以想到。基于症状方法的第一筛选步骤是有吸引力的,因为> 99%的CTEPH患者将发展呼吸困难[2].其他基于危险因素的算法可能会忽略在没有这些危险因素的情况下发生CTEPH的患者。“CTEPH排除标准”由K洛克等.[33.通过包括心电图特征和n末端促脑利钠肽值来解决问题。是否可以在实验环境之外应用此策略仍有待确定。几乎每个公开的筛选策略都使用TTE作为第二步,因为它是评估肺动脉高血压存在的非侵入性和广泛可接近的方法。根据CTEPH的低发病率,即使在患有呼吸困难的患者中,有效的筛查也应产生最低的假阳性率,而错误的否定应在零附近。由于高负预测值,目前的结果支持使用TTE选择RHC患者。目前在诊断处理中评估了心肺运动测试,但直到现在其诊断性能未知,因此可能难以广泛应用这种测试[34.].总之,这种系统的筛查可以提高肺栓塞患者对CTEPH的认识,有利于早期诊断。
这项研究有局限性。首先,我们没有达到预期的样本大小。我们决定结束入学,因为积极案件的数量低,我们已经达到了2%宽的95%CI的精确目标,用于主要终点,这确保了研究的内部有效性。其次,我们不能排除一些CTEPH病例仍未核糖的可能性。然而,在参加研究中的602名患者中,在602名患者中表现RHC是不道德和不切实际的。尽管如此,两年的随访以及来自SPHR数据的备份控制似乎是识别大多数症状CTEPH病例的合理方法。由于94名患者因各种原因而失去随访,即CTEPH病例未被发现的人群是可行的。为了解决这个问题,我们执行了几种敏感性分析,其产生了类似的结果。在36人死亡中,没有慢性急性心力衰竭的历史,虽然我们承认这一点事后剖析没有进行检查。我们没有处理呼吸困难患者在休息时的静息血流动力学正常,但由于没有进行运动RHC而伴有以更陡的压力-流量斜率为特征的运动性肺动脉高压[35.].根据目前的定义,此类病例没有CTEPH,属于慢性血栓栓塞性疾病[36.].治疗此类病例的预后和适应症仍有争议。第三,我们承认在最初筛选队列中有很高比例的患者被排除在外。然而,与以往的研究不同的是,SPHR记录了被排除患者的命运,对该人群中有症状的CTEPH病例进行了合理的估计。最后,我们在2009年欧洲指南发表前几个月设计了这项研究[19.].因此,我们不得不稍微调整TTE标准,该标准最初是基于2004年的指南。事后监测确保所有101例tte都已根据最新的指南进行了评估,并没有改变应被邀请进行第3步的患者。
总之,CTEPH是一种罕见但损坏的肺栓塞并发症。我们所提出的算法是一种简单敏感的方式来评估这些患者CTeph的发展。我们建议在新呼吸困难患者肺栓塞事件后2年来定期进行这种系统的CTEPH筛选。需要进一步的研究,包括外部验证和成本效益分析,使这种筛选算法完全适合日常临床实践。
补充材料
致谢
作者真诚地感谢Katharina Bruppacher (Actelion Pharma Schweiz, Baden, Switzerland)在研究方案开发中的科学投入。此外,我们还要感谢指导委员会的前成员Claudia Tüller (Pneumologie, Lungenzentrum Hirslanden, Zurich, Switzerland)和Arnaud Perrier (Service de Médecine Interne Générale, Hôpitaux Universitaire Geneva, Geneva, Switzerland)。Sala Dine Qanadli(放射诊断和放射介入服务,瑞士洛桑沃都大学中心)回顾了所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的放射学图像。作者感谢Denys Wahl (Actelion Pharma Schweiz)的编辑支持。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
这项研究是注册www.isrctn.com标识符编号为61417303。
该研究由瑞士肺动脉高压术社会资助。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
利益冲突:N.Coquoz在研究期间获得了来自MSD瑞士的国际CTEPH会议(Leuven)的国际CTEPH会议,并在研究期间,瑞士肺动脉高压的补助金。
利益冲突:S. Ulrich来自瑞士国家科学基金会,苏黎世龙和奥菲尔·瑞士,瑞士,瑞士MSD SA,瑞士MSD SA的个人费用的赠款,包括在提交的工作之外。
利益冲突:J-D。Aubert在进行研究期间获得了瑞士肺动脉高压学会的资助;拜耳和Actelion瑞士咨询委员会参与的个人费用,以及Actelion瑞士的差旅费用,在提交的工作之外。
- 已收到2017年12月4日。
- 接受2018年2月19日。
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