摘要gydF4y2Ba
肺动脉高压是一种有效治疗选择有限的疾病。慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是一个明显的例外,肺动脉内膜切除术(PEA)通常被证明是有效的。本研究调查了CTEPH患者的血浆代谢组,估计了有效治疗的可逆性,并探索了代谢紊乱的来源。gydF4y2Ba
我们对CTEPH患者与健康对照组和疾病对照者进行了血浆代谢物的非靶向分析。通过对PEA的响应来评估代谢谱的变化。在三个解剖位置采集患者子集,计算血浆代谢物梯度。gydF4y2Ba
我们定义并验证了CTEPH患者血浆代谢物改变谱。通过受试者工作特征分析确定12种代谢物,以区分CTEPH和健康状态(曲线下面积(AUC) 0.64-0.94, p均<2×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba)和疾病对照组(AUC 0.58–0.77,均p<0.05)。许多代谢变化与特发性肺动脉高压(IPAH)中观察到的明显相似。只有五种代谢物(5-甲基硫代腺苷、N1-甲基腺苷、N1-甲基肌苷、7-甲基鸟嘌呤、N-甲酰蛋氨酸)将CTEPH与慢性血栓栓塞性疾病或IPAH区分开来。在一些(但不是所有)代谢物中观察到对PEA反应的显著校正(15–100%的扰动)。解剖取样确定了188种血浆代谢物,其中色氨酸、鞘磷脂、蛋氨酸和Krebs循环代谢物具有显著的梯度。此外,与CTEPH和梯度相关的代谢物与疾病严重程度的临床测量有显著相关性。gydF4y2Ba
尽管观察到大多数代谢变化在CTEPH和IPAH患者中都是常见的,但我们确定了一个特定的代谢谱,将CTEPH与对照组和疾病比较者区分开来。血浆代谢物梯度表明肺动脉高压相关代谢物的心肺组织代谢和对PEA手术响应的代谢物可能是一个合适的无创标志物,用于评估未来的靶向治疗干预。gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
代谢谱可以将CTEPH与对照组和疾病对照组区分开来,但大多数代谢变化对CTEPH和IPAH都是共同的。心肺组织代谢与PH值相关,代谢产物对PEA手术有反应。gydF4y2Bahttps://bit.ly/368ogtGgydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
肺动脉高压(PH)定义为静息平均肺动脉压持续升高,与右心衰和过早死亡的风险增加相关[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].药物治疗PH的进展仅限于肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。此外,这与发现新的疾病机制无关,但与改进针对血管舒张的已知途径以及与早期联合和升级治疗相关的策略有关。通过肺内膜切除术(PEA),通常使血流动力学正常化,CTEPH仍然是唯一可能治愈的PH类型[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba].这为研究病理生物学和治疗反应提供了宝贵的机会[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
代谢组学允许高维分子制图的疾病表现和潜在的定义内表型。我们和其他人此前报道了特发性和遗传性肺动脉高压(IPAH/HPAH)患者的血浆代谢组特征[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].在这里,我们比较了CTEPH患者与其他疾病、健康对照和IPAH/HPAH患者的血浆代谢组谱,试图确定PEA是否可以纠正代谢改变。此外,我们使用上腔静脉(SVC)、肺动脉(PA)和桡动脉(ART)之间的血浆代谢组梯度来研究任何扰动的组织来源。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究参与者和样本收集gydF4y2Ba
在哈默史密斯医院(英国伦敦)和皇家帕普沃思医院(英国剑桥)参加国家肺动脉高压服务的患者在知情同意和当地研究伦理委员会批准的情况下捐献了血样(参考号17/LO/0563和15/EE/0201)。主要队列中采集的样本总数和分析计划详见gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba分别地gydF4y2Ba
在Hammersmith医院(2002年12月10日至2019年5月20日)和Papworth医院(2015年9月30日至2019年1月10日)招募诊断为CTEPH、IPAH或HPAH的患者。对照组样本取自健康志愿者、慢性血栓栓塞病(CTED)患者[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]和疾病控制人员;后者表现为有症状的患者,后来发现没有肺动脉高压[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].2014年2月19日至2015年6月24日期间从英国其他专家中心采集的IPAH/HPAH患者作为比较组,作为特发性和遗传性肺动脉高压国家队列研究的一部分gydF4y2BaNCT01907295gydF4y2Ba).从肘前窝抽取静脉血,置于EDTA真空管(BD, Oxford, UK)内,立即倒置8 ~ 10次,置于冰上,离心(1300× .)gydF4y2BaggydF4y2Ba血浆储存在−80°C直到所需。gydF4y2Ba
最初,研究人员将108名连续CTEPH患者与58名健康对照组进行了比较,并将92名CTEPH患者与63名健康对照组进行了重复研究(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).在两个CTEPH队列中,豌豆手术可手术的比例相似(108例中59例,92例中48例)。为了了解CTEPH差异的特异性,我们将代谢谱与疾病控制个体(132例)、CTED患者(63例)和IPAH/HPAH患者(433例)进行了比较(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
在研究的第二部分,我们评估了CTEPH患者在PEA手术前后的代谢谱(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).我们比较了适合进行PEA手术的CTEPH患者(n=64)与匹配(基于临床特征)的PEA手术后患者(n=82;gydF4y2Ba补充表S1gydF4y2Ba),然后分析43名患者在PEA手术前后的差异。所有PEA后样本均在手术完全恢复后获得,中位数为37 未配对和5.8个月 两组患者的平均肺动脉压和肺血管阻力的降低情况相似(gydF4y2Ba补充表S1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
在2015年至2017年择期右心导管术中,进一步采集了一组在帕普沃思医院诊断为CTEPH (n=68)或IPAH/HPAH (n=18)的患者,允许同时从上腔静脉、肺动脉近端和桡动脉采集样本,并测量血流动力学。排除标准包括左室收缩和或舒张功能障碍、显著的心脏瓣膜疾病、慢性肾脏疾病4或5期、慢性肝病、肝功能衰竭或酒精滥用、目前的非法药物使用、活动性感染和外周动脉血管疾病。患者在09:30至12:30之间取样。gydF4y2Ba
代谢组学分析gydF4y2Ba
Metabolon, Inc. (Durham, NC, USA)在Discovery HD4TM Global Metabolomics平台上使用超高效液相色谱质谱(LC-MS)进行代谢组学分析[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba];数据以半定量的代谢物水平提供,并与途径注释,如前所述[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].甘油磷脂基团缩写如下。Glycerophosphorylcholine: GPC;glycerophosphoethanolamine: GPE;glycerophosphatidylinositol:谷歌价格指数;glycerophosphatidylserine: GPS。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
如前所述,我们对代谢物数据进行了预处理[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].简而言之,代谢物通过Box-Cox转换标准化[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]和未检测到代谢物的样品以代谢物的最低检测水平输入。在≥95%的样本中只检测到324个非外源性代谢物。为便于解释,所有数据均基于健康对照数据进行z-score转换。为了解释任何批次间的可变性,使用了分位数标准化方法,将每个样品中的代谢物水平的分布设置为所有样品的平均分布,使它们直接具有可比性[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba].此前,这已被用于代谢组学LC-MS数据,以尽量减少由于各种原因造成的实验差异,包括在不同时间进行的实验[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba],使用多于一种仪器及不同的样品处理程序[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
对照组和患者之间的初始组比较采用非参数Mann-Whitney u检验(因为转换没有消除偏态)。对PEA手术前后的配对样本进行比较,采用Wilcoxon符号秩检验。研究组之间的人口统计学特征比较采用Kruskal-Wallis(连续数据)或卡方(分类数据)检验。gydF4y2Ba
为了评估代谢物水平、诊断和潜在混杂因素之间的关系,回归模型包括定义为肌酐<75 μ mol·L的保留肾功能gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba当胆红素<21 mol·L时,肝功能下降gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].在健康对照组中,由于没有临床试验数据,假定肾和肝功能得到保留。gydF4y2Ba
采用配对Wilcoxon符号秩和检验比较各采样点之间的代谢物丰度。采用误发现率校正来降低误报率。基线临床特征以分类变量的数量和百分比和平均值±表示gydF4y2BasdgydF4y2Ba或根据数据分布连续变量的中位数(四分位数范围)。根据数据分布,采用参数检验和非参数检验比较研究组之间的临床特征。使用R (gydF4y2Bawww.R-project.org/gydF4y2Ba)gydF4y2Ba
以Fisher’s exact检验法为背景,对各途径中检测到的所有代谢物进行具有组织梯度的代谢产物富集分析。无定向相关网络分析[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba],以研究不同采样点呈梯度的代谢物之间的相互关系;高度相关的代谢物(斯皮尔曼的ρ>0.9)被可视化使用gydF4y2BatidygraphgydF4y2BaR包。此外,Spearman相关性用于评估歧视性代谢物和正常化临床相关(诊断或预后)变量之间的关系。结果是可视化的使用gydF4y2Baggplot2gydF4y2Ba,gydF4y2BaggpubrgydF4y2Ba,gydF4y2Ba过程gydF4y2Ba,gydF4y2Ba格登多gydF4y2Ba和gydF4y2Ba蛋gydF4y2BaR包。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
研究参与者gydF4y2Ba
基线特征和实验室数据显示在gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba补充表S1gydF4y2Ba.PH值患者表现为血流动力学改变和运动能力受损,并给出了主要对照组的概述gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba与细节gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
CTEPH患者血浆代谢物谱的改变gydF4y2Ba
首先,我们比较了两组样本的血浆代谢物水平,这两组样本分别来自pea前或不能手术的CTEPH患者和健康对照组(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).在Bonferroni校正后的发现和复制分析中,55种代谢物的血浆水平将CTEPH患者与健康对照组区分开来(与对照组的平均差异范围为- 0.33 - - - 1.53gydF4y2BasdgydF4y2Ba和+0.84–2 gydF4y2BasdgydF4y2Ba, p < 1.54×10所示gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba;gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba)其中35种代谢物在校正了年龄、性别、种族、体重指数、肌酐、胆红素和药物治疗等潜在混杂因素后,将CTEPH与健康对照组区分开来(p<0.05;gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba).年龄对其中17种代谢物有影响,但CTEPH的平均影响要大50 ~ 100倍;35种代谢物中有11种受性影响,CTEPH的作用是性作用的1.5-3.2倍(gydF4y2Ba补充表S3和补充图S1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
在35种可识别的代谢物中,有19种在校正潜在混杂因素后也可将CTEPH患者与疾病对照组区分开来(p<0.05;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)增加了10个,包括修饰核苷(gydF4y2Ba如。gydF4y2BaN2,N2-二甲基鸟苷),单羟基脂肪酸和多胺和蛋氨酸代谢的代谢物;以及九种,包括磷脂酰胆碱、草酸、γ-谷氨酰-ε-赖氨酸和几种鞘磷脂,均减少(gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba).此外,CTEPH和CTED患者之间12种代谢物有显著差异(p<0.05),后者作为基础慢性血栓栓塞无肺动脉高压和抗凝治疗的对照组(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba).通过受试者工作特征分析确定这12种代谢物,以区分CTEPH和健康(曲线下面积(AUC) 0.64-0.94,均p<2×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba)和疾病对照组(AUC 0.58 ~ 0.77,均p<0.05;gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba).最佳临界值的敏感性和特异性分别达到57-92%和35-94% (gydF4y2Ba补充表S4gydF4y2Ba).最后,5种代谢物显著地将CTEPH与IPAH患者的PH比较器组区分开来,其中5-甲基硫腺苷(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4agydF4y2Ba,gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
在CTEPH患者中与PEA手术相关的代谢物变化gydF4y2Ba
我们假设某些代谢物的血浆水平与肺血管阻力升高和相关右心室劳损的后果直接相关;如果是这样,PEA手术有望纠正CTEPH患者代谢物水平改变的子集。gydF4y2Ba
37个代谢物区分了pea前和pea后可手术CTEPH患者(gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba).此外,在配对样本验证分析中,12个代谢产物在pea手术后显示出名义上显著的变化(纠正了15-100%的干扰)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba(d18:1/22:1, d18:2/22:0, d16:1/24:1) (gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图4bgydF4y2Ba).牛磺酸在未配对样本中增加,但在配对样本中减少,提示这可能是假阳性;其余6种代谢物的变化方向一致。gydF4y2Ba
心肺新陈代谢gydF4y2Ba
我们假设心脏和肺代谢活动会影响血浆代谢组,并有助于在CTEPH和之前IPAH中观察到的代谢信号[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].我们通过分析IPAH和CTEPH患者的三个解剖动脉和静脉部位的样本的代谢物梯度进行了测试:SVC、PA和ART (gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba).我们发现188种代谢物具有显著的梯度(p<0.05;gydF4y2Ba补充表S6gydF4y2Ba)和梯度的重叠描述在gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba.网络分析显示与组织梯度密切相关的功能相关代谢产物簇(ρ>0.9) (gydF4y2Ba补充图S2gydF4y2Ba).我们在CTEPH中发现的21种代谢物也有显著的梯度(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba),包括α-酮戊二酸(三羧酸循环)SVC-PA和PA-ART梯度和修饰的蛋氨酸代谢物;单羟基脂肪酸(2-羟基棕榈酸酯)的PA-ART梯度n -甲酰蛋氨酸和7-甲基鸟嘌呤的SVC-PA梯度(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
此外,与CTEPH和梯度相关的代谢物与疾病严重程度的临床指标有显著相关性,与SVC–PA梯度相关的代谢物之间的相关性最强(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ban -甲酰蛋氨酸、n -乙酰蛋氨酸和α-酮戊二酸)和不良临床结局(平均右心房压力、心输出量和6分钟步行距离,效应大小估计为+/-0.432;gydF4y2Ba补充图S3gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
我们对4个或更多代谢物所代表的代谢物途径进行了富集分析(gydF4y2Ba补充表S7gydF4y2Ba)TCA循环代谢物在SVC-PA和PA-ART梯度中均富集(p<0.05),而烟酰胺、烟酸盐、磷脂和溶血酶原代谢物在PA-ART和ART-SVC梯度中富集(p<0.05);gydF4y2Ba补充表S7gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
与CTEPH相关的代谢物重叠,对手术的反应和采样点之间的血浆梯度gydF4y2Ba
总的来说,与相关对照和PEA手术反应相比,我们检测了与CTEPH密切相关的几种代谢物,并探索了代谢物水平与血液通过不同血管床的关系。11个代谢物与这些主要分析重叠,如gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba.特别是鞘磷脂(d18:1/22:1, d18:2/22:0, d16:1/24:1)*和N2,N2-二甲基鸟苷与CTEPH相关,并在术后发生改变,提示与疾病的发展和逆转密切相关。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
这一血浆代谢物的综合概况确定了与CTEPH相关的循环代谢物,以及因有效治疗而改变的代谢物子集。代谢概况与临床严重程度相关,这与证明整个肺和心脏的血浆代谢物水平的变化有关因此,代谢谱作为一种非侵入性的方法来评估对PH治疗的反应可能具有临床应用价值。gydF4y2Ba
在CTEPH中观察到的大部分代谢变化与IPAH中观察到的明显相似。这包括增加修饰核苷、三羧酸循环中间体、单羟基脂肪酸、色氨酸、多胺和精氨酸代谢物,减少鞘磷脂、磷酸胆碱和类固醇代谢物。IPAH和CTEPH之间的代谢物水平差异很小,但只有5种代谢物显著:4种修饰核苷(5-甲基硫腺苷、n1 -甲基腺苷、n1 -甲基亚甲基苷、7-甲基鸟嘌呤)和n -甲酰基蛋氨酸。重要的是,其中一些代谢物(7-甲基鸟嘌呤,n -甲酰基蛋氨酸)也显示出从SVC到PA的血浆梯度,其中包括从冠状窦流出的代谢物,表明其与心脏代谢的潜在相关性,并进一步得到血流动力学的显著相关性的支持。RNA修饰与多种疾病有关,从各种类型的癌症、免疫疾病到神经发育障碍[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba].核苷修饰的动态和可逆性质将这些代谢物确定为监测治疗反应的候选者[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba],如PEA后N2,N2二甲基鸟苷的变化所示。虽然许多代谢物受年龄和性别的影响,但我们发现与CTEPH相关的差异更大,且独立于这些和其他潜在的混杂因素。gydF4y2Ba
PAH与CTEPH代谢紊乱的重叠是可以理解的,可能反映了心肺结构和功能的共同变化[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba].事实上,CTEPH和PAH在肺动脉重塑和内皮细胞功能障碍以及随后的右心室重塑方面的相似之处已被充分证明[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba].这意味着,通过纠正所观察到的代谢功能障碍的未来治疗策略,不仅可以在CTEPH中进行研究,还可以在所有表现出类似代谢紊乱的PH中进行研究。在研究CTEPH时,很难分离PH和慢性血栓栓塞的影响,这两者都能影响代谢。为了缓解这一问题,我们纳入了无PH的慢性血栓栓塞患者和IPAH患者的比较。虽然CTEPH患者血栓栓塞的严重程度和持续时间的一些影响可能仍然存在,但我们观察到的变化很可能是由PH的血流动力学以及相关的肺血管重塑和右心功能障碍所驱动的。gydF4y2Ba
我们探索了与术前病例相比,在PEA术后采集的CTEPH患者的代谢物改变,并能够验证6个代谢物的正确性,这些代谢物报告了PEA完全恢复前后患者的相关通路。其中包括两种鞘磷脂,它们通过结构和信号作用,包括细胞胆固醇和质膜稳态,在心血管健康中发挥重要作用[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba];在这里,我们也显示出与血液动力学参数的显著负相关。还原α-生育酚,一种有效的抗氧化剂和细胞保护剂,抑制血小板聚集和促进血管舒张[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20gydF4y2Ba并在衰竭的右心室缩小[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,也在术后得到纠正。3- ureido丙酸,可抑制呼吸复合物链复合体V的嘧啶分解产物[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]也回落至pea后的正常水平。经修饰的核苷N2,N2-二甲基鸟苷,可以反映血管细胞的应激或增殖,通过手术部分得到纠正,增加了其作为PAH中已建立的风险标志物的用途[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].这些标记物对CTEPH中成功治疗的响应性是令人鼓舞的,因为它们在监测其他形式的PH中成功治疗的效用。gydF4y2Ba
通过对不同解剖位置的PH患者进行取样,我们的目的是描述组织(尤其是心脏和肺)血浆代谢组的变化。在PA-ART梯度中,我们还看到烟酰胺/烟酸盐富集(1-甲基烟酰胺具有抗血栓活性[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)、磷脂、溶纤溶酶原和纤溶酶原(抗氧化剂[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]可被缺氧诱导的磷脂酶靶向[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba)代谢物,至少部分地反映了肺的代谢活动。在PA-ART和SVC-PA样本的梯度中,我们发现TCA循环代谢产物如α-酮戊二酸的富集,这在PH患者中也升高。以前的代谢组学(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]及影像研究[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]显示IPAH和CTEPH的生物能被破坏。TCA循环中间体的积累与线粒体葡萄糖氧化减少相一致,这是以前在PAH中报道的治疗靶点[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba].肺动脉细胞线粒体功能障碍[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba,右心室[gydF4y2Ba30gydF4y2Ba]及外围器官[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba指向多器官能量重编程[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba],现在被认为是PAH病理生理学的重要组成部分。我们的数据表明,这可能也是CTEPH的一个重要特征。gydF4y2Ba
在运动过程中,适当的个体提高血浆甘油(脂解),脂肪酸进入TCA循环(泛酸),并扩大TCA循环中间池[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba].在氧化磷酸化功能障碍(线粒体/麦卡德尔病)患者中,这些对骨骼肌需求增加的反应没有维持[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba].同样,三羧酸中间体和嘌呤代谢物的破坏与右心室-肺血管PH功能障碍相关[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba],右心室脂肪酸代谢紊乱[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba].我们发现,在CTEPH患者中,这些和其他(改性核苷和溶血磷脂)途径中的代谢物与疾病严重程度和运动表现相关,可能需要进一步的研究,如骨骼肌活检代谢组学,以充分认识这些变化的组织特异性。同样,对环境干预(饮食、锻炼计划)的不同代谢反应可以为改变生活方式对疾病轨迹的影响提供新的线索[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
虽然在心力衰竭方面已经很成熟[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba],也有越来越多的证据表明,全身代谢紊乱参与PAH和CTEPH的发病机制[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba].这似乎包括多环芳烃中肠道微生物群的作用[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba],多环芳烃粪便样本中某些细菌类群富集,以及多环芳烃患者的相关微生物代谢物变化[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba].根据这些发现,我们在这里显示了微生物代谢物的干扰和显著的系统梯度,包括那些涉及色氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱代谢的代谢产物。gydF4y2Ba
这项研究的优势包括大样本量、严格的采样和处理条件、纳入疾病控制、全面的临床评估(包括肺血流动力学接近正常化)以及评估广泛血浆代谢物的非针对性方法。也有一些限制。血浆样本是在CTEPH晚期采集的,这使得很难区分病因和代偿性变化。目前的药物治疗对代谢谱的影响也未进行评估。在未来的研究中,直接从冠状窦取样可以更好地描述经心代谢。慢性疾病(如CTEPH)中血浆白蛋白水平的降低更接近于炎症,因此在估计营养状况方面的作用有限。为了获得最佳的临床效用,需要更好地了解通过收集准确的营养数据,昼夜变化和饮食对特定代谢特征的影响,但是可以从在禁食状态下取样的CTEPH患者的试验数据中获得一些置信度,这些患者表现出一些类似的扰动[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba
我们确定了一种将CTEPH从健康和疾病对照中分离出来的代谢谱,但PAH和CTEPH之间代谢紊乱的重叠可能反映了心肺结构和功能的共同变化。血浆代谢物梯度表明心肺组织代谢与ph相关的代谢物。对肺血流动力学改善的手术反应的代谢物可能是评估肺动脉高压未来靶向治疗措施的合适的无创标志物。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
请注意:gydF4y2Ba补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Baerj - 03201 - 2020。补充gydF4y2Ba
可共享的PDFgydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
这项独立研究由英国伦敦帝国理工学院医疗保健NHS信托的国家健康研究所(NIHR)帝国临床研究机构和英国剑桥皇家帕普沃斯医院的肺血管疾病部门支持。所表达的观点仅是作者的观点,不一定是英国国家医疗服务体系、美国国家卫生研究院或卫生部的观点。作者感谢患者和研究团队成员;Souad Ali (Hammersmith Hospital CRF, Imperial College Healthcare NHS Trust,伦敦,英国)和Gary Polwarth (Royal Papworth Hospital,剑桥,英国)样本收集和George Villas, Lavanya Ranganathan(都是Hammersmith医院CRF,伦敦,英国)帝国学院医疗保健NHS信托)和triphi系统,用于处理和假名患者信息,以及帕普沃思外科团队,包括戴维·詹金斯(David Jenkins)、吴秋(Choo Ng)、福阿德·塔哈维(Fouad Taghavi)和史蒂文·崔(Steven Tsui)。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
这篇文章有补充资料可从gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
构思与设计:C.J. Rhodes, J. Pepke-Zaba, M. Toshner, E.M. Swietlik and K.I. Zalewska;分析和解释:E.M. Swietlik和C.J. Rhodes;起草手稿,制作表格和数字:e·m·斯威特利克和c·j·罗兹;数据收集:E.M. Swietlik, K.I. Zalewska, P. ghatorhe, D. Taboada和J.E. Cannon;修改手稿中重要的知识内容:E.M. Swietlik, C.J. Rhodes, M.R. Wilkins, J. Wharton, M. Toshner, L.S. Howard, N.W. Morrell和J. Pepke-Zaba。所有作者都通过了手稿的定稿。gydF4y2Ba
利益冲突:E.M. Swietlik报告了英国心脏基金会在进行研究期间的拨款;个人费用从Actelion,提交的工作之外。gydF4y2Ba
利益冲突:P.Ghataourhe是GSK的雇员。gydF4y2Ba
利益冲突:k.i Zalewska报道了Actelion在进行研究期间的拨款情况。gydF4y2Ba
利益冲突:J.沃顿没有什么要披露的。gydF4y2Ba
利益冲突:L.S. Howard报告了在提交的工作之外,Actelion的拨款、讲座、指导委员会和顾问委员会工作的个人费用,以及出席会议的非财政支持,拜耳和MSD的讲座和顾问委员会工作的个人费用,葛兰素史克的顾问委员会工作的个人费用。gydF4y2Ba
利益冲突:D. Taboada报道了Actelion、拜耳、葛兰素史克、礼来、MDS和辉瑞在提交工作之外的演讲嘉宾荣誉奖和教育/旅行奖。gydF4y2Ba
利益冲突:J.E. Cannon报告Actelion的拨款,在进行研究期间;Actelion对会议出席的非财政支持,在提交的工作之外。gydF4y2Ba
利益冲突:N.W.莫雷尔没有什么要披露的。gydF4y2Ba
利益冲突:威尔金斯先生没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:M. Toshner报告了来自拜耳和Actelion的拨款和个人费用,来自MSD、GSK和MorphogenIX的个人费用,在提交的工作之外。gydF4y2Ba
利益冲突:J. Pepke-Zaba获得了Actelion和MSD的演讲费和咨询费,以及Actelion和默克的教育拨款(支付给机构)。gydF4y2Ba
利益冲突:C.J. Rhodes报告了Actelion和United Therapeutics在提交作品之外的个人费用。gydF4y2Ba
支持声明:C.J. Rhodes获得了英国心脏基金会(BHF)中级基础科学研究奖学金(FS-15-59-31839)和医学科学院跳板奖学金(SBF004\1095)的资助。威尔金斯先生得到BHF项目资助(RG/10/16/28575)。nw . Morrell是美国国家卫生研究中心的高级研究员。该研究还得到了BHF特别项目(SP/12/12/29836)、BHF帝国研究中心卓越研究奖(RE/18/4/34215)、MRC实验挑战奖(MR/K020919/1)、NIHR罕见病生物资源、帝国理工学院和剑桥NIHR生物医学研究中心和NIHR罕见病转化研究合作。Actelion为帕普沃思PVDU提供了不受限制的研究资助,但没有投入研究设计、分析或手稿。本文的资金信息已存入gydF4y2BaCrossref资助者注册表gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2020年8月18日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2020年9月20日。gydF4y2Ba
- 版权所有©ERS 2021gydF4y2Ba
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