摘要
本研究的目的是评估系统性硬化症(SSc)患者肺动脉高压(PH)的发生率和决定因素,以及肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO) <60%预测。
在这项双中心前瞻性队列研究中,SSc患者在基线和3年后进行了临床评估,包括右心导管(RHC)。采用单变量和多变量分析对PH发展的决定因素进行了分析。
96例基线时平均肺动脉压(mPAP) <25 mmHg的患者接受随访,随访时间为2.95±0.7年(中位3年)。其中71人有第二例RHC;71例患者中18例(25.3%)发生PH, 5例(7%)发生sc相关肺动脉高压。对于基线时mPAP为21-24 mmHg的患者,随访时出现PH值的可能性明显高于正常压力(p=0.026)。肺血管阻力、三尖瓣返流速度、弥散能力和基线时下腔静脉的大小是随访期间PH发展的独立预测因子。
在一个选择性的SSc患者队列中DLCO<60%时,随访期间肺压逐渐升高。在这一人群中,在随访期间使用前瞻性RHC的患者中,有可能发现近25%的患者明显的PH值。因此,包括RHC在内的定期临床评估可能对SSc患者有用。
摘要
在高危系统性硬化症患者中,mPAP的边界升高与肺动脉高压的高发生率相关http://ow.ly/stXU30iyzrU
简介
肺动脉高压(PH)是系统性硬化症(SSc)的常见并发症,可发生在疾病的任何阶段。在使用右心导管(RHC)进行筛查的15-27%的有症状患者和8-12%的无症状患者中观察到它[1,2].如果没有其他潜在疾病即。这种疾病被分类为sc相关性肺动脉高压(sc - apah)。未经治疗的sc - apah患者的3年生存率估计为56%,而无肺动脉高压(PAH)患者的3年生存率为91% [3.,4].在多环芳烃诊断时,85%的SSc患者已处于疾病的晚期(世界卫生组织(世卫组织)功能类别III和IV) [3.].如今,有10种多环芳烃靶向药物可用于这些患者[5];这些已经被证明可以改善症状、锻炼能力和预后。因此,早期诊断PH和APAH在SSc患者中是必要的。
多环芳烃的诊断标准为静息时平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,肺动脉楔压≤15 mmHg,肺血管阻力(PVR) >3 Wood单位,用RHC测量[6].静止状态下的正常mPAP为14±3 mmHg,上限约为20 mmHg [6,7].根据目前的指南,mPAP在21-24 mmHg的临床意义尚不清楚[5].
出现PH的高风险患者,如。mPAP值在此范围内的结缔组织疾病患者应仔细监测[6].近期有关SSc患者的数据显示,21-24 mmHg的肺动脉压力导致运动能力下降,住院率和死亡率上升[8- - - - - -10].在回顾性研究中,mPAP为21-24 mmHg的SSc患者比肺动脉压正常的患者更容易发生多环芳烃(PAH) [11,12].
2014年,DETECT算法为早期发现SSc-APAH提供了第一种循证方法[13].Visovatti等.[14]将边缘性肺动脉压力作为SSc的一个个体亚群事后并假设这是一个介于正常肺动脉压和多环芳烃之间的中间阶段。
多环芳烃的决定因素已经在几项研究中进行了调查[15- - - - - -19].在前瞻性队列研究中,allanore等.[17]发现n端脑利钠肽前体(NT-proBNP)和肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO)除以肺泡体积(V一个),亦称为肺对一氧化碳的转移系数(K有限公司),与SSc中PAH的发生有预后相关性。SSc-APAH与低DLCO已被几项队列研究证实[15,16,18,19].然而,这些研究大多是回顾性的,不包括所有患者的RHC血流动力学参数的系统评估。
在DETECT研究中,仅在休息时使用超声心动图就遗漏了约50%的PH诊断。因此,需要一项RHC在随访期间对所有患者的血流动力学参数进行系统评估的研究,以评估SSc中PAH的真实发生率和决定因素。
本研究的目的是评估SSc患者PH的发生率,描述患者的临床过程,并在随访期间调查PH的决定因素。我们特别关注在基线时出现肺动脉压力边缘的患者的临床过程。
材料与方法
研究人口和设计
在伦敦和海德堡的DETECT研究中,当他们最初使用RHC筛查时没有PH值的患者被系统跟踪并在3年后重新评估。此外,每个中心还招募了10名符合detect标准的无PH患者,他们同意进行随访。
纳入标准为年龄≥18岁,根据美国风湿病学会标准诊断为SSc, >3年无雷诺症状或混合性结缔组织病[20.].接受内皮素受体拮抗剂或其他靶向多环芳烃治疗的SSc患者不包括在内。
基线和3年后的临床检查包括病史;评估生命体征、肺功能、弥散能力和6分钟步行距离(6MWD);超声心动图;实验室测试,包括NT-proBNP的测量;和RHC,根据现行指南进行[5].
在最终评估(包括第二次RHC)之后,随访患者在医院就诊期间或与他们联系通过生存分析电话。
通过肺功能测试和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估显著的肺部疾病。当用力肺活量(FVC) <60%或HRCT显示严重纤维化时,或当用力肺活量(FVC)为60-70%而HRCT“不可用”或纤维化为中-严重时,或在除纤维化外的其他肺部疾病的情况下,通过治疗医生的临床决定,SSc被认为是显著的累及肺部。在疑似冠状动脉疾病和楔压升高的患者中,患者被转诊进行左心导管置管。
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。所有患者都给予了本研究的书面知情同意。该研究获得了海德堡大学和伦敦皇家自由医院的伦理委员会的批准,这是基于在注册的DETECT研究的伦理委员会批准clinicaltrials.gov(没有。NCT00706082).
统计分析
数据由两位统计学家(CF和NB)进行分析。数值以平均值±表示sd或者n (%)边界(21-24 mmHg)患者的基线和随访特征与采用2*3 2自由度卡方检验比较基线时正常(<21 mmHg)的mPAP。用Wilcoxon符号秩检验分析随时间的个体变化。
采用两步方法分析PH的决定因素:第一步是Pearson回归分析,包括单变量分析,进行变量选择;第二步是以中心为固定因子的多变量逐步前进的过程。根据临床意义选择单因素分析参数。仅考虑>80%有效值的参数进行单因素和多因素分析。
生存分析采用Kaplan-Meier法。初步筛查的日期作为基线日期。患者在最后一次与研究团队接触时被视为被审查。存活的终点要么是死于任何原因,要么是肺移植。p值<0.05被认为有统计学意义。
结果
基线分析包括96例患者(81例女性,75%局限性皮肤SSc, 66% WHO功能等级≥II),每个中心48例患者。83例(86.5%)患者在2.95±0.7年(中位数3年)后进行临床随访评估。随访期间使用RHC评估71例(74%)患者的血流动力学参数。共有12名患者拒绝进行侵入性评估,其中一名患者在3年随访时怀孕,另一名患者刚刚诊断出肺癌。这些患者均未表现出ph的临床体征。因此,我们的最终研究组由71名患者组成,在随访期间进行了第二次RHC评估。在研究过程中,14例患者发生了SSc累及肺部:11例患者的FVC <60%, 3例患者的HRCT显示FVC为60-70%,为“中-重度”肺部疾病。据治疗医生说,另有9名患者被认为有严重的肺部疾病。病人的基线特征在表1.对基线和几个亚组的所有患者进行了扩展描述补充表.
肺动脉高压发生率
随访期间,18例患者(25.3%,95% CI 15.7-37.1)检测到PH≥25 mmHg。与血压正常的患者相比,基线时mPAP为21-24 mmHg的患者在随访期间出现PH值的可能性明显更大(p=0.026)。图1).在71例第二次RHC患者的队列中,PH的发生率为6.11 / 100例患者-年(95% CI 3.67-9.5)。在18例第二次RHC出现PH的患者中,5例因左心疾病而出现PH, 8例因肺部疾病而出现PH。5例患者(7%,95% CI 2.3-15.7)在随访期间被诊断为SSc-APAH。
随访期间血流动力学和临床参数的进展
研究队列显示6MWD、NT-proBNP水平、肺功能参数(FVC、1 s用力呼气量(FEV))明显恶化1),扩散能力(DLCO,K有限公司,DLCO%,K有限公司%)、超声心动图(三尖瓣返流速度(TRV)/收缩压(sPAP))和有创血流动力学参数(mPAP, PVR) (表2).在研究过程中,平均右心房压(RAP)显著增加1.3±3.5 mmHg (p=0.001)。正常和边缘压力患者的RAP(基线到随访)变化无显著差异(p=0.076)。进展为PAH的比率为3 / 21(14%),基线时mPAP为21 - 24 mmHg与2 / 50(4%)基线时mPAP正常。当观察PH时,基线时mPAP为21 - 24 mmHg的患者进展率为7 / 21 (33%),mPAP正常的患者进展率为11 / 50(22%)。在这个伴有aDLCO<60%时,基线至3年期间mPAP的变化在mPAP正常(+4.26±6.01 mmHg)和基线时边缘压力(+2.81±3.98 mmHg)患者之间无显著差异。
在NT-proBNP值中检测到一个离群值,可能是由于测量误差。在基线时,该患者NT-proBNP值为7000 ng·mL−1右心室功能正常,肌酐1.15 mg·dL−1尿酸4.0 mg·dL−1但在研究期间患上了肺癌。由于右心室功能和肾功能都无法解释NT-proBNP值,因此将NT-proBNP值排除在分析之外。在整个队列中,NT-proBNP在整个研究过程中显著增加(Wilcoxon秩检验p=0.005)。NT-proBNP升高在基线时mPAP正常的患者与mPAP为21 - 24 mmHg (<21 mmHg 195.9±1199.5 ng·mL)的患者之间无显著差异−1中位数13;21-24 mmHg 168.8±404.0 ng·mL−1中位数42.5)。
基线时mPAP <21 mmHg与21 - 24 mmHg的比较
基线时mPAP为21-24 mmHg的患者6WMD明显较低,DLCO%和心排血量,TRV、sPAP、经肺梯度和PVR均显著升高(均p<0.05;表3).mPAP为21-24 mmHg的患者的肺功能参数在基线时明显较差,包括FVC、FEV1, FEV1预测值(预测值)、总肺活量百分比、残余容积百分比(p均<0.05)。对于某些参数,基线值没有差别;然而,在随访时,与基线时mPAP <21 mmHg的患者相比,mPAP为21 - 24 mmHg的患者右心房面积显著增大(p=0.037),三尖瓣环平面收缩偏移显著降低(p=0.004)。
随访中mPAP的决定因素
给出了单变量和多变量分析的结果表4.基线时的高PVR是随访期间PH发展的独立预测因子(r=0.460, p=0.002)。当仅将无创评估参数纳入分析时,超声心动图测量的TRV升高、弥散能力低和下腔静脉尺寸增大是随访期间PH的独立预测因素(最终模型p<0.001)。
生存的预后因素
随访中因肺纤维化死亡8例(n=2), PH (n=2;一个PAH,一个毛细血管后PH),癌症(n=2),原发性胆道胆管炎(n=1)和左心衰(n=1)。早期死亡发生在随访1.0年后,晚期死亡发生在随访5.6年后(平均3.2年,中位数3.1年)。另1例肺癌患者在基线后3年失去随访。
基线时mPAP为21 - 24 mmHg的患者与mPAP <21 mmHg的患者生存率无显著差异(p=0.217,图2一个).虽然一开始有和没有明显肺部疾病的患者的生存曲线显示一致,但>40个月后,基线时有明显肺部疾病的患者与无明显肺部疾病的患者相比生存受损(p=0.029,图2 b).
讨论
这是第一项前瞻性研究,通过系统筛查评估,包括基线和3年后的RHC,来评估SSc患者PH的发生率和决定因素。在这段时间内PH(25.3%)和PAH(7%)的高发生率表明,在高危SSc患者中,以较低的RHC阈值进行定期临床评估是有用的。同样,应特别注意监测心脏和肺部疾病的发展,因为在3年的研究期间,5名患者出现严重的左心脏疾病,8名患者出现严重的肺部疾病,同时进展到PH。在我们的研究中,随着时间的推移,平均肺压趋于上升。基线时PVR高、TRV升高、弥散能力低和下腔静脉尺寸增大是随访期间PH发展的独立预测因素。这进一步证明,临界肺动脉压可能是PH发展的中间阶段。
PH/PAH的发生率
当仅将71例rhc对照患者纳入计算时,我们队列中PH的发生率为6.11 / 100个患者-年。其中PAH的发生率为7%,与Valerio等.[12], 3年后所有患者发展为多环芳烃的比率为8.3%。值得注意的是,肺纤维化患者被排除在Valerio等.[12而轻度至中度肺纤维化患者被纳入DETECT队列。
我们的研究结果表明,PH的发展速度高于之前两项分析PH发病率的研究[16,21].在法国一项全国性研究中观察到的3年内PH的估计发生率为每100个患者年1.37例;多环芳烃和毛细后PH值之间的发生率无差异[21].在意大利的一项研究中,PH发病率为1.85 / 100个患者-年[16].在这两项研究中,只有临床表现或TRV表现疑似PH的患者被选为RHC。在最近的一项研究中,Kovacs等.[22]报告的发病率为0.75 / 100个患者年。在所有这些研究中,RHC只在临床怀疑或非侵入性调查中发生了多环芳烃的患者中进行。
与H相反achulla等.[21),我udici等.[16和Kovacs等.[22,我们采用了系统评估通过所有患者的RHC,捕获所有事件病例。此外,我们的队列被预选为可能的多环芳烃,因为患者受损DLCO被选中。的意思是DLCO基线时的%为73.2±18achulla等.[2171±21,Iudici等.[16和82.2%(64.5-93.9)的Kovacs等.[22],而我们的研究对象有DLCO%为48.9±10.8。低DLCO似乎是我们队列中PH明显发生率较高的主要原因。一个低DLCO可能提示需要对SSc患者进行更密切的临床和侵入性随访。
mPAP组比较:“临界”肺动脉压是否是过渡阶段?
一项对处于肺动脉压力边缘的DETECT队列患者的回顾性分析显示,NT-proBNP明显高于肺血流动力学参数正常的患者,左心房直径更大,TRV更大[14].6MWD在该队列中无显著差异[14].
在我们的研究中,基线肺动脉压处于边缘的患者显示出明显较低的6MWD,DLCO%和心排血量,以及基线和随访检查中更高的TRV、sPAP、经肺梯度和PVR。在肺动脉压升高边缘患者的随访中,三尖瓣环平面收缩压偏移明显较低,而右心房面积明显较大。这些发现与两项研究一致,那两项研究报告了肺动脉压处于边缘的患者运动能力较低,并建议PH值处于边缘是早期心肺损伤的标志[9,11].
在我们的队列中,与mPAP <21 mmHg的患者相比,mPAP为21 - 24 mmHg的患者在基线时肺功能明显较差。这表明肺合并症在轻度压力升高的患者中普遍存在,如PHAROS注册表所示,该注册表报告mPAP在21-24 mmHg的患者中肺纤维化和肺生理异常的患病率更高[23].Kovacs等.[9]还描述了在肺动脉压处于边缘的患者中,心脏合并症和肺功能下降的发生率较高。因此,随访期间人群中PH值的性质也可能取决于排除心肺共病的严格程度。
显影PH的决定因素
减少DLCO在SSc和PH中经常发现[24].与其他多环芳烃亚组相比,结缔组织病和多环芳烃患者表现较低DLCO[25,26].在我们的研究中,K有限公司当仅考虑非侵入性参数时(最终模型p<0.001), %是发展PH值的显著预测因子,以及扩大的下腔静脉和TRV。然而,效应量很小。我们的发现与之前的几项研究一致,这些研究证实了DLCO与sc - apah [15,16,18,19].然而,这些研究大多是回顾性的,部分是基于超声心动图的诊断,或者没有在所有患者中使用系统性RHC。
米ukerjee等.[27发现了mPAP和DLCO软弱,并暗示DLCO是PH值提前而不是早期的指标,正如S青少年等.[19].
在超声心动图参数分析中,TRV和下腔静脉的大小是重要的预测因素。在一项研究中,TRV已经被确定为一个独立的相关因素[14];下腔静脉先前未被报道为mPAP或PH的预测因子。
血流动力学参数的进展,与基线阶段无关(mPAP组)
我们的研究队列显示肺功能参数(FVC, FEV)明显恶化1)、扩散能力(DLCO,K有限公司,DLCO%,K有限公司%)、6MWD、超声心动图(sPAP/TRV)和有创血流动力学参数(mPAP, PVR)。基线至3年期间mPAP的变化在mPAP正常(+4.26±6.01 mmHg)和基线压力边缘(+2.81±3.98 mmHg)患者之间无显著差异。
我们的患者在3年期间mPAP增加了3.8±5.5 mmHg;最近的一项研究也显示,每年增加1.1毫米汞柱[12].这支持了先前的观察[24的患者DLCO随着时间的推移,肺血流动力学参数趋于恶化;然而,如果没有对正常气体转移患者的导管基础研究,我们无法确定这不是SSc患者的普遍现象。
Kovacs等.[22],在重复置管的患者中没有观察到压力升高的趋势,这表明肺压力进行性升高不太可能发生在肺功能正常的患者中DLCO(平均82%)。
限制
由于DETECT的纳入标准,该队列由预选的SSc患者组成DLCO<60%,这可能限制了该研究对未选择的SSc人群的普遍性。在决定因素分析中,将研究中心作为一个固定因素,以考虑中心效应。然而,我们不能排除中心之间的差异是导致这些发现的原因。3年后,96例患者中只有71例(74%)行RHC。我们不知道其他患者是否在3年内出现PH。然而,83例患者(87%)在随访期间进行了非侵入性评估。在没有进行RHC评估的患者中,没有检测到PH的临床体征。队列的规模不允许对进展到PH的速率进行独立评估(21例中有7例mPAP为21 - 24 mmHg,与基线mPAP正常的50人中有11人)。
结论
这项前瞻性研究的结果显示,在基线和随访期间对SSc患者进行RHC,并减少气体转移,表明这些患者的肺压有进行性升高。预计这将转化为该人群中PH和多环芳烃风险的增加。在18例第二次RHC出现PH的患者中,5例因左心脏疾病(27.8%)和8例因肺部疾病(44.4%)而出现PH;在临床随访期间必须考虑到伴随疾病。我们还提供了进一步的证据,证明临界肺动脉压是PH发展的一个可能的中间阶段。在随访评估中使用RHC,有可能在近25%的患者中确定明显的PH值,而PVR是发展明显疾病的独立风险因素。因此,在开发出更可靠、无创的工具之前,对气体转移减少的SSc患者进行包括RHC在内的定期临床评估可能是有用的。
补充材料
确认
Actelion制药有限公司负责在公司资助的独立研究科学委员会的领导下设计DETECT研究方案。作者要感谢Actelion制药有限公司、DETECT指导委员会的所有成员和参与本研究的所有患者。此外,我们感谢患者组织Skleroderma Liga eV对研究的支持。
脚注
本文的补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:在研究进行期间,G. Coghlan从Actelion有限公司获得了一笔不受限制的赠款,用于支持研究者领导的研究;在提交的工作之外,还获得了拜耳的演讲费和差旅支持,Actelion的演讲和咨询费,以及GSK的演讲费。
利益冲突:M. Distler在提交的工作之外,接受了Actelion、拜耳、勃林格Ingelheim、辉瑞、赛诺菲和诺华的拨款和个人费用,以及BiogenIdec、ChemomAb、espeRare基金会、Genentech/Roche、GSK、Inventiva、Lilly、medac、MedImmune、Pharmacyclics、Mitsubishi Tanabe Pharma、Sinoxa和UCB的个人费用,用于调查硬皮病及其并发症的潜在治疗方法。此外,M. Distler还获得了mir-29专利的许可,用于治疗系统性硬化症。
利益冲突:C.P. Denton收到了Actelion、拜耳、赛诺菲-安万特、勃林格殷格翰、罗氏、百时美施贵宝和默克-雪兰诺的个人费用,以及葛兰素史克和Inventiva在提交作品之外的拨款和个人费用。
利益冲突:M. Doelberg是Actelion制药有限公司的雇员。
利益冲突:S. Harutyunova在提交的作品之外收到了拜耳、默沙东、Actelion和GSK的个人费用。
利益冲突:上午在提交的作品之外,马拉收到了拜耳公司的个人费用。
利益冲突:N. Benjamin在提交的作品之外获得了拜耳的演讲费和差旅费支持,以及Actelion的演讲费。
利益冲突:E. Grünig已从Actelion、拜耳/默沙东、GSK、联合治疗和辉瑞收取讲座和/或咨询费。
支持声明:该研究由Actelion公司资助。
- 收到了2017年6月17日。
- 接受2018年2月15日。
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