摘要
慢性血栓栓塞肺动脉高血压(CTEPH)由不完全分辨率的急性肺栓塞分辨,组织成抗脑电图,阻碍大型肺动脉,远端小容器动脉病变。肺子球切除术(豌豆)是符合条件CTEPH患者的选择的治疗;在专业中心,豌豆患者患者患者较低,良好的死亡率和出色的长期生存。根据需要,支持性医疗疗法由终身抗凝加利尿剂和氧气组成。
CTEPH的医疗治疗最近的重要提前是医疗疗法的到达豌豆后疾病或持续/复发性肺动脉高压患者的医疗疗法。可溶性胍基环化酶刺激剂Riociguat用于治疗患者疾病患者的CTHEP或豌豆后复发/持续性肺动脉高压。该试剂的临床试验表明患者血液力学和运动能力的改善。磷酸二酯酶-5抑制剂,内皮素受体拮抗剂和前列腺素已用于治疗CTeph,但受益的证据是有限的。CTEPH未来医疗疗法发展的挑战包括更好地了解潜在的病理学,终点以监测条件的进展,以及肺动脉高血压疗法的优化与多种患者特征和新兴选择,如气球肺血管成形术等。
摘要
患有Riociguat的有针对性的医疗疗法是豌豆之后可允许的CTEPH或持续/复发性CTEP的有益http://ow.ly/pdRg3091AiF
介绍
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺动脉高压的一个亚类别。为了区分CTEPH与亚急性肺栓塞,治疗性抗凝≥3个月后才能诊断[1]. 诊断包括平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg伴肺毛细血管楔压(PCWP)≤15 mmHg,肺通气/灌注扫描不匹配灌注缺陷和/或血管造影术中慢性血栓栓塞的特定诊断体征[1,2].
CTEPH被认为是一个两个隔室疾病:由于单一或复发性肺栓塞的非校集性,纤维化材料具有近端主要容器的初始闭塞,其伴随着非障碍区域的远端肺动脉病和微血管疾病伴随着[3.- - - - - -6].近端梗阻适合于肺内膜切除术(PEA),这是符合条件的患者的治疗选择[7,8].围手术期死亡率现在在经验丰富的外科食中心<5%,大多数患者体验大量功能改善,血液动力学参数的正常化接近[6,9- - - - - -13.].因此,所有患者应在专家中心进行豌豆资格进行评估[6].
并非所有CTEPH患者都有资格接受手术。远端病变的患者不太可能成为PEA的候选者[1,14.].根据国际注册数据,36%的患者被认为不适合手术[15.]. 此外,,∼50%的患者术后会出现持续性或复发性肺动脉高压[9,16.,可能需要进一步治疗。对于不符合PEA条件的CTEPH患者,球囊肺血管成形术(BPA)是一种很有前途的新实验方法,但目前尚不清楚哪些患者最适合这项手术;只应在经验丰富、量大的中心进行[1].
最近,通过初步为治疗肺动脉高压(PAH)和Riociguat的出现,唯一有针对性的医疗治疗用于治疗CTEPH的唯一有针对性的医疗治疗的药物,CTEPH的医疗管理的选择已经扩大。
该评论讨论了CTEPH和新兴治疗方案的当前医疗疗法。
支持性药物治疗
CTEPH的最佳医疗治疗包括抗凝剂、利尿剂和氧气,在心力衰竭或低氧血症的情况下[1].CTEPH抗凝的目的是预防原位肺动脉血栓形成和复发性静脉血栓栓塞[14.].治疗应该在整个患者的生活中继续,即使豌豆之后也是如此1].尽管CTEPH患者未进行抗凝血剂的随机对照试验,但维生素K拮抗剂的经验表明复发性肺栓塞或静脉血栓栓塞的风险低。维生素K拮抗剂的主要局限性包括其狭窄的治疗窗口,它们与食物和其他药物的相互作用以及对重复血液检测的需要[17.].今天,许多患者正在接受新的口服抗凝剂,但迄今为止,还没有这些药物在CTEPH患者中的临床试验。
多环芳烃的治疗方法
在CTEPH中使用PAH疗法的基本原理
目前在治疗这种情况下建立了涉及PAH病理学的关键途径的药物[18.,19.].两种疾病病理特征的相似性为评估CTEPH患者PAH治疗提供了依据[14.].
内皮素-1是一种强大的血管收缩剂和平滑肌丝裂剂,由血管内皮细胞合成和分泌。内皮素-1的水平在PAH和CTEPH中升高[20.- - - - - -24.]而最近的证据表明内皮素-1在CTEPH中慢性凝块中的平滑肌细胞增殖中的潜在作用,以及远端动脉病变[25.].内皮素受体拮抗剂(ERAs)通过选择性地阻断A型内皮素受体或非选择性地同时阻断A型和B型内皮素受体发挥作用,阻止内皮素-1的血管收缩和增殖作用[18.,19.,26.].
前列环素是一种强效血管扩张剂,可抑制血小板聚集和平滑肌细胞增殖,由内皮细胞产生[27.].PAH患者的前列环素水平降低,因此使用了前列腺素类药物[18.,19.,27.].
一氧化氮(NO)是内皮细胞产生的内源性血管扩张剂,可抑制血小板聚集和平滑肌细胞的生长[28.,29.].不激活可溶性的胍基环化酶(SGC),以合成循环鸟苷胺单磷酸(CGMP),其最终导致细胞内钙和平滑肌松弛的次要信号分子。内源性的内源性水平没有合成酶,PAH患者没有降低代谢物[28.,29.[因此,途径是治疗的关键目标。磷酸二酯酶(PDE)-5的抑制剂预防CGMP的降解,而SGC的刺激剂,如Riociguat,增强CGMP合成[18.,19.].目前还没有专门针对CTEPH中前列环素或no途径的研究,而且缺乏动物模型,这极大地阻碍了对这种情况的生理学研究。在CTEPH中使用前列环素类似物、PDE-5抑制剂和利ociguat的基本原理取决于其与PAH的病理生理相似性。
开放式标签研究
Pah疗法的小型,开放标签试验,包括波斯坦坦[30.- - - - - -32.], treprostinil [33.],依前列烯醇[34.- - - - - -36.]及西地那非[37.]已经在CTEPH患者中进行。这些试验受到患者队列小、缺乏随机化和盲法以及在许多研究中缺乏对照组的限制。
随机对照试验
CTEPH患者有针对性治疗的随机对照试验的疗效数据[38.- - - - - -41.]总结如下:表1; 安全结果正在公布表2.在随机,双盲,安慰剂对照的益处研究中评估了双时代六孢洲的疗效和安全性[39.].符合条件的患者(n=157)有症状CTEPH(世界卫生组织功能等级(WHO FC) II-IV), 6分钟步行距离(6MWD) <450 m, mPAP≥25 mmHg, PCWP <15 mmHg,静止时肺血管阻力(PVR)≥300 dyn·s·cm−5.患者在每天两次62.5mg的初始剂量的初始剂量随机化到安慰剂或孔雀,随后每天两次增加125毫克的目标剂量(称重<40kg的患者每天两次保持62.5mg)。治疗16周后,平均pVR(共初级终点)从博静置治疗的患者的基线下降,并在安慰剂臂中增加(图1)[39.]. 波生坦对6MWD(另一个共同主要终点)无统计学显著影响(波生坦+2.9) m、 安慰剂+0.8 M平均治疗效果+2.2 m、 95%置信区间−22.5–26.8 m) 。波生坦在血流动力学参数方面比安慰剂有统计学意义的改善,见表1.与波斯坦坦的临床恶化没有统计学显着的降低对安慰剂(危害比0.63,95%CI 0.15-2.64),治疗组中有很少的临床恶化事件(波丝坦N = 5(6%),安慰剂N = 3(4%))。博静脉臂中最常见的不良事件是外周水肿,肝功能异常试验,头痛,右心室衰竭,鼻咽炎,眩晕和心悸(表2).波生坦组有2名患者(3%)和安慰剂组有4名患者(5%)因不良事件而退出,每个治疗组有1名患者死亡(两者均被判定与研究治疗无关)。
麦西坦坦时代(10) 毫克·天−1)目前正在调查随机,双盲,安慰剂控制的优势-1研究,该研究计划注册78名患者手术不可操作的CTEPH,预计将在不久的将来报告(ClinicalTrials.govnct02021292).主要结果为第16周PVR。这次试验的结果很快就会出来。该研究之后将推出一个开放标签扩展项目MERIT-2,专注于安全性,预计于2018年完成(ClinicalTrials.govnct02060721.).时代Ambrisentan(5毫克·日−1)是在琥珀 - 我的琥珀学研究中无法操作的CTEPH患者进行研究(ClinicalTrials.govNCT01884675)和它的开放标签随访,琥珀 - II(ClinicalTrials.govnct01894022),但160例计划患者中只有33例被纳入(安布里森坦17例,安慰剂16例)。AMBER-I的可用数据已发表在ClinicalTrials.gov网站,显示6MWD的中值变化为16 +25周(主要终点) 我在安布里森坦的手臂上对−10 m在安慰剂组(结果1)。与基线检查时相比,PVR的中位变化为−130 dyn·s·cm−5与安布里森坦和−103 dyn·s·cm−5安慰剂组(结果2)。
PDE-5抑制剂Sildenafil在19名可行或持久的CTEPH(FC II / III)和6MWD为100-450米的患者中,评估了PDE-5抑制剂的评估。41.].患者每天三次随机分配到Sildenafil 40毫克或安慰剂12周,此时所有安慰剂患者均切换到西地那非,1年后重复评估。在12周内,西地那非和安慰剂臂之间的6MWD(主要终点)在6MWD(主要终点)中的变化没有显着差异,但看到PVR的改善(表1).在1年(n = 17),Sildenafil ARM中的基线有显着改善6MWD(+ 36米,95%CI 8-64 m; P = 0.014)和PVR(-149·dyn·s·cm−5,95%CI -228--71 DYN·S·CM−5;p < 0.001)。应该注意的是,安慰剂臂中基线的CTeph在基线上的总体严重程度低于西地那非臂。
雾化伊洛前列素随机研究包括203名严重肺动脉高压患者,包括57名CTEPH患者,随机接受吸入伊洛前列素或安慰剂治疗[42.].该研究报告了总体阳性治疗效果,但亚组分析描述了初级肺动脉高压的结果和包含CTEPH,胶原血管疾病和食欲抑制剂的“非普遍性”人群的结果。该试验对CTEPH的影响尚不清楚,因为没有报道单独的CTEPH患者的结果。
现实世界数据
单一中心和登记处描述了CTEPH的管理:示例总结于表3[10.,43.- - - - - -48.]. 报告的患者可能是术后患者、技术上无法手术的患者、拒绝手术的患者和患有可手术疾病但因共病不适合PEA的患者。这些群体的药物使用、疗效和结果可能会有所不同。英国国家豌豆外科中心[44.],国际注册处[10.,11.]和若干国家肺动脉高压登记处[43.,45.- - - - - -48.]表明目标药物治疗用于非流动和操作的患者,但更频繁地使用前者。ERAS(特别是Bosentan)是最常用的靶向治疗,在拉脱维亚的例外,90%的患者接受西地那非[48.]. 大多数接受靶向治疗的患者使用单一药物治疗,尤其是在开始治疗时,尽管有些患者在病程中接受联合治疗[10.,43.,45.- - - - - -47.]. 禁止同时服用利奥雪卡和PDE-5抑制剂,因为这种联合用药会导致全身血压过度降低[49.].来自登记的已发表的结果数据有限,但最近的结果显示,非手术治疗CTEPH患者的1年生存率≥88% (表3). 国际CTEPH注册中心的最新数据显示,接受靶向治疗的非手术患者在基线检查时病情更严重,从症状到诊断的时间更短,who FC III/IV的频率更高,6MWD更短,血流动力学特征更严重(mPAP和PVR更高;低心排血量(PCWP)[10.]. 非手术患者的生存率始终比手术患者差。对这一发现的解释应考虑基线特征的差异和患者被认为不能手术的各种原因。例如共病或远端疾病)。
CTEPH靶向药物治疗
CHEST-1研究
双动作SGC刺激器Riociguat的疗效和安全性在Chest-1,III期,多期,随机,双盲,安慰剂对照研究中进行评估[38.]. 根据经验丰富的PEA外科医生评审委员会的前瞻性评估,患者(n=261)患有不能手术的CTEPH,或PEA后持续性/复发性肺动脉高压,6MWD为150-450 m、 PVR>300 dyn·s·cm−5mPAP≥25 mmHg。符合条件的患者随机接受安慰剂或利ociguat,初始剂量为1 mg,每日3次。在研究的前8周,根据收缩期全身动脉压和低血压的体征/症状调整剂量,最终个性化剂量为每日3次,每次2.5 mg。然后,患者再接受8周的个体化剂量。在第16周,仍有77%的患者服用最大剂量的利ociguat,每天3次,每次2.5 mg。在研究期间,利ociguat组有18例患者(10%)减少了研究药物的剂量,而安慰剂组只有3例患者(3%)。在第16周,6 mwd(主要终点)与基线相比,利ociguat组患者平均增加了39 m,而安慰剂组患者减少了6 m(最小二乘平均差46 m, 95% CI 25-67 m;p < 0.001)。此外,与安慰剂组(分别为15%/78%;P =0.003),但两组临床恶化事件发生率无统计学差异(利ociguat 2%,安慰剂6%)。 Significant benefits for riociguat对安慰剂对关键效力参数显示表1.利ociguat组最常见的不良事件为头痛、头晕、消化不良、周围水肿和鼻咽炎(表2). 最常见的严重不良事件是右心室衰竭、晕厥和咯血(表2).在安慰剂组中的两个患者(心力衰竭N = 1和急性肾功能衰竭N = 1)中发生不良事件的死亡(1%),以及安慰剂组的三名患者(3%)(呼吸不足N = 1,循环停止n = 1和心脏骤停N = 1)。每周16次接受较高剂量的2.5和2.0mg患者的89%,尚未分析剂量依赖性疗效和安全性。
根据胸部-1试验的结果,riociguat在欧洲获得许可,用于治疗WHO FC II/III和不能手术的CTEPH或手术治疗后持续性/复发性肺动脉高压的成年患者[49.].评审委员会在446名筛查CHEST-1的患者中排除了164人(37%),因为他们被认为在疾病分布方面是“可手术的”。这一观察说明了彻底评估CTEPH患者和仅对不符合PEA条件的患者使用药物治疗的重要性。
Riociguat应答器分析
对于PAH患者,已经识别了几种表明对治疗响应的参数,并且已经定义了与生存期相关的这些参数的阈值。这些“响应阈值”为PAH的患者的治疗目标构成了部分治疗目标的一部分[1,50.,51.]. 这些值包括6MWD≥380 m、 WHO FC I/II,心脏指数≥2.5 L·min−1·M.−2、混合静脉血氧饱和度(年代vo.2)≥65%和N-Terminal pro-brain Natriuretic肽(nt-probnp)<1800 pg·ml−1.
Chest-1的探索性分析检查了在基线上述前面描述的响应阈值的患者的比例,并在研究结束时[52.].此外,该分析还检测了PVR <500 dyn·s·cm的患者比例−5因为高于这一水平的数值与CTEPH患者死亡率的增加密切相关[53.].Riociguat增加了6MWD≥380米的患者的比例,世卫组织FC I / II和PVR <500 DYN·S·CM−5从基线检查时的37%、34%和25%分别增加到第16周时的58%、57%和50%,而安慰剂治疗组的变化不大。心脏指数阈值也有类似的变化,年代vo.2,nt-probnp水平和右心房压力。此外,Riociguat与符合6MWD的响应标准组合的患者的比例增加有关,W世卫组织FC,心脏指数,年代vo.2和nt-probnp水平。这些结果表明,Riociguat增加了实现定义对治疗阳性反应的标准的患者的比例。
Riociguat长期数据
完成Chill-1的患者有资格进入长期开放标签扩展研究(CHEST-2)[40,54.]. 总的来说,237名患者(98%)进入胸部-2并接受利奥雪卡治疗(在胸部-1中接受安慰剂的患者开始服用剂量为1 每日三次,每次mg,并调整至个人剂量,如胸部-1研究中所述)。胸部-2的主要目的是评估利奥雪卡的长期安全性(平均治疗时间为83天) 周,中位数75 周)。共有157名患者接受了1个月的治疗 第2年,12名(8%)患者接受了额外的多环芳烃治疗(ERA n=8,前列腺素n=4)。扩展研究中最常见的不良事件为鼻咽炎(23%)、头晕(19%)、外周水肿(18%)和腹泻(14%)。对于特别关注的不良事件,6%的患者出现低血压,7%的患者出现晕厥。总的来说,胸围-2组的不良事件暴露调整率低于胸围-1组。最常见的药物相关严重不良事件为晕厥(2%)和低血压(1%),所有病例均已缓解。探索性疗效分析表明,最初随机服用利奥雪卡的患者中6MWD的增加保持不变,而最初随机服用安慰剂的患者中6MWD的增加程度与前一组相当。1岁时临床无恶化生存率的估计比率 年为88%(95%可信区间83–92%),估计总生存率为1 年份97%(95%可信区间93–98%)。最近公布了胸部-2的2年数据。平均值±SD.从基线在6MWD中的变化为+ 52±66米,在1年(n = 209),2年(n = 162)和+ 50±68米(n = 162)[54.].估计2年生存率为93% (95% CI 89-96%) (图2)[54.,而在额外的治疗时间内没有发现新的安全信号。
CTEPH的其他潜在用途
桥接治疗
医学治疗在CTEPH的一个潜在用途是作为PEA的桥梁[14.,55.].注册表数据显示,大量可操作患者接受此类治疗(表3),但尚未对这一患者群体进行随机试验。首次报道的桥接治疗来自12例严重CTEPH (PVR > 1200dyn·s·cm)患者−5)谁得到了连续的治疗I.v.在接受豌豆之前前列腺素[35.]. 治疗后平均PVR降低28%(从1510降至1088) dyn·s·cm−5;p<0.001),血浆BNP水平明显下降(由547 pg·mL降至188 pg·mL−1;P <0.01)。手术死亡率为8%。在接受连续的九名患者的回顾性分析中I.v.豌豆前ε,六名患者均经历了临床稳定性或改善,平均降低了28%,三个经历了三种经验的临床劣化[56.].相比之下,在PEA前的一项吸入伊洛前列素的研究中,mPAP、心脏指数或PVR均无显著变化;作者得出结论,桥接疗法可能对全身血流动力学有不利影响[57.].
在一个单盲随机研究中,25例CTEPH患者随机与或没有博斯坦坦术前16周随机进行治疗,在手术前16周[58.].16周后,波生坦在总肺阻力(-299 dyn·s·cm)方面有显著的统计学益处−5; p=0.004),6MWD(+33 Mp=0.014)和mPAP(−11 毫米汞柱;p=0.005)。接受波生坦治疗的13名患者中,术后死亡率为4名(31%)对12名患者中有3人(25%)没有。
一项回顾性分析比较了111例接受靶向治疗(包括波生坦、西地那非、环氧前列醇和联合治疗)的CTEPH患者和244例未接受靶向治疗的PEA患者[59.].接受医疗疗法的患者在血液动力学或手术后患者没有改善,与未接受医疗治疗的患者相比,豌豆的可操作患者转诊。在国际CTEPH登记中,与没有那些没有那些的人相比,经营患者之间的经营患者之间的豌豆并发症没有差异,但多变量分析表明桥接治疗与增加的死亡率增加有关(危险比2.62,95%CI 1.30-5.28;p = 0.0072)[10.].
目前,没有证据表明豌豆前推荐桥接治疗,并且所有符合条件的患者都应毫不拖延地进行手术。
总结与未来方向
CTEPH进一步药物治疗的发展取决于我们对该病病理机制的理解,包括急性血栓进展为梗阻性纤维团块的途径,以及额外的远端动脉血管病变的发展。CTEPH缺乏动物模型是该领域研究的障碍。
2015年ESC/ERS肺动脉高压治疗指南规定,对于技术上无法手术的患者或PEA后持续或复发的肺动脉高压患者,可能需要有针对性的药物治疗[1]但大多数疗法的最佳用途和益处尚不清楚,需要随机对照试验和/或共识。目前riociguat是目前唯一用于治疗成人的有针对性的医疗治疗,无法操作或持久/经常性CTeph,并通过ESC / ERS指南推荐[1,49.].
目前还没有“头对头”的临床试验来比较肺动脉高压治疗和CTEPH治疗的疗效。在此限制下,利ociguat、波生坦和西地那非对CTEPH的短期血流动力学影响相似(表1)但它们对6MWD的影响是不同的[38.,39.,41.].相比之下,在PAH中,三类对血液动力学参数和运动能力具有类似的影响[69.- - - - - -71.].血液动力学和功能成果之间的相关性差异突出了改善CTEPH中的研究设计和终点的必要性。最近的一项研究报告称,患有ITPH的患者(可能被认为是“更多PAH样”)在用PAH药物治疗后,峰值氧气摄取和煤气交换的显着改善,但在CTH可操作的患者中没有这种作用(哪种患者可能被认为是“少的pah-like”)[72.].作者得出结论,在无法操作的CTEP中对运动功能的药物作用不能转化为所有形式的条件。此外,还需要进一步的研究来确认BPA之前和之后的靶向医疗疗法的作用,并表征适用于两种选择的患者群体。比赛研究(ClinicalTrials.govnct02634203.),其中不符合PEA条件的CTEPH患者将被随机分配给riociguat或BPA,这可能会为这个问题提供线索。
随着现在在专家中心实现的优秀结果,豌豆仍然是CTEPH的选择的治疗,所有患者均应在专家中心管理,其中应该进行可操作性的评估。只有在手术后患有豌豆或持续/复发性CTeph的患者,才应提供丽癌素酸,PAH靶向治疗或BPA [73.,74.].未来靶向医学治疗的发展可能需要对CTEPH有更精确的定义(例如疾病,可操作性或医疗疗法的资格分布,使治疗可以是个性化的,以提供最合适的治疗和最佳结果。
披露
补充材料
哈。戈夫拉尼呃- 0107 - 2016 - _ghofrani
毫米。赫佩尔呃- 0107 - 2016 - _hoeper
J佩皮克·扎巴ERR-0107-2016_Pepke-Zaba
致谢
编辑协助由阿德尔菲通信有限公司(柏林顿,英国)提供,由拜耳公司(柏林,德国)支持。
脚注
利益冲突:可以在本文旁边找到披露err.ersjournals.com
出处:这篇同行评议文章的发表由德国柏林拜耳公司(主要赞助商,欧洲呼吸评论问题143)。
- 已收到2016年11月21日。
- 接受2017年2月14日。
- 版权©2017人队。
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