肺动脉高压诊断和治疗指南:欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗工作组

ESC实践指南委员会(CPG): Silvia G. Priori(主席)(意大利)，Maria Angeles Alonso Garcia(西班牙)，Jean-Jacques Blanc(法国)，Andrzej Budaj(波兰)，Martin Cowie(英国)，Veronica Dean(法国)，Jaap Deckers(荷兰)，Enrique Fernandez Burgos(西班牙)，John Lekakis(希腊)，Bertil Lindahl(瑞典)，Gianfranco Mazzotta(意大利)，Keith McGregor(法国)，João Morais(葡萄牙)，Ali Oto(土耳其)，Otto A. Smiseth(挪威)

文件审稿人:Gianfranco Mazzotta (CPG审稿协调员)(意大利)、Joan Albert Barbera(西班牙)、Simon Gibbs(英国)、Marius Hoeper(德国)、Marc Humbert(法国)、Robert Naeije(比利时)、Joanna Pepke-Zaba(英国)

序言

指南和专家共识文件旨在提供关于特定问题的所有相关证据，以帮助医生权衡特定诊断或治疗程序的益处和风险。它们应该在日常临床决策中有所帮助。

近年来，欧洲心脏病学会(ESC)以及不同的组织和其他相关协会发布了大量的指南和专家共识文件。这种泛滥可能危及指导方针的权威和有效性，而这些指导方针只有通过一个不容置疑的决策过程制定才能得到保证。这也是人事编制小组委员会和其他机构就制定和发布准则和专家共识文件提出建议的原因之一。

尽管颁布高质量指南和专家共识文件的标准有很好的定义，但最近对1985年至1998年发表在同行评审期刊上的指南和专家共识文件的调查显示，在绝大多数情况下，方法标准没有得到遵守。因此，以易于解释的格式提出准则和建议是非常重要的。随后，它们的执行方案也必须得到很好的执行。已经尝试确定准则是否提高了临床实践的质量和卫生资源的利用。

的ESC实务指引委员会（CPG)监督和协调新的准备工作的指导方针而且专家共识文件由专责小组、专家小组或协商一致小组制定。在这些写作小组中被选中的专家被要求提供披露声明，说明他们可能拥有的所有关系，这些关系可能被视为真实或潜在的利益冲突。这些公开表格保存在ESC总部的欧洲心脏之家。委员会还负责核可本指南和专家共识文件或声明。

专责小组已就建议的程序及/或治疗的有用性或疗效，以及证据程度，进行分类和排名，详情见下表:

简介

肺动脉高压(PAH)被定义为一组以肺血管阻力(PVR)进行性增加为特征的疾病，导致右心室衰竭和过早死亡。¹到20世纪80年代中期，特发性PAH (IPAH)患者(以前称为原发性肺动脉高压(PPH))在获得疾病特异性(靶向)治疗之前的中位预期寿命为2.8年。²多环芳烃包括IPAH^3.与各种疾病相关的肺动脉高压，如结缔组织疾病(CTD)、先天性系统性肺分流、门脉高压和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。⁴所有这些情况都具有等效的肺微循环梗阻性病理改变^5，6这表明多环芳烃的疾病谱系中有共同的病理过程。⁷

在过去的十年中，我们在对多环芳烃的疾病发展机制、诊断过程和治疗的理解方面取得了重大进展。

在大多数家族性PAH (fah)病例中鉴定骨形态发生蛋白受体2 (BMPR2)突变是阐明PAH致病序列的主要进展。^8、9在受影响患者的肺血管系统中，已经描述了各种细胞异常，这些细胞异常可能在PAH的发生和进展中发挥重要作用。⁷其中包括肺内皮功能障碍¹⁰其特征是一氧化氮、血栓素A2、前列环素和内皮素的合成改变，钾通道受损，平滑肌细胞中5 -羟色胺转运体的表达改变，外膜中基质生成增强。⁷

根据新的临床分类，诊断现在更加明确，并就排除其他原因并确保准确诊断多环芳烃的各种调查测试和程序的算法达成共识。¹¹此外，已提出可广泛应用的非侵入性疾病严重程度标志物(生物标志物或生理检测)，以可靠地监测临床病程。^11、12

最后，最近在多环芳烃方面进行的大量对照临床试验可以让我们放弃基于临床的治疗策略，采用基于证据的治疗，包括新的药物类别，如前列腺素，¹³内皮素受体拮抗剂¹⁴5型磷酸二酯酶抑制剂。¹⁵

本指南旨在为新临床分类的实际应用提供清晰简明的适应症，并简要描述新病理分类和最近的病理见解。诊断过程将被讨论，以提出一个逻辑序列的调查病因鉴定，疾病评估和随访。特别强调的是根据ESC关于证据等级分类和推荐等级的建议定义的循证治疗算法¹⁶对于可用的治疗方法。

肺动脉高压的临床分型

肺动脉高压(PH)定义为休息时平均肺动脉压(PAP) >25 mmHg或运动时>30 mmHg。¹⁷PH值的当前分类介绍在表1．这是广泛讨论的结果，代表了一种共识，包括我们目前对病理生理学的理解以及ph值之间基于临床的差异或相似之处。理解和正确的临床应用分类应有助于以下论述。

PH以前被分为两类:PPH或次要PH，这取决于是否存在可识别的原因或危险因素。^3、17PPH的诊断是排除PH的所有原因后的诊断之一。

1998年，在法国依云举行的第二届PH世界会议上，提出了一种基于临床的PH分类方法。¹⁸“依云分类”的目的是对在病理生理机制、临床表现和治疗方案方面具有相似性的不同类别进行个体化。这样的临床分类在沟通个别患者、标准化诊断和治疗、在进行同质患者组的试验以及最后在分析具有良好特征的患者群体中的新病理生物学异常方面是必不可少的。显然，临床分类并不排除其他分类，如基于组织学结果的病理分类，或基于症状严重程度的功能分类。2003年在意大利威尼斯举行的第三届多环芳烃世界研讨会为评估依云分类的影响和实用性提供了机会，并提出了一些修改建议。

决定保持依云分类的一般架构和哲学。然而，一些修改被提出，主要是:放弃“原发性肺动脉高压- PPH”一词，改为“特发性肺动脉高压- IPAH”，重新分类肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管瘤病(PCH)，更新PAH的危险因素和相关条件，并提出一些指南，以改善先天性系统-肺分流的分类(表1)．这些修改的目的是使“威尼斯临床分类”更全面，更容易遵循和广泛的工具。

特发性肺动脉高压

PPH一词之所以被保留在依云分类法中，是因为它的普遍使用和熟悉程度，也因为它象征着50年来密集的科学和临床研究。然而，术语“主要”的使用促进了术语“次要”的重新引入，该术语在依云版本中被放弃，因为它被用于描述非常异构的条件。为了避免任何可能的混淆，威尼斯的第一个类别“肺动脉高压- PAH”应包括三个主要亚组:[1.1]特发性肺动脉高压- IPAH，[1.2]家族性肺动脉高压- FPAH和[1.3]与危险因素或相关疾病相关的肺动脉高压- APAH。

危险因素和相关条件

PH的危险因素是任何被怀疑在疾病发展中起诱发或促进作用的因素或状况。危险因素可能包括药物和化学品、疾病或表型(年龄、性别)。“相关条件”一词用于在统计上发现与给定易感因素相关的PAH发病率显著增加，但不符合因果关系的“科赫假设”。由于已知多环芳烃风险因素的绝对风险通常较低，因此个人易感性或遗传易感性可能发挥重要作用。在1998年的依云会议上，不同的危险因素和相关条件根据它们与PH的关联强度和它们可能的因果作用进行了分类。“确定的”表示基于若干一致的观察结果，包括主要对照研究或明确的流行病。“很有可能”表示一些一致的观察结果(包括大型病例系列和研究)不能归因于已确定的原因。“可能”表示基于病例系列、登记处或专家意见的关联。“不太可能”表示怀疑的风险因素，但对照研究未能证明任何关联。

根据证据的强度，表2总结，已知的危险因素和相关条件¹⁹以及根据几个病例系列或病例报告，最近发现的多环芳烃的新“可能”危险因素。新的可能的危险因素包括血液学疾病，如手术脾切除术继发的脾衰竭，^20.镰状细胞病²¹我²地中海贫血²²以及慢性骨髓增生性疾病²³(真性红细胞增多症、原发性血小板血症和骨髓纤维化伴慢性髓系白血病或骨髓增生异常综合征)。可能的危险因素还包括罕见的遗传或代谢性疾病，如1a型糖原储存病(冯吉尔克病)，²⁴高歇氏病²⁵遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber-Rendu病)。²⁶

肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤病

在依云分类中，PVOD被包括在主要由左侧心脏疾病组成的肺静脉高压类别中，PCH被包括在最后一个由直接影响肺血管系统的疾病引起的PH异质性组中。病理特征和临床表现的相似性，以及在治疗期间肺水肿的可能发生，表明这些疾病可能重叠。因此，将PVOD和PCH归入同一组似乎是合乎逻辑的，最合适的是归入PAH的范畴。事实上，PVOD和PCH的临床表现通常与IPAH相似，与PAH和PVOD/PCH相关的危险因素或条件相似，包括疾病的硬皮病谱系、HIV感染和厌食素的使用。因此，在新的临床分类中(表1)，临床分类组1包括另一个亚组，称为与显著静脉或毛细血管受累相关的多环芳烃(临床类1.4)。

先天性系统肺分流的分类

建议的先天性系统肺分流的分类考虑了缺陷的类型和尺寸，相关的心外异常的存在和矫正状态(表3)．这些因素均与PH、艾森曼格生理学的发展及预后有关。

艾森曼格综合征可由单纯或复杂(约30%的病例)先天性心脏缺陷引起。²⁷在单纯性缺损中，室间隔缺损最常见，其次是房间隔缺损和动脉导管未闭。²⁷据计算，年龄大于2岁的任何大小室间隔缺损患者中有10%会发生艾森曼格综合征，而房间隔缺损患者中这一比例为4-6%。^28、29对于较大缺损的患者，几乎所有的动脉干缺损患者，50%的室间隔缺损患者和10%的房间隔缺损患者都会发生PAH和肺血管疾病。^30.在房间隔缺损的患者中，窦静脉缺损的PAH发生率(16%)高于第二开口缺损(4%)。³¹

多环芳烃与肺血管疾病的发展似乎与缺陷的大小有关。事实上，对于小到中等大小的室间隔缺损，只有3%的患者出现PH。^32、33与较大缺陷(>直径1.5 cm)相比，50%将受到影响。对于小缺损(心室间隔缺损< 1cm和房间隔缺损< 2cm有效直径回声评估)，心脏缺损在PAH发展中的确切病理生理作用尚不清楚。

在一些患者中，在“成功”矫正心脏缺陷后，可以检测到严重的多环芳烃。在许多此类病例中，尚不清楚在手术干预前是否已经存在不可逆的肺血管病变，或者即使成功矫正，肺血管疾病是否仍有进展。通常早期矫正可防止PAH的后续发展。

肺动脉高压病理

多环芳烃包括各种形式的PH，病因不同，但临床表现相似，在许多情况下对药物治疗的反应相似。各种形式的多环芳烃的组织病理学变化在性质上是相似的⁵但肺血管床的不同组成部分(小动脉、毛细血管或静脉)病理改变的分布和流行程度在数量上存在差异。在威尼斯第三届世界多环芳烃研讨会上提出了以下更新的病理分类(表4)．⁶

肺部动脉病

肺动脉病变的主要组织病理学特征包括内侧肥大、内膜增厚、外壁增厚和复杂病变。

内侧肥大肺腺泡前动脉和腺泡内动脉的横断面积增加。这是由于平滑肌纤维的肥大和增生，以及肌肉动脉中膜结缔组织基质和弹性纤维的增加。

内膜的增厚可能是同心层流，偏心或同心非层流。超微结构和免疫组化显示内膜细胞具有成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞的特征。

外膜增厚发生在大多数多环芳烃病例中，但更难以评估。

复杂的病变。丛状病变是由肌成纤维细胞、平滑肌细胞和结缔组织基质组成的内皮通道的局灶性增生。这些病变位于动脉分支点或多生动脉起点，远端为母动脉明显闭塞性内膜增厚。PAH中丛状病变的频率仍未确定。动脉炎可能与丛状病变相关，其特征是动脉壁坏死伴纤蛋白绝缘和炎症细胞浸润。

以上变化均见于临床分型(表1) 1.1组(IPAH)， 1.2组(fah)和1.3组(APAH)。

肺闭塞性静脉病(又称肺静脉闭塞性疾病)

肺动脉闭塞性静脉病占PH病例的比例相对较小;主要的组织病理特征包括各种大小的肺小静脉和静脉的广泛和弥漫性阻塞。腔内阻塞可为实性或偏心性。此外，介质可能会变厚。在肺闭塞性静脉病中，肺泡巨噬细胞和II型肺细胞的细胞质中均有大量的血红素，间质中也有大量的血红素沉积。毛细血管充盈突出，曲曲似肺毛细血管瘤。肺小动脉可表现为内侧肥大和内膜纤维化的重塑。丛状病变和纤维样动脉炎在肺闭塞性静脉病中没有描述。肺间质常表现为小叶间隔水肿，可发展为间质纤维化。肺和胸膜内的淋巴管也扩张。 These changes are seen typically in clinical classification (表11.4.1组(PVOD)。

肺微血管病(又称肺毛细血管瘤病)

肺微血管病是另一种罕见的以肺内局部毛细血管增生为特征的疾病。肺微血管病变的分布多为全叶和斑片状。异常增生的毛细血管浸润动脉和静脉壁，侵入肌壁并阻塞腔内。在毛细血管增生的区域，肺血红素沉着，其特征是含有血红素的巨噬细胞和II型肺细胞。与肺闭塞性静脉病相似，肺微血管病变的肺动脉表现为明显的肌肉肥大和内膜增厚。这些改变通常见于临床分类(表1) 1.4.2组(PCH)。

最后，有非典型组织病理学特征或血管采样不充分的无法分类的情况。

肺动脉高压的发病机制

尽管我们现在了解了更多的相关机制，但在多环芳烃中引起病理变化的确切过程仍然未知。人们认识到，多环芳烃具有多因素病理，涉及各种生化途径和细胞类型。PVR升高与血管收缩、肺血管壁梗阻性重构、炎症和血栓形成等不同机制有关。

肺血管收缩被认为是肺动脉高压过程的早期组成部分。³⁴血管过度收缩与平滑肌细胞钾通道功能异常或表达异常有关³⁵以及内皮功能障碍。¹⁰PAH患者血浆中血管扩张剂和抗增殖物质(如血管活性肠肽)水平降低。³⁶

内皮功能障碍导致血管扩张剂如一氧化氮(NO)和前列环素的慢性受损，以及血管收缩剂如血栓素A的过度表达₂(酸₂)和内皮素-1 (ET-1)。¹⁰许多这些异常既能提高血管张力，又能促进血管重塑。

肺血管重塑的过程涉及血管壁的所有层，其特征是包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞在内的几种细胞类型的增生性和阻塞性变化。^6、7此外，在外膜有增加的细胞外基质的生产，包括胶原蛋白，弹性蛋白，纤维连接蛋白和腱素。³⁷血管生成素-1是血管肺发育所必需的血管生成因子，在PH值与疾病严重程度直接相关的病例中似乎上调。³⁸

炎症细胞和血小板也可能在多环芳烃中起重要作用。事实上，炎症细胞在PAH病理改变中普遍存在，PAH患者血浆中促炎细胞因子升高。³⁹在PAH患者中也发现了血清素代谢途径的改变，血清素是一种储存在血小板中的肺血管收缩物质。⁴⁰

血栓前异常已在多环芳烃患者中得到证实⁴¹在微循环和弹性肺动脉中均存在血栓。⁶事实上，反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A水平，⁴²和酸₂的水平,⁴³在IPAH患者中两者都升高。

尽管在大多数家族性多环芳烃病例中发现了BMPR2突变，^8、9这种遗传异常与肺血管性高血压疾病发展之间的病理联系尚未明确。另一方面，“真正的”散发性IPAH病例的高频率和家族性PAH的低外显率(只有20%的BMPR2基因突变携带者表现出这种疾病)表明，这种疾病的发展需要额外的触发因素。机制可能是不稳定的BMPR-2途径中的第二次体细胞突变，⁴⁴5 -羟色胺转运基因(5HTT)⁴⁰一氧化氮合酶(ec-NOS)基因⁴⁵和氨甲酰磷酸合成酶(CPS)基因⁴⁶或任何能破坏肺血管细胞生长控制的刺激。此外，可能还有其他基因，可能与BMP/TGF-β有关_v路径，待识别。事实上，TGF-β的突变_v受体，激活素受体样激酶1 (ALK-1)和endoglin，已在有遗传性出血性毛细血管扩张(即Osler-Weber-Rendu)个人或家族病史的PAH患者中被确认。^26日,47

即使在PAH患者的细胞和组织中已经确定了许多病理机制，但这些机制在启动和推进病理过程中的确切相互作用尚不清楚。可能的理论途径(图1)包括遗传易感性和可能引起不同细胞类型(平滑肌细胞、内皮细胞、炎症细胞、血小板)和肺微循环细胞外基质变化的危险因素之间的经典相互作用。血栓形成、有丝分裂、促炎和血管收缩因子与抗凝血、抗有丝分裂和血管舒张机制之间的不平衡可能启动和延续肺微循环中的血管收缩、增殖、血栓和炎症等相互作用过程。这些机制是PAH典型病理性梗阻性改变的起始和进展的原因。PVR随之增加导致右心室负荷过重，最终导致右心室衰竭和死亡。

未来的研究需要找到哪些异常(如果有的话)会引发多环芳烃，以及哪些是治疗该疾病的最佳靶点。

诊断策略

PH的诊断过程需要一系列的调查，这些调查旨在做出诊断，明确PH的临床分类和PAH的类型，并评估功能和血流动力学损害。在实际应用中，采用包括四个阶段(图2)：

• 一、临床怀疑肺动脉高压

• 2肺动脉高压的检测

• 3肺动脉高压临床分级鉴定

• IV.肺动脉高压评估(类型、功能容量、血流动力学)

临床怀疑肺动脉高压

临床怀疑PH应出现在任何呼吸困难的病例中，没有明显的特定心脏或肺部疾病的迹象，或在有潜在的肺部或心脏疾病的患者中，只要有无法解释的潜在疾病本身的呼吸困难增加。的PH症状⁴⁸也可能包括疲劳、虚弱、心绞痛、晕厥和腹胀。休息时的症状仅在非常晚期的病例中报告。

的PH值的物理标志⁴⁸可能需要经验。它们包括左胸骨旁抬高、S2肺部分加重、三尖瓣反流的全收缩期杂音、肺功能不全的舒张期杂音和右心室S3。颈内静脉扩张、肝肿大、外周水肿、腹水和四肢冰凉是静息时右心室衰竭晚期患者的特征。也可出现中枢性紫绀(有时也可出现周围性紫绀和混合形式)。肺音通常是正常的。

当受试者出现与多环芳烃相关的症状和体征时，如CTD、门脉高压、HIV感染和系统性肺分流的先天性心脏病，就会引起临床怀疑。在存在这些易感异常的情况下，一些专家支持定期筛查评估的基本原理，以确定PH早期阶段的无症状患者⁴⁹(具体条件见下文)。

最后，PH值异常时可以怀疑心电图、胸片或超声心动图检查结果，是在其他临床原因的手术过程中检测到的。

肺动脉高压的检测

检测阶段需要能够确认ph诊断的检查，包括心电图、胸片和经胸多普勒超声心动图。

心电图

心电图可通过显示右心室肥厚、劳损和右心房扩张提供PH的提示性或支持性证据。心电图显示87%的IPAH患者右心室肥厚，79%的IPAH患者右轴偏斜。⁴⁸然而，ECG的敏感性(55%)和特异性(70%)不足以作为检测显著PAH的筛查工具。⁵⁰心电图正常并不排除存在严重PH。

胸片

90%的IPAH患者在诊断时胸片异常。⁴⁸结果包括中央肺动脉扩张，与周围血管“修剪”(损失)形成对比。右房和心室增大可见，在更晚期的病例中可进展。胸片可以合理地排除由左心异常引起的中重度肺部疾病或肺静脉高压。然而，正常胸片不排除轻度毛细血管后肺动脉高压，包括左心疾病或肺静脉闭塞性疾病。

经胸廓的超声心动图

经胸多普勒超声心动图(TTE)是一种很好的无创筛查可疑ph患者的方法。TTE可估计肺动脉收缩压(PASP)，并可提供有关ph的原因和后果的额外信息。在无肺流出梗阻时，PASP相当于右心室收缩压(RVSP)。RVSP是通过测量收缩反流三尖瓣流速来估计的v公式中右房压(RAP)的估计值:RVSP=4v²+说唱。RAP要么是一个标准化的值，要么是根据下腔静脉特征的估计值⁵¹或者是颈静脉扩张。大多数(74%)PH患者可评估三尖瓣反流。⁵²大多数研究报告了TTE与右心导管(RHC) PASP测量之间的高相关性(0.57-0.93)。⁵³然而，为了尽量减少假阳性⁵⁴确定TTE评估PH值的定义的具体值是重要的。

健康对照组的RVSP范围已得到很好的表征。在1 - 89岁的男性和女性受试者中，RVSP报告为28±5 mmHg(范围15-57 mmHg)。RVSP随年龄和体重指数增加而增加。⁵⁵根据这些数据，轻度PH值可定义为PASP约为36-50 mmHg或静息三尖瓣反流速度为2.8-3.4 m/s(假设正常RAP为5 mmHg)。值得注意的是，根据这一定义，可以预见一些假阳性诊断，特别是在老年受试者中，有症状的患者需要确认为RHC (NYHA II-III类)。无症状受试者(NYHA I类)应排除伴有CTD，超声心动图应在6个月内重复检查。应该注意的是，定义RVSP升高的水平并不定义RVSP升高在临床上重要、预测未来后果和/或需要特定治疗的点。在临床高度怀疑的情况下，应考虑多普勒超声心动图结果假阴性的可能性。⁵⁶

额外的超声心动图和多普勒参数对于PH的诊断确认和评估非常重要，包括左右心室尺寸和功能、三尖瓣、肺动脉和二尖瓣异常、右室射血和左室充盈特征、下腔静脉尺寸和心包积液大小。^57岁的58

除了PH值的识别，TTE还允许对可能的原因进行鉴别诊断，并几乎启动了诊断过程的第三和第四阶段。TTE可识别导致肺静脉高压的左心瓣膜和心肌疾病(临床2类)，容易识别伴有全身肺分流的先天性心脏病(临床1.3.2类)。静脉注射搅拌盐水作为对比剂有助于鉴别标准TTE检查中容易忽略的卵圆孔未闭或静脉小窦型房间隔缺损。经食管超声心动图(TEE)很少需要，通常用于确认存在，并评估小房间隔缺损的确切大小。

肺动脉高压临床分级鉴定

检测PH值后的下一步是根据威尼斯的临床分类进行临床分类(表1)．¹这是通过使用必要的测试来完成的，如TTE(如上所述)，肺功能测试(PFT)(包括动脉血气样本)和通气和灌注(V/Q)肺扫描。如有需要，在特殊情况下可进行额外的检查，如胸部高分辨率CT (HRCT)、螺旋CT和肺血管造影。

肺功能检查和动脉血气检查

pft和动脉血气取样可以确定潜在的气道或实质肺疾病的贡献。PAH患者通常肺部一氧化碳扩散能力降低(DL_有限公司)[通常在预测的40-80%范围内]以及轻度到中度的肺容量缩小。动脉血氧张力(PaO₂)正常或仅略低于正常和动脉二氧化碳张力(PaCO₂)由于肺泡过度通气而减少。慢性阻塞性肺病是PH值低的原因，诊断依据是不可逆气流阻塞，⁵⁹通常是通过测量强制过期体积在一秒钟(FEV1)。这些患者通常PaCO正常或升高₂以及气流限制和增加残余体积和降低DL_有限公司．现在用HRCT诊断肺气肿。肺容积减少，DL降低_有限公司可能提示间质性肺疾病(ILD)的诊断。HRCT是评估ILD严重程度的主要方法。⁶⁰如果临床怀疑，筛查夜间血氧仪和睡眠饱和度描记术将排除明显的阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气和夜间饱和度降低。

肺通气灌注(V/Q)扫描

PAH的肺V/Q扫描可能完全正常。然而，它们也可能显示小的外周非节段性灌注缺陷。这些是正常通风的，因此代表V/Q不匹配。肺V/Q扫描提供了一种诊断慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH，临床4级)的手段。⁶¹在CTEPH中，灌注缺陷通常出现在大叶区和节段区，导致灌注图像的节段缺陷。由于这些区域通常是通风的，因此灌注缺陷被描述为通气缺陷无法匹配。V/Q扫描鉴别IPAH和CTEPH的敏感性为90-100%，特异性为94-100%。⁶¹需要注意的是，不匹配的灌注缺陷也见于静脉闭塞性疾病。这样的患者需要进一步仔细检查(见HRCT部分)。肺实质疾病患者的灌注缺损为匹配通过通风缺陷。

肺的高分辨率CT

HRCT提供了肺实质的详细视图，有助于ILD和肺气肿的诊断。与晚期左心室衰竭相似的间质标记，如弥漫性中央磨玻璃样影和小叶间隔增厚提示肺静脉闭塞性疾病;其他表现为淋巴结病、胸膜影和积液。⁶²弥漫性双侧小叶间隔增厚和小叶中心小的、界限不清的结节性混浊提示肺毛细血管瘤病。

肺部螺旋CT增强扫描、肺血管造影及磁共振成像

当肺高压患者的V/Q肺显像显示正常通气下的节段或亚节段灌注缺陷时，即V/Q不匹配的证据，并可能显示中心性慢性肺血栓栓子时，应采用螺旋CT增强检查。慢性血栓栓塞性疾病的CT表现为肺动脉完全闭塞、与血栓一致的偏心充盈缺损、再通、狭窄或腹膜。^63年,64年

传统的肺血管造影仍然需要在CTEPH的工作，以更好地确定患者可以受益于内膜切除术的干预。⁶¹肺血管造影在远端梗阻的识别上更准确，在临床和肺显像怀疑CTEPH的患者的螺旋CT增强造影不确定的情况下也适用。该手术可由有经验的工作人员安全地对严重ph值患者进行。有用的技术细节包括现代造影剂的使用，左右主干选择性注射和多视图。

磁共振成像越来越多地应用于多环芳烃患者，用于评估心脏和肺循环的病理和功能改变。⁶³然而，在将该工具引入PAH患者的常规评估之前，还需要更多的经验。

肺动脉高压评估(类型、运动能力、血流动力学)

当确定了PAH的临床等级(临床1级)后，可能需要进行额外的调查，以准确识别PAH的类型，并评估运动能力和血流动力学。

验血和免疫

常规生化、血液学和甲状腺功能检查。应进行血栓筛查，包括抗磷脂抗体(狼疮抗凝血剂、抗心磷脂抗体)。CTD主要根据临床和实验室标准诊断，自身免疫筛查包括抗核抗体(ANA)，包括抗着丝粒抗体、抗scl70和RNP。约三分之一的IPAH患者具有阳性但低抗核抗体滴度(⩽1:80稀释)。⁶⁵ANA显著升高和/或临床特征可疑的患者需要进一步的血清学评估和风湿病会诊。最后，所有患者应同意并进行HIV血清学检测。

腹部超声扫描

使用腹部超声扫描可可靠地排除肝硬化和/或门脉高压症。彩色多普勒检查还可以区分由右心衰引起的被动门静脉高压与肝硬化相关的经肝静脉梯度增加引起的门静脉高压。使用造影剂可提高诊断。⁶⁶门静脉高压可通过检测RHC时游离和闭塞(楔形)肝静脉压力之间的梯度增加来确诊(见门脉肺动脉高压)。⁶⁷

运动能力

对PAH患者运动能力的客观评估是评估疾病严重程度的重要手段^68年,69年以及治疗效果。^70年,71年最常用的PH值运动测试是6分钟步行测试和心肺运动测试与气体交换测量。

的六分钟步行测验(6MWT)技术简单，价格便宜。⁷²它可以预测IPAH患者的生存，也与NYHA功能状态严重程度呈负相关。⁶⁸6MWT通常与Borg评分相结合，以评估运动中呼吸困难的主观水平。在6MWT期间动脉氧饱和度降低>10%，在26个月的中位随访中死亡风险增加2.9倍。⁷³6MWT是在PAH中进行的绝大多数对照临床试验的传统“主要”终点。⁷⁰

心肺运动测试(CPET)允许在运动测试中测量通气和肺气体交换，为标准运动测试提供额外的“病理生理”信息。PAH患者VO峰值降低₂，降低峰值工作速率，降低VO比₂增加工作速率，降低厌氧阈值，降低峰值氧脉冲;他们还显示VE和VCO增加₂坡度代表通风效率低下。⁶⁹峰签证官₂与PAH患者预后相关。⁶⁹

CPET已用于最近的多中心试验，但它未能证实6MWT观察到的改善。^74年,75年对这些发现的一个可能的解释是，CPET在技术上比6MWT更难，其结果可能受到中心经验的影响。另一种解释可能与CPET在测量治疗反应时缺乏敏感性有关，与次极大运动相比，对最大运动的影响较小。

血液动力学

RHC用于确认PAH的诊断，评估血流动力学损伤的严重程度，并测试肺循环的血管反应性。应始终评估以下参数:心率、RAP、PAP(收缩压、舒张压和平均值)、肺毛细血管楔压(PWP)、心排血量(采用热稀释法，在系统-肺分流时采用Fick法)、血压、肺和全身血管阻力、动脉和混合静脉氧饱和度(以及系统-肺分流时的上腔静脉饱和度)。

PAH的定义是:静息时平均PAP >为25 mmHg，运动时平均PAP >为30 mmHg, PWP为⩽15 mmHg, PVR为>为3 mmHg/l/min(木质单位)。在无法测量可靠PWP的罕见情况下，需要左心导管。

对于经多普勒超声心动图(定义见上文)评估PH值轻度的有症状患者(NYHA II类和III类)，需要确认RHC诊断，以确定需要进一步诊断和治疗程序的受试者。PWP的评估可以区分伴有左心疾病患者的动脉和静脉PH值。

RHC在明确的中重度PAH患者中也很重要，因为血流动力学变量与预后相关。²

平均RAP升高，平均PAP升高，心排血量和中心静脉O降低₂饱和识别IPAH患者预后最差。通过使用预测方程，血液动力学测量已用于估计单个患者IPAH的自然史²这也被用于评估新疗法对生存率的长期影响。^{76 - 78}然而，这个公式是由15-20年前接受常规治疗的患者得出的，对于目前的多环芳烃人群来说，这可能并不代表合适的“对照组”。

非受控研究表明，与无反应患者相比，长期服用钙通道阻滞剂(CCB)可延长极少数急性反应患者的生存期。⁷⁹人们普遍认为，在RHC期间进行急性血管扩张剂挑战可以识别可能受益于长期CCB的患者。⁸⁰然而，有人提出，确定受益于CCB治疗的患者需要(1)表现出阳性的急性血管反应性反应，(2)确认对CCB长期治疗的持续反应。⁸¹

在有经验的中心，急性血管扩张剂检测只能在初次RHC发生时使用短效肺血管扩张剂进行，以尽量减少潜在风险。⁸²目前用于急性测试的药物是静脉注射前列环素或腺苷和吸入一氧化氮。^83年,84年中提供了这些化合物的半衰期、剂量范围、增量和给药时间表5．

急性血管反应阳性(阳性急性反应者)定义为平均PAP降低⩾10 mmHg，达到平均PAP的绝对值⩽40 mmHg，心输出量增加或不变。^11、81、85一般来说，只有大约10-15%的IPAH符合这些标准。^81年,83年阳性急性反应者最有可能对高剂量CCB长期治疗表现出持续反应，并且是唯一可以安全使用这种类型治疗的患者。由于可能出现严重的不良反应，强烈不鼓励未经急性血管反应性试验的CCB经验性治疗。

积极的长期反应者仅接受CCB治疗几个月后，血流动力学接近正常的NYHA功能I或II类患者被定义为高剂量CCB治疗。只有大约一半的IPAH阳性急性反应者也是积极的长期反应者⁸¹只有在这些情况下，CCB作为单一治疗的继续是有必要的。

与IPAH相比，急性血管反应活性测试和CCB长期治疗在伴有CTD或先天性心脏病等潜在疾病的PAH患者中的有效性尚不明确。^81年,86年然而，专家也建议在这些情况下测试患者的急性血管反应性，并在适当的受试者中寻找对CCB的长期反应。

肺活检

开胸或胸腔镜肺活检有很大的发病率和死亡率的风险。由于改变诊断和治疗的可能性低，不鼓励常规活检。

严重程度评估

在基线或靶向治疗后评估IPAH时，几个变量已被证明可以预测预后。⁷¹对于CTD相关的多环芳烃、先天性全身性肺分流、HIV感染或门脉高压等其他情况，目前的信息很少。在这些情况下，其他因素可能会影响总体结果。事实上，与CTD疾病相关的PAH比IPAH患者预后更差，而与先天性系统-肺分流相关的PAH患者的进展过程比IPAH患者更慢。

在实践中，单个变量对个体患者的预后价值可能小于多个协调变量的价值(表6)．

临床变量

在临床变量中，基线NYHA功能分级对常规治疗的IPAH患者有明确的预后预测价值。²在开始治疗前或3个月后进行NYHA分级时，该预测值是保守的。^77年,87年开始治疗前右心衰史具有阴性预测价值。⁸⁷依云提出的世界卫生组织(WHO)多环芳烃分类是对NYHA系统的改编，许多临床医生提到这两种分类几乎与NYHA/WHO功能分类相同(表7)．^11、12

运动能力

一些作者已经证明6MWT在PAH中有很大的预后价值:Miyamoto等。⁶⁸行走距离小于332米的IPAH患者的生存率明显低于行走距离更远的患者。在另一项研究中，计算出IPAH患者每多走50米，死亡风险降低18%。⁷³初步数据还显示，在6MWT期间动脉氧饱和度降低>10%，在26个月的中位随访中死亡风险增加2.9倍。⁷³NYHA功能III或IV类患者步行⩽在开始使用epoprostenol前250 m或在使用三个月后<380 m预示着与步行更远的患者相比预后最差。⁸⁷6MWT距离与epoprostenol的绝对变化未发现预后价值。

峰签证官₂CPET评估<10.4 ml/kg/min与PAH患者预后较差相关。⁶⁹

超声心动图参数

TTE评估的心包积液的存在和大小与IPAH患者的预后有明确的相关性。^88年,89年此外，右心房大小和左心室偏心率指数是IPAH患者预后的预测指标。⁸⁹

多普勒右心室⁹⁰指标，即Tei指数，是评估右心室收缩和舒张功能的变量，已被发现与PAH的预后相关。⁹¹

血液动力学

基线时平均RAP和PAP升高，心排血量和中心静脉O降低₂饱和度，确定预后最差的IPAH患者。²与无反应的患者相比，血管反应活性试验急性反应阳性的患者预后更好。^79、83、92

在单因素分析中，与IPAH患者随后接受epoprostenol治疗的不良预后相关的基线血流动力学变量据报道为RAP >12 mmHg，平均肺动脉压<65 mmHg⁸⁷即使这最后一个发现还没有被其他系列证实。⁷⁷应用3个月后，PVR相对基线下降<30%与预后不良相关。⁸⁷

血液测试

高尿酸血症在PH患者中发生率较高，并与血流动力学异常相关，如RAP升高和IPAH死亡率增加。⁹³脑钠肽在右心室压力超负荷时升高，与PAH右心室功能障碍的严重程度和死亡率相关。⁹⁴

额外的神经激素血浆水平与生存率相关，如去甲肾上腺素⁹⁵和ET-1。⁹⁶最近肌钙蛋白⁹⁷在PAH患者中，已发现基线和靶向治疗后的水平与预后相关。

治疗

多环芳烃的治疗传统上具有很少和困难的选择。⁹⁸最近，我们面临着一个巨大的变化，从过去几十年的缓慢进展到过去几年完成的大量随机对照试验(RCT)。然而，我们也继承了被普遍认为有效的不同治疗方法(如口服抗凝血剂、氧气、CCBs)，尽管没有得到RCT的支持，也没有被监管机构正式批准用于特定的多环芳烃适应症。

本节的目的是根据欧洲心脏病学会实践指南委员会建议的证据级别分类，回顾每种形式的治疗。¹⁶此外，我们将提供推荐等级¹⁶这将考虑到由于各种原因尚未在rct中进行测试的治疗方法的临床疗效，如口服抗凝剂、氧气、CCBs、球囊房间隔造口术和/或肺移植。此外，我们将提供有关每种化合物当前特定国家的监管批准和标签的信息。最后，我们将提出一个基于证据的治疗算法⁸⁵目的是为选择性使用每种形式的治疗提供指导。

介绍证据级别和推荐等级

评分制度为证据水平基本上是基于在特定治疗策略下进行的有利随机对照试验的数量¹⁶（表8)，并已适应一种罕见疾病的特殊要求。唯一的区别是，我们没有将“非随机化研究”纳入B类，因为所有这些关于多环芳烃的研究都相当小，因此它们被纳入c类。在B类中，我们加入了“具有异质结果的多个随机化临床试验”的措辞，因为这种情况可能发生(并且已经发生)，即使最终结果是“单个随机化临床试验”结果为阳性，这个定义也更全面。分析考虑了发表在同行评审期刊上或最近主要会议上的关于PAH患者的研究和随机对照试验。

评分制度为证据水平基于随机对照试验数量的结论可能存在一些需要考虑并可能纠正的局限性。⁹⁹事实上，证据的水平可能会随着时间的推移而改变，因为进行了更多的研究。此外，评分系统没有考虑随机对照试验的样本量，因为“小”随机对照试验与大的随机对照试验给予相同的权重。此外,证据水平对于功效不应与之混淆临床疗效水平，这取决于化合物的净药效学效应以及可能的副作用和缺点(例如给药途径的复杂性)。例如，与在多个RCT中评估的结果较差且副作用较大的疗法相比，结果较好的但只有一个或没有RCT的治疗策略分别被评为B或C。监管机构可能会在具有适当样本量和预先规定的充分统计要求的单个RCT的基础上批准给定的治疗。

因此,推荐等级（表9)是基于临床疗效水平这是治疗过程的预期结果。

最后，两个组件推荐等级而且证据水平是为了给出每种治疗方法的完整简介(表10)．对于目前仅供参加随机对照试验的患者使用的药物，没有给出推荐等级。还提供了每种化合物的特定国家监管批准状态和标签(表11)．

一般的措施

一般措施包括致力于限制某些环境和外部因素对多环芳烃患者的有害影响的策略。至于其他临床情况，这些措施的影响还没有经过科学测试，建议是基于专家的意见。

推荐等级＝花絮;证据水平＝C

体育活动目前尚不清楚体育活动是否会对多环芳烃的演变产生负面影响。但是，应明确避免出现严重呼吸困难、晕厥和胸痛等潜在危险症状。运动应限制在无症状水平，以保持足够的骨骼肌调节。应避免饭后或在极端温度下进行体育活动。适当调整日常活动可以改善生活质量，减少症状发生的频率。

旅游指南/高度缺氧可能加重PAH患者的血管收缩，建议避免从海拔1500 - 2000米开始的轻度低气压缺氧。商用飞机被加压到1600 - 2500米的等效高度，多环芳烃患者应考虑补充氧气。在计划旅行前，应收集最近的PH诊所的信息。

预防感染-多环芳烃患者易患肺炎，7%的病例导致死亡。肺部感染耐受性差，需要及时发现和治疗。流感和肺炎球菌肺炎建议采用疫苗策略。在静脉导管持续给药的患者中，持续发热应引起导管感染的怀疑。

怀孕，节育和邮政-更年期激素疗法^{One hundred.}-多环芳烃患者妊娠和分娩与病情恶化和死亡率增加有关。^101102年即使IPAH患者已经成功怀孕，¹⁰³强烈建议有生育潜力的妇女采取适当的节育方法。美国心脏协会和美国心脏病学会的指导方针一致建议，患有紫绀型先天性心脏病、PH和艾森曼格综合征的妇女应避免或终止妊娠。ESC关于妊娠期心血管疾病管理的专家共识文件概述，严重的肺血管疾病长期以来一直被认为可导致30-50%的孕产妇死亡率。¹⁰⁴然而，专家们对这些疾病中最合适的节育方法并没有达成一致意见。激素避孕的安全性因其对血栓前改变的影响而受到质疑。另一方面，目前低雌激素剂量产品的可用性，以及伴随的口服抗凝治疗可能会限制这些药物的风险。此外，最近对大量患者的研究未能揭示激素避孕药的摄入与多环芳烃之间的任何关系。¹⁰⁵一些专家建议使用不含雌激素的产品或手术绝育或屏障避孕。目前尚不清楚绝经后多环芳烃妇女使用激素治疗是否可取。可能只有在出现无法忍受的更年期症状并与抗凝治疗联合使用时才可以建议使用。

血红蛋白水平-多环芳烃患者对血红蛋白水平降低高度敏感。任何一种轻度贫血都应及时治疗。另一方面，长期缺氧的患者，如右向左分流的患者，容易出现红细胞压积升高的红细胞增多症。在这种情况下，如果有症状的患者(头痛，注意力不集中)血细胞压积高于65%，就需要进行放血(见艾森曼格综合征部分)，以减少高粘度的不良反应。¹⁰⁶

伴随药物-需要注意避免使用干扰口服抗凝剂或增加胃肠道出血风险的药物。即使在病例对照研究中，非类固醇抗炎药似乎与多环芳烃无关，¹⁰⁵它们的使用可能进一步降低低心排血量和肾前氮血症患者的肾小球滤过率。与多环芳烃的形成有关的厌食素在市场上已不复存在。新一代血清素相关厌食素的作用尚不清楚，但目前还没有关于肺相关副作用的报道。目前治疗慢性“双室”心衰的药物如ace抑制剂和β -受体阻滞剂的疗效尚未在PAH患者中得到证实。¹⁰⁷另一方面，这些治疗的经验使用，即使是低剂量，也可能导致严重的副作用，如低血压和右心衰，不应鼓励。

心理援助PAH患者的中位年龄约为40岁，运动限制可能会严重影响他们以前的生活方式。此外，关于疾病严重程度的信息可以从许多非专业来源获得。这些来源可能不是最新的，或者可能令人困惑或不恰当地明确。因此，许多多环芳烃患者受到不同程度的焦虑和/或抑郁的影响，这可能对他们的生活质量产生深远的影响。多环芳烃专家的作用是为患者提供足够的信息(坏消息)¹⁰⁸并在需要时将他们介绍给心理学家或精神科医生。此外，由心理学家或精神病学家协调或不协调的患者和家属支持小组有助于增进对疾病状况的理解和接受。¹⁰⁹

选择性外科手术-即使缺乏适当的研究，但预计选择性手术会增加PAH患者的风险。此外，随着NYHA功能级别的严重程度以及在胸腹干预的情况下，风险应增加。目前尚不清楚哪种麻醉是可取的，但可能硬膜外麻醉比全身麻醉更耐受性好。后者应由经验丰富的麻醉师在PH专家的支持下进行，以便在发生并发症时决定最合适的治疗方法。接受静脉注射和皮下治疗的患者比口服或吸入治疗的患者出现的问题更少。后者可能会遭受暂时的药物管理障碍，如禁食，全身麻醉和辅助通气。如果预计停药时间较长(超过12-24小时)，建议暂时改用静脉注射治疗，随后恢复原来的治疗。应尽可能短时间中断抗凝治疗，并进行深静脉血栓预防。

药物治疗

口服抗凝治疗

在PAH患者中使用口服抗凝治疗的基本原理是基于静脉血栓栓塞的传统危险因素的存在，如心力衰竭和久坐不动的生活方式，以及血栓易感体质的表现^{第四十一条、第四十二条}以及肺微循环的血栓性改变^5，6还有弹性肺动脉。¹¹⁰

口服抗凝治疗与厌食症相关的IPAH或PAH患者效果良好的证据是基于单中心研究的回顾性分析。^79111112年这些研究的设计不是随机的，研究中只包括IPAH和厌食症相关的PAH患者。

IPAH患者的目标INR在北美大多数中心为1.5-2.5，在欧洲中心为2.0-3.0。

支持IPAH患者抗凝的证据可以外推到其他PAH患者，前提是仔细考虑风险/效益比。

例如，一般认为与CTD相关的PAH患者发生胃肠道出血的风险可能更高。伴有心内分流的先天性心脏病伴多环芳烃患者咯血的风险增加，但同时也可能增加肺动脉和脑静脉血栓形成的风险。²⁷由于静脉曲张和低血小板计数的存在，端口肺动脉高压患者胃肠道出血的风险可能增加。在无禁忌症的情况下，接受慢性静脉注射epoprostenol治疗的PAH患者进行抗凝，部分原因是导管相关血栓形成的额外风险。

在最近的随机对照试验中，51-86%的受试者使用口服抗凝剂。有趣的是，在NYHA III和IV类主要涉及IPAH患者的试验中，口服抗凝治疗的患病率最高，而在仅包括硬皮病患者的试验中，患病率最低。¹¹³应该强调的是，没有证据表明口服抗凝治疗的疗效根据功能等级或其他严重程度的测量有任何差异。

推荐等级＝花絮;证据水平＝C代表IPAH。推荐等级＝IIb;证据水平＝C为其他多环芳烃状况。

利尿剂

失代偿性右心衰患者会出现液体潴留，导致中心静脉压升高、腹部器官充血、外周水肿，晚期还会出现腹水。在右心衰的情况下，适当的利尿剂治疗可使PAH患者获得明确的症状和临床益处，即使没有进行特定的随机对照试验。在最近的针对新靶向治疗的随机对照试验中，49-70%的患者接受利尿剂治疗。然而，缺乏针对多环芳烃的特定种类利尿剂的试验，以及反应的个体可变性，使得在个别病例中使用的药物类型和剂量的选择取决于医生的经验。接受利尿剂治疗的患者应密切关注血清电解质和肾功能指标。

推荐等级＝我;证据水平＝C。

氧气

大多数PAH患者(除了伴有先天性心脏病的患者)休息时仅表现轻度动脉低氧血症。这种情况下的病理生理机制包括低心排血量引起的低混合静脉氧饱和度和只有最小程度改变的通气灌注匹配。在一些重度低氧血症患者中，可发现卵圆孔未闭的继发开口。在伴有先天性心脏缺陷的多环芳烃患者中，低氧血症与左向右分流的逆转有关，并且对吸氧增加是难治的。

目前没有关于长期氧处理对多环芳烃的影响的一致数据。虽然在一些PAH患者中，低流量补充氧气可改善PH值，但这尚未在对照研究中得到证实。然而，通常认为在任何时候保持氧饱和度大于90%是很重要的。更有争议的是使用氧气治疗与心脏分流相关的多环芳烃患者。事实上，在一项关于艾森曼格综合征患者的对照研究中，夜间氧疗对血液变量、生活质量或生存没有影响。¹¹⁴在任何情况下，持续给氧在这些情况下的影响是未知的。

推荐等级＝花絮;证据水平＝C

洋地黄和多巴酚丁胺

由于心肌收缩力的下降似乎是右心衰进展的主要事件之一，正性肌力药物已被考虑用于治疗这种情况。在IPAH中短期静脉给药地高辛可适度增加心排血量，显著降低循环去甲肾上腺素水平;¹¹⁵然而，没有长期治疗效果的数据。因此，洋地黄在伴有难治性右心衰的PAH患者中的使用主要基于医生的判断，而不是疗效的科学证据。洋地黄可用于罕见的伴有心房颤动或心房扑动的PAH患者，以减缓心室率。在最近的rct中，18-53%的PAH患者接受地高辛治疗。在大多数专家中心，终末期多环芳烃患者接受多巴酚丁胺静脉注射治疗。¹¹⁶这种治疗通常会导致持续一段时间的临床改善，如晚期左心衰竭。

推荐等级＝IIb;证据水平＝C。

钙通道阻滞剂

小肺动脉内侧肥大以及血管扩张剂降低PVR的证据在许多年前就被Paul Wood发现³⁴阐述“血管收缩”假说，作为理解IPAH发病机制和病理生理学的基础。目前清楚的是，只有在少数IPAH患者中，使用传统的血管扩张剂(如CCBs)可以实现与长期临床益处相关的肺动脉压的临床显著降低。

在单中心、非随机、非对照研究中，IPAH对血管反应性患者(见“诊断和评估”部分，以了解阳性急性血管反应性反应的定义)使用高剂量CCBs对临床和预后的有利影响。^{81、79、92117}在这些研究中，对照组由非血管反应性患者组成，他们“本身”与血管反应性患者相比可能预后较差。⁹²然而，这一假设没有明确的证据，如果急性药理试验显示肺动脉压持续降低的患者不接受高剂量CCB治疗，并在这些受试者中进行安慰剂对照临床试验，似乎是不道德的。⁹⁸

在已报道的研究中主要使用的CCBs是硝苯地平和地尔硫卓，其选择可基于患者基线心率(相对心动过缓倾向于硝苯地平，相对心动过速倾向于地尔硫卓)。这些药物在IPAH中显示出疗效的剂量相对较高，即硝苯地平可达120-240 mg/天，地尔硫卓可达240-720 mg/天。⁷⁹在血管反应性患者中，建议从减少剂量开始(即30mg缓释硝苯地平或60mg地尔硫卓)，然后在随后的几周内谨慎地逐步增加到最大耐受方案。限制剂量增加的因素通常是全身性低血压和下肢周围水肿。在某些情况下，加用地高辛和/或利尿剂可减少CCB副作用。¹¹⁹氨氯地平、氟地平等新一代CCBs的疗效、耐受性和有效剂量尚无报道。

如上所述(“诊断和评估”部分)，一般来说，只有大约10-15%的IPAH符合阳性急性血管反应反应的标准，其中只有大约一半的IPAH也是CCB治疗的临床和血流动力学长期应答者。人们普遍认为，只有在这些情况下，CCBs作为单一治疗的继续是有必要的。

与IPAH相比，急性血管反应活性测试和CCBs长期治疗在伴有CTD或先天性心脏病的PAH患者中的有效性尚不明确。^81年,86年然而，专家也建议在这些情况下，测试患者的急性血管反应性，并谨慎对待血管反应性患者口服CCB，密切监测他们，以确定这种治疗的有效性和安全性。

长期服用高剂量钙通道拮抗剂对患有IPAH的儿童也有良好的效果。¹¹⁸

推荐等级＝我;证据水平＝C代表IPAH。推荐等级＝IIb;证据水平＝C为其他多环芳烃状况。

合成前列环素和前列环素类似物

前列环素主要由内皮细胞产生，并诱导所有被研究血管床的有效血管扩张。这种化合物是最有效的内源性血小板聚集抑制剂，它似乎也具有细胞保护和抗增殖活性。¹²⁰经肺动脉中前列环素合酶表达和尿中前列环素代谢物表达的降低评估，PAH患者的前列环素代谢途径调控异常。¹³即使目前还不清楚前列腺素代谢途径的失调是否具有致病作用，还是仅仅是PH的结果，但它为前列腺素在PAH患者中的治疗使用提供了令人信服的理由。最初，“前列环素”(即epoprostenol)的临床使用是基于其在短期试验中显示的肺血管扩张剂特性，这种急性作用目前用于测试肺循环的血管反应性。另一方面，即使对epoprostenol没有急性血管扩张剂反应的患者，在长期治疗后也表现出临床和血流动力学的改善。¹²¹事实上，长期静脉注射环氧前列醇可降低PVR，超过急性血管反应性试验的水平。⁸⁴解释这些结果的假设是基于前列环素对血管生长、重构和闭塞的抑制作用，可以促进改变的肺微循环功能的部分恢复。然而，前列腺环素在PAH中的确切作用机制尚不清楚，很可能是多因素的。可能包括放松血管平滑肌细胞(急性期)，抑制血小板聚集，使聚集异常正常化，血小板聚集物分散，改善内皮细胞损伤，抑制血管细胞迁移和增殖，促进肺血管改变的反向重塑，改善肺ET-1的清除，直接肌力作用，增强外周O₂利用骨骼肌和运动血流动力学改善。¹³

前列环素在PAH患者中的临床应用已经通过合成具有不同药代动力学性质但具有定性相似药效学作用的稳定类似物而得到扩展。原来，人类身上的经验是用前列素合成盐“epoprostenol”收集的。

Epoprostenol-环氧前列醇是一种稳定的冻干制剂，需要与碱性缓冲液(甘氨酸)一起溶解，从而允许溶液经静脉注射。环丙烯醇在循环中的半衰期短(3-5分钟)，迅速转化为稳定的分解产物或代谢物，在室温下仅稳定8小时;这就解释了为什么需要通过输液泵(如CADD)连续静脉给药^一个®泵)和永久性隧道导管(希克曼)。通过使用冷敷袋来保持epoprostenol的凉爽，这使得输液可以每天更换。不鼓励使用带蓄水池的皮下导管和经皮针(用于间歇性治疗)。

在IPAH中，连续静脉给药epoprostenol(合成前列环素)的疗效已在3个非盲对照临床试验中得到验证^121122年以及与硬皮病相关的多环芳烃，¹¹³并总结在表12．在这两种临床情况下，环氧前列醇可改善症状、运动能力和血流动力学，并且是rct中显示的唯一可改善IPAH患者生存的治疗方法。

最近报道了两个大系列的IPAH患者使用epoprostenol治疗。^77年,87年数据显示，3年生存率约为65%，这与基线时的严重程度以及对治疗的3个月反应有关。作者建议，对于仍处于NYHA功能III或IV级的患者，或在接受3个月的epoprostenol治疗后仍不能实现明显的运动和血流动力学改善的患者，或两者兼有，应考虑肺移植。

开始使用epoprostenol进行长期治疗，剂量为2至4纳克/公斤/分钟，增加剂量的速度受限于副作用(潮红、头痛、腹泻、腿痛)。前两至四周的目标剂量通常约为10 - 15ng /kg/min，然后需要定期增加剂量以最大化疗效和维持结果，因为可能对药物产生耐受性。个别患者的最佳剂量各不相同，大多数在20至40 ng/kg/min之间，但目前增加剂量的策略在各个中心有所不同。在最近发表的两个大型患者系列中使用了epoprostenol^77年,87年平均剂量分别为21±7和27±8 ng/kg/min。

慢性环氧前列醇治疗的不良反应很常见，包括潮红、下巴痛、腹泻、头痛、背痛、脚和腿痛、腹部绞痛、恶心，很少出现低血压。副作用的发生率可能与最初增加剂量的侵略性有关。只有在强度中等至严重时才需要减少剂量。增加剂量后可能会出现副作用的复发，但通常副作用是轻微的，随着时间的推移而不改变剂量。在某些情况下，腹水已报道，可能与增加腹膜的通透性诱导的epoprostenol。与输送系统相关的不良事件更为严重，主要与泵故障、局部部位感染、导管阻塞和脓毒症有关。在两个大系列中^77年,87年据报道，每名患者每年发生0.14和0.19例脓毒症，340名受试者中有8例死亡(2.8%)与导管感染直接相关。局部感染也可能发生，如小出口部位反应，隧道感染和蜂窝组织炎。罕见的事件是气胸和血胸发生在导管插入。应避免突然中断输注epoprostenol，因为在某些患者中，这可能导致PH值反弹恶化，出现症状恶化，甚至死亡。对慢性环氧前列醇治疗患者的管理需要相当大的基础设施，包括有经验的护士和医生。

即使只在IPAH和与硬皮病相关的PAH中进行了使用epoprostenol的随机对照试验，但在其他亚组(如儿科IPAH)的未受控经验中也显示了良好的结果¹¹⁸系统性红斑狼疮¹²³等CTD，¹²⁴多环芳烃与先天性心脏缺陷相关并伴有系统至肺分流，无论是否修复，^124125年在端口肺动脉高压^124126年与高谢氏病相关的多环芳烃¹²⁷以及艾滋病毒感染。¹²⁸有经验的医生对不能手术的cteh患者使用环氧前列醇治疗的有效性没有共识，即使已经显示出一些积极的效果。¹²⁹

在欧洲，环丙烯醇尚未通过欧盟(EMEA)的集中程序进行注册，但在不同的欧洲国家获得了NYHA III和IV类IPAH的当地批准。美国和加拿大的食品和药物管理局(FDA)已批准将环丙烯醇和多环芳烃用于NYHA III和IV类与CTD相关的IPAH和PAH。

推荐等级＝我;证据水平＝A代表与CTD相关的IPAH和PAH

推荐等级＝花絮;证据水平＝C为其他多环芳烃状况。

四项使用前列环素类似物的随机对照试验在表13．

Treprostinil-曲前列尼是一种三环联苯类似物，具有足够的化学稳定性，可在环境温度下以生理溶液给药。这些特性允许通过静脉注射和皮下途径给药。皮下给药可以通过微量输液泵(Mini-Med泵)来完成^一个®)和类似于糖尿病患者注射胰岛素的小型皮下导管。在这种情况下，与永久性中心静脉管线有关的问题，如感染，可以避免，系统的管理也简单得多。

在这种情况下进行的世界上最大的RCT中，研究了持续皮下给药treprostinil对PAH的影响，并显示了运动能力、血流动力学和临床事件的改善。¹³⁰在基线时受损更严重的患者和能够耐受上四分位剂量(剂量>13.8 ng/kg/min)的受试者中，运动改善最大。一项早期的试点对照研究在26名PAH患者中使用曲前列尼，显示出6分钟步行距离改善和PVR降低的趋势。¹³¹

输注部位疼痛是treprostinil最常见的副作用，导致8%的活性药物患者停止治疗，另外一部分患者限制剂量增加。总死亡率为3%，治疗组间无差异。初步报告显示，有可能将患者从静脉注射的依普前列醇过渡到皮下注射的曲普前列尼。¹³²

2002年，FDA批准在NYHA II、III和IV类PAH患者中使用treprostinil。

推荐等级＝花絮;证据水平＝B代表多环芳烃

钠beraprost-贝前列素钠是首个化学稳定性和口服活性的前列环素类似物。在禁食条件下吸收迅速，30分钟后达到峰值浓度，单次口服后消除半衰期为35-40分钟。

在欧洲的两项随机对照试验中，口服活性前列环素类似物伯拉前列素已在PAH患者中进行了评估¹³³在美国也是如此⁷⁴（表2)．在第一项研究中，该药物以最高耐受剂量口服，每天四次(中位剂量80 μqid)，只有IPAH受试者在3个月后才看到运动能力的增加。在持续12个月的第二次随机试验中，在3个月和6个月观察到运动能力的改善，但此后没有发现。在长期研究中没有观察到血流动力学的改善，临床事件仅在6个月评估时减少。

Beraprost钠已在日本和韩国被批准用于IPAH，但其在美国和欧洲的开发似乎已被停止。

推荐等级＝IIb;证据水平＝B代表IPAH

吸入iloprost伊洛前列素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可用于静脉、口服和气雾剂给药。吸入治疗多环芳烃是一个有吸引力的概念，具有选择性肺循环的理论优势。事实上，由于腺泡内肺动脉被肺泡单位紧密包围，可以通过肺泡沉积血管扩张剂来扩张这些血管。雾化颗粒足够小(直径3-5 μm)以确保肺泡沉积是至关重要的。

单次吸入伊洛前列素后，平均肺动脉压降低10-20%，持续45-60分钟。¹³⁴短时间的作用需要经常吸入(每天6 - 12次)以获得长期服用的持续效果。使用喷射式喷雾器，每次吸入时间约为15分钟;使用替代设备，如超声喷雾器，吸入时间可缩短至约5分钟。

在一项随机对照试验中评估了吸入伊洛前列素，将PAH和CTEPH患者每日重复吸入伊洛前列素(6-9次2.5-5 μ/次，中位数为30 μ/次)与安慰剂吸入进行比较¹³⁵（表13)．研究显示，仅IPAH患者的运动能力增加，症状、PVR和临床事件改善。总的来说，吸入伊洛前列素耐受性良好:咳嗽在伊洛前列素组出现频率更高，还有潮红和头痛。

一项针对25例IPAH患者的长期、无对照研究也被报道，该患者接受吸入伊洛前列素100-150 μ每日治疗至少一年:¹³⁶数据显示，6分钟步行平均增加85米，平均肺动脉压降低7毫米汞柱，心脏指数增加0.6升/分钟/米²．在一项针对8例PH和肺纤维化患者的小型研究中，急性吸入伊洛前列素引起了明显的肺血管扩张，并维持了气体交换和全身动脉压¹³⁷在这一特定的患者群中可能有用。

欧洲EMEA批准吸入伊洛前列素治疗NYHA III类IPAH，澳大利亚和新西兰批准用于PAH和不可手术的CTEPH III和IV类。

推荐等级＝花絮;证据水平＝B代表IPAH

静脉注射iloprost-在一小部分PAH和cteh患者中，伊洛前列素持续静脉给药似乎与epoprostenol一样有效。^138139年伊洛前列素的优点是室温稳定，不需要重组和冷藏。

新西兰已批准伊洛前列素连续静脉给药治疗NYHA III类和iv类多环芳烃。

推荐等级＝花絮;证据水平＝C代表多环芳烃。

内皮素-1受体拮抗剂

内皮素-1 (ET-1)是一种主要由血管内皮细胞产生的肽，是一种强大的血管收缩剂和平滑肌有丝分裂原。¹⁴ET-1与两种类型的受体ET结合_一个和等_B:等_一个-受体存在于平滑肌细胞中，而ET_B-受体定位于内皮细胞和平滑肌细胞。ET的激活_一个和等_B平滑肌细胞上的受体介导ET-1的血管收缩和有丝分裂作用。内皮细胞ET的刺激_B-受体促进ET-1的清除和NO的激活和前列环素的释放。

ET-1系统的激活已在两种血浆中得到证实¹⁴⁰以及PAH患者的肺组织。¹⁴¹尽管尚不清楚血浆ET-1水平的升高是PH的原因还是结果，¹⁴⁰组织ET系统表达的研究支持ET-1在PAH发病中的重要作用。¹⁴

ET系统在PAH中激活的明确证据为在PAH患者中测试ET-1拮抗剂提供了合理的依据。对抗ET-1系统最有效的方法是使用ET-1受体拮抗剂，它可以阻断任何一种ET_一个或两者兼有_一个和等_B受体。

目前，在撰写本文时，已在PAH患者中进行了3项使用内皮素-1受体拮抗剂的随机对照试验(表14)：

应用波生坦波生坦是一种口服活性双ET_一个和等_B-受体拮抗剂，是这类药物中第一个被合成的分子。¹⁴²在两项随机对照试验中评估了波生坦在PAH中的疗效，结果显示，波生坦在运动能力、功能等级、血流动力学、超声心动图和多普勒变量以及临床恶化时间方面均有改善。^58143144年在规模更大的BREATHE-1研究中，患者被随机分为1:1:1，接受安慰剂或62.5 mg波生坦，每天两次，持续4周，随后接受125mg波生坦或250mg波生坦，至少持续12周。虽然两种波生坦剂量都诱导了显著的治疗效果，但250mg剂量的安慰剂校正改善往往比125mg剂量更明显(6MWT治疗效果分别为+54 m和+35 m)。然而，尚未确定有效的正式剂量反应。虽然在IPAH患者和伴有硬皮病的PAH患者中取得了类似的治疗效果，但波生坦提高了IPAH患者的步行距离基线(波生坦组+46米，安慰剂组- 5米)，而它防止了硬皮病患者的步行距离恶化(波生坦组+3米，安慰剂组- 40米)。10%的受试者出现肝转氨酶升高，且在剂量减少或停药后呈剂量依赖性且可逆。事实上，在250mg剂量组中，肝功能异常更加频繁和严重，在波生坦剂量减少的所有病例中，都观察到转氨酶浓度的下降。基于这些结果，波生坦的推荐目标治疗剂量确定为125 mg，每天两次。波生坦治疗引起肝酶变化的最可能机制是波生坦及其代谢产物与胆汁盐胆汁排泄的剂量依赖性竞争，导致胆盐潴留，对肝细胞具有细胞毒性。¹⁴⁵

在一项扩展研究中，29例患者接受波生坦治疗:在第6个月评估的患者保持了步行距离的改善，>长期治疗1年与血流动力学参数和NYHA功能等级的改善相关。¹⁴⁶

口服波生坦最近也被建议作为前列腺素治疗出现严重和/或无法忍受的副作用的患者的过渡治疗，包括静脉注射epoprostenol的败血症。¹⁴⁷

为了评估口服波生坦的药代动力学、耐受性和安全性，在4-17岁多环芳烃儿童(breath -3)中进行了一项开放标签、不受控单剂量和多剂量研究。在这项初步研究中，18名入选儿童单独使用波生坦或联合应用epoprostenol治疗12周后，血流动力学有显著改善。¹⁴⁸

由于肝酶的潜在增加，FDA要求接受波生坦的患者至少每月进行一次肝功能检查。此外，EMEA建议每月监测肝功能测试，目前这些数据是在一个基于互联网的程序(TRAX)中收集的。此外，应定期检查血红蛋白/红细胞压积，因为使用波生坦也可能与贫血的发展有关，贫血通常似乎是轻微的。在波生坦治疗的患者中也有液体潴留和下肢水肿的报道。由于波生坦的潜在致畸作用，育龄妇女必须谨慎注意适当的避孕措施。此外，波生坦可能会降低激素避孕技术的效果，因此不应单独使用。人们担心，内皮素拮抗剂作为一类可能会引起睾丸萎缩和男性不育。年轻男性如果考虑怀孕，应该在服用这些药物之前就这种可能性进行咨询。

在美国和加拿大，Bosentan已被批准用于NYHA III和IV类PAH患者的治疗。在欧洲，它已被EMEA批准用于治疗NYHA III类患者，并指出仅在IPAH患者和与硬皮病相关的PAH患者中证明了疗效，没有明显的肺纤维化。

推荐等级＝我;证据水平＝A为NYHA III类IPAH和PAH与硬皮病相关，无明显肺纤维化

推荐等级=花絮;证据水平= BNYHA IV类IPAH和PAH与硬皮病相关，无明显肺纤维化

Sitaxsentan-西塔森坦，一种选择性口腔活性ET_一个在一项针对178例NYHA II、III和IV类PAH患者的RCT中，对-受体拮抗剂在PAH患者中的作用进行了评估。⁷⁵病因包括与CTD或先天性心脏病相关的IPAH和PAH。患者被随机分为1:1:1组，安慰剂组，西他生坦100mg组，或西他生坦300mg组，每天口服一次，持续12周。该研究证明了运动能力、血流动力学和临床事件的改善。⁷⁵所有病例肝功能检查异常的发生率均为逆转，100 mg组为0%，300 mg组为9.5%。在20名PAH患者中使用该化合物的另一项初步研究也显示了类似的结果。¹⁴⁹

由于抑制CYP2C9 P450酶(参与华法林代谢的主要肝酶)，西他森坦可增加国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)。这种相互作用可以通过减少华法林剂量来控制，以达到所需的INR。

目前正在对西塔森坦进行第二项随机对照试验，以进一步探讨其疗效和副作用，并获得监管机构的批准。西他森坦没有推荐等级，因为目前它仅适用于随机对照试验的患者。

推荐等级＝目前未给出的;证据水平＝B

Ambrisentan-氨布里森坦，一种选择性口腔活性ET_一个-受体拮抗剂迄今已在64例PAH患者的先导盲剂量比较研究中进行了评估。初步结果显示运动能力和血流动力学的改善与其他ERAs观察到的结果相似。¹⁵⁰目前正在进行两项关于氨布里森坦的随机对照试验，以进一步探讨其疗效和副作用，并获得监管机构的批准。对氨布里森坦没有推荐等级，因为目前它仅适用于随机对照试验的患者。

推荐等级＝目前未给出的;证据水平＝C

5型磷酸二酯酶抑制剂

西地那非-西地那非是一种口服活性、强效和选择性的cGMP-磷酸二酯酶(PDE) 5型抑制剂，通过增加cGMP的细胞内浓度来发挥其药理作用。¹⁵¹这种核苷酸的增加诱导血管平滑肌细胞的松弛和抗增殖作用。¹⁵²PDE-5在肺循环中选择性丰富^153154年PDE-5基因的表达和活性在慢性PH中升高。^155156年这表明西地那非可能对肺血管系统有优先作用。

许多非对照研究报告了口服活性5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非在多环芳烃中的有利作用，^{157 - 159}CTEPH¹⁶⁰PH值与肺纤维化相关。¹⁶¹剂量为25 - 75mg tid的药物似乎可以改善心肺血流动力学和运动能力。这些研究报告了相对较少的轻微副作用(如头痛、鼻塞和视觉障碍)。最近发表了一项具有交叉设计的随机对照试验:22例NYHA II和III型PAH患者服用西地那非25-100 mg tid后，6周后症状有所改善，运动能力根据诺顿方案在跑步机上评估(从安慰剂期结束时的475±168 s运动时间到西地那非期结束时的686±224 s运动时间)和血流动力学。¹⁵一项对278名NYHA II和III型PAH患者的关键随机对照试验的结果最近在2004年10月底的美国胸科医师学会会议上发表。数据显示，每天3次，每次20、40和80 mg西地那非，平均6MWT的安慰剂校正治疗效果约为45 m。所有西地那非剂量均使第12周mPAP降低约3 ~ 5 mmHg。在撰写本文时，西地那非治疗尚未被任何监管机构批准用于治疗多环芳烃。¹⁶²目前，对于多环芳烃患者，应该考虑使用西地那非治疗，这些患者失败或不适合其他已批准的治疗方法。

推荐等级＝我;证据水平＝一个

联合治疗

联合治疗是解决多环芳烃中存在的多种病理生理机制的一个有吸引力的选择。联合治疗可以同时进行两种(或更多)治疗，也可以在之前的治疗中添加第二种(或第三种)治疗，这可能被认为是不够的。这两种策略中哪一种是最好的选择，目前还不得而知。

在33例NYHA III和IV类PAH中，研究了波生坦和波生坦同时起始的有效性和安全性，这些PAH被随机分为一个epoprostenol+安慰剂组或一个epoprostenol+波生坦组(breath -2)。两组均观察到血流动力学、运动能力和功能等级的改善。数据显示，依戊烯醇+波生坦组所有血流动力学参数均有较大改善(尽管不显著)的趋势。¹⁶³然而，与单独使用epoprostenol相比，联合组观察到不良事件的增加。

进一步的随机对照试验正在进行中或计划中，将探索在已经使用epoprostenol的患者中添加西地那非的影响。

在长期使用非肠外前列腺素治疗但病情恶化的PAH患者中，添加波生坦¹⁶⁴或西地那非¹⁶⁵在非对照研究中，持续的治疗导致肺血流动力学和运动能力的良好改善。

推荐等级＝IIb;证据水平＝C

介入手术

球囊性房间隔造瘘术

几个实验¹⁶⁶和临床¹⁶⁷观察表明，在严重ph值的情况下，心房间缺损可能是有益的。事实上，房间隔缺损的存在可使右向左分流增加全身输出，尽管全身性动脉氧饱和度下降，但会增加全身氧运输。此外，在心房水平的分流可以使右心房和右心室减压，减轻右心衰的体征和症状。

球囊房间隔造瘘术在治疗PAH患者中的作用尚不确定，因为其疗效仅在小系列和病例报告中报道，总共约120例已发表病例。^168169年在大多数情况下，这种干预已经在重症患者中作为肺移植的姑息性桥梁进行，这可能解释了手术死亡率在5%至15%之间。除了症状和血流动力学改善外，与历史对照组相比，生存率也有所增加。⁷⁶目前，尽管有各种可用的药物治疗，NYHA III级和IV级复发性晕厥和/或右心衰的晚期患者仍适用球囊房间隔造口术;鼻中隔造口被用作肺移植的缓和性桥梁，或在没有其他选择时作为唯一的治疗方式。¹⁶⁹球囊性房间隔造瘘术应在有经验的中心进行，以减少手术风险。

推荐等级＝花絮;证据水平＝C

肺移植

由于在缺乏替代治疗方案的情况下，正式的随机对照试验被认为是不道德的，因此，PAH的肺移植和心肺移植仅在前瞻性无对照系列中进行了评估。¹⁶⁹

肺移植和心肺移植后的3年和5年生存率分别约为55%和45%。¹⁷⁰

单侧和双侧肺移植已用于IPAH，这些手术已与修复心脏缺损的艾森曼格综合征相结合。PAH单例移植和双侧移植的受者存活率相似，如果技术上可行，这两种手术对大多数PAH病例都是可接受的选择。然而，目前许多移植中心更倾向于进行双侧肺移植，部分原因是通常术后并发症较少。对于艾森曼格综合征和终末期心力衰竭患者，应该仔细考虑心肺移植的选择。对于一些复杂的缺损，在室间隔缺损的情况下，心肺移植的生存优势已被证明。

肺和心肺移植适用于晚期NYHA III级和IV级症状且对现有药物治疗难以治疗的PAH患者。等待名单上时间的不可预见性和供体器官短缺使关于移植名单的适当时机的决策复杂化。

推荐等级＝我;证据水平＝C

处理算法

报告了一种基于推荐等级和临床试验得出的证据水平的治疗算法图3．

该算法仅限于在NYHA功能类III或IV因为他们代表了随机对照试验中的主要人群。

NYHA I或II类患者的数据很少，最合适的策略仍有待确定，可能还有待具体研究的验证。目前，NYHA I和II类患者应接受背景治疗，如果有血管反应，则应使用CCBs。对于有多个有利预后指标的病例(见严重程度评估部分)，建议采用观察等待策略或纳入随机对照试验。

对不同的处理方法进行了评价IPAH，以及与硬皮病或厌食素使用相关的多环芳烃。将这些建议外推到其他多环芳烃亚组应谨慎行事(参见具体条件部分)。

诊断为PAH后，建议的初始方法是采取一般措施并开始背景治疗，包括口服抗凝药物(如无禁忌症)，液体潴留时使用利尿剂，低氧血症时使用补氧，难治性右心衰和/或室上性心律失常时使用地高辛。

由于额外评估的复杂性和可用的治疗方案，强烈建议多环芳烃患者转到专门的中心．

所有PAH患者都应进行急性血管反应活性测试，尽管与厌食素使用相关的IPAH和PAH患者最有可能表现出急性阳性反应，并受益于高剂量CCB治疗。

如上所述，血管反应性患者应使用最佳耐受剂量的CCB治疗;治疗3 - 6个月后应确认维持反应(定义为NYHA功能I级或II级，血流动力学接近正常)。

对急性血管反应活性测试无应答的NYHA功能I和II类患者应在密切的临床随访下继续接受背景治疗。

对急性血管反应活性试验无应答者，或仍在NYHA功能III类有应答者，应考虑使用内皮素受体拮抗剂(ERA)或前列腺素类药物治疗。目前，唯一的市售和批准的ERA是口服活性双受体拮抗剂波生坦。在前列腺素类药物中，treprostinil皮下给药，已在美国获得批准;依洛前列素(Iloprost)以气雾剂给药，已在欧洲和澳大利亚获得批准，而贝拉前列素(beraprost)已在日本和韩国获得批准。对ERAs或其他前列腺素难治的NYHA III类患者也可使用持续静脉给药。一些作者仍然在NYHA III类患者中使用一线epoprostenol，因为它证明了生存益处。

药物的选择取决于多种因素，包括批准状态、给药途径、副作用情况、患者的偏好和医生的经验。

口服活性5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非目前尚未被任何监管机构批准用于治疗多环芳烃，对于已失败或不适合其他批准治疗的受试者，应考虑使用该药物。

在监管机构对关键的RCT数据进行评估后，将更好地确定该药物的作用。

美国和欧洲批准的持续静脉注射epoprostenol可被视为NYHA功能iv类IPAH患者的一线治疗，因为在该亚组中已证明生存获益。

虽然波生坦和曲前列尼都被批准用于IV类患者，但只有少数IV类患者被纳入这些药物的临床试验。因此，大多数专家认为这些治疗方法是重症患者的第二种治疗方法。虽然还没有进行静脉给药伊洛前列素的随机对照试验，但新西兰已经批准了这种前列环素类似物。

对于一线治疗不能改善或恶化的患者，可以考虑联合治疗(如ERAs+前列腺素)，尽管这一具体策略的数据有限，在这一点上很大程度上不受控制。适当的时机和剂量方案以限制联合用药可能的副作用仍有待实施。

球囊性房间隔造口术和/或肺移植适用于难治性PAH或药物治疗无效的情况。这些程序只能在有经验的中心进行。

具体情况

小儿肺动脉高压

发病率儿童中先天性心脏病的患病率高于成人，需要非常小心地认识到多环芳烃的这一重要原因。相比之下，与CTD、门脉高压、HIV感染和药物/毒素相关的多环芳烃在儿童中的患病率低于成人。虽然新生儿持续性PH (PPHN)也被归为多环芳烃，但其自然史和治疗方法与其他形式的多环芳烃有足够的不同，因此排除在这里进一步讨论。PPHN通常是短暂的，^171172年婴儿要么在不需要慢性药物治疗的情况下完全康复，要么在新生儿期死亡，尽管有最大限度的心肺治疗干预。¹⁷³

发病机理儿童和成人多环芳烃发生的机制没有明确的区别。然而，由于胎儿肺血管特征和卵圆孔未闭的持续存在，PPHN可能涉及一些特定的病理生理机制。¹⁷⁴此外，IPAH患儿急性血管反应性的患病率更高，这表明在这一亚群中，血管收缩可能主要存在于固定的梗阻性血管改变。^79118年

临床情况及调查-多环芳烃的临床、诊断和预后数据主要是在成人人群中收集的，通常需要在儿科人群中推断这些信息。

根据美国国立卫生研究院的登记，有人提出，如果不治疗，儿童患者的死亡率高于成人患者。然而，这些数据是针对少数儿科病例收集的，并且是在目前许多药物疗法可用之前收集的。从理论上讲，也可以预期儿童对治疗的反应会更好，因为随着儿童的成长，血管仍在重塑。新的治疗方法在儿童多环芳烃患者身上确实比在成人多环芳烃患者身上取得了更大的成功，但这种疾病的病程难以预测。¹⁷⁵目前还不清楚为什么一个孩子在受到相同程度的多环芳烃困扰时表现会与另一个孩子不同。

尽管在诊断策略上只有单中心的报告可用，但患有严重PH的儿童进行了与成人相似的诊断评估(见上文)。¹⁷⁶研究包括动脉血气和氧饱和度测量、胸片、肺功能和运动测试、超声心动图、通气灌注扫描、胸部CT、腹部超声扫描、CTD的血清学研究、高凝研究和艾滋病毒检测;诊断需经右心导管检查确认。

与患有严重PAH的成人一样，RHC期间肺血管反应性的测试包括评估对短效血管扩张剂的急性反应，如吸入NO、静脉注射环氧前列醇或静脉注射腺苷，以确定口服CCB的慢性治疗是否有作用。急性血管反应性在儿童中的患病率高于成人，这使得更多的儿童比成人能够得到CCB的有效治疗。^79118年

治疗-儿童多环芳烃的治疗方法与成人相似，但有几个具体问题需要解决。例如，在对特定治疗策略有反应的儿童中，其反应通常比成年患者要好得多。相反，如果他们对这些治疗方式没有反应，他们的生存期往往比患有严重疾病的成年患者更短。

由于患有多环芳烃的儿童通常比成人的肺血管床反应性更强，如果不积极治疗，任何由肺泡缺氧引起的通气/灌注不匹配的呼吸道感染都可能导致灾难性事件。我们建议肺炎患儿住院开始抗生素治疗，体温升高超过101 °F (38 °C)时给予退烧药，以尽量减少代谢需求增加的后果。

慢性抗凝治疗对多环芳烃儿童是否有效，以及是否安全且风险/收益低仍有待确定。然而，目前专家的做法是对右心衰患儿进行抗凝治疗。

CCBs的安全性和有效性是基于患者对急性血管扩张剂测试的反应，这种治疗在儿童中的疗效与成人相似。所使用的最佳剂量制度通常与成人一样相对较高(见上文)，儿童所耐受的剂量和似乎需要的剂量比成人每公斤高。

儿童慢性静脉注射epoprostenol治疗的临床适应症与成人相似。儿童和成人的最佳剂量仍不清楚。儿童起始剂量为2 ng/kg/min，与成人相同，必要时可增加剂量。在开始治疗后的头几个月，剂量通常必须迅速增加。虽然成年PAH患者一年的平均剂量约为20-40 ng/kg/min，但儿童，特别是幼儿，一年的平均剂量接近50-80 ng/kg/min，不同患者的“最佳”剂量差异很大。

口服贝前列素、吸入伊洛前列素和皮下注入曲前列尼都被用于治疗儿童多环芳烃，并取得了不同程度的成功。在实践中，年幼的儿童很难有效地吸入伊洛前列素，即使他们是合作的，皮下treprostinil可能太痛苦。经验表明，与静脉注射epoprostenol一样，儿童每公斤的剂量需要高于成人。

为了评估口服波生坦的药代动力学、耐受性和安全性，在4-17岁多环芳烃儿童(breath -3)中进行了一项开放标签、不受控单剂量和多剂量研究。在这项初步研究中，18名入选儿童单独或联合静脉注射epoprostenol治疗波生坦12周后，血流动力学有显著改善。¹⁷⁷

5型磷酸二酯酶抑制剂，如西地那非，已在儿童中使用，但数据仅限于小病例系列。¹⁷⁸

与艾森曼格综合征相关的肺动脉高压

发病率-见上文先天性系统性肺分流分类部分关于艾森曼格综合征的讨论。

发病机理-艾森曼格综合征被定义为一种先天性心脏缺陷，最初引起巨大的左向右分流，引发严重的肺血管疾病和PAH，导致分流方向逆转。¹⁷⁹最初的左向右分流，肺血管暴露于增加的血流量和增加的压力可能导致肺血管梗阻性疾病，当PVR接近或超过全身阻力时，分流被逆转。

临床情况及调查-大多数患者会有运动耐受性受损和运动性呼吸困难，但这些症状可能会在数年内得到很好的补偿。扩张支气管动脉破裂可引起咯血。由于动脉氧饱和度降低的患者有异常的瘀血，他们有出血和血栓形成的危险。脑血管意外的发生可能是由于自相矛盾的栓塞，脑血管静脉血栓形成，或颅内出血。此外，这种情况的患者有脑脓肿的危险。艾森曼格综合征患者可因心排血量不足或心律失常而晕厥，这种情况较少见。心衰的症状在病情严重之前并不常见，预示着预后不良。艾森曼格综合征患者的生存优于IPAH或功能级别相当的APAH患者。在列入移植的100例患者中，未接受移植的艾森曼格综合征患者的精算生存率在1年为97%，2年为89%，3年为77%，IPAH患者的精算生存率分别为77%，69%和35%。¹⁸⁰

治疗-对艾森曼格综合征患者的治疗建议主要基于专家的临床经验，而不是具体的随机对照试验。^106181年当红细胞压积为>65%时，通常出现中度或重度高粘度症状(如头痛和注意力不集中)的患者应进行等量换血;对于无症状或轻度症状的患者(无论红细胞压积如何)不应进行。症状通常通过抽取一个单位的血液来缓解，通常用等量的葡萄糖或生理盐水代替。¹⁰⁶每年应进行不超过2-3次的放血，以避免耗尽铁储备和产生消耗铁的红细胞，增加血液粘度。利尿剂可用于右心衰的迹象。

使用补充氧疗法是有争议的¹⁸²并且只应在动脉氧饱和度持续增加和/或改善临床健康(肺限制性成分)的情况下使用。在一些中心，在没有禁忌症的情况下，艾森曼格尔综合征患者与其他多环芳烃患者抗凝相似。其他作者建议避免这种可能加剧出血性素质的治疗。¹⁸³

不幸的是，评估新治疗方案对多环芳烃的影响的随机对照试验很少包括艾森曼格综合征患者。^127130133年其中一个原因是，尽管未治疗的艾森曼格综合征的自然史明显比正常人群更糟，但在大多数情况下是一种进展非常缓慢的疾病，这使得随机对照试验很困难。虽然与先天性心脏病相关的IPAH和PAH的自然史非常不同，但它们在组织病理学上的相似性表明，共同的治疗方法可能是适当和有效的。然而，新疗法的疗效应该进行正式的测试，以澄清获益风险比。

静脉注射环氧前列醇已被证明对血流动力学和运动能力有良好的影响¹²⁵在艾森曼格尔患者中皮下应用曲前列尼与IPAH疗效无差异。¹³²目前正在进行一项评估波生坦对65例艾森曼格患者疗效的随机对照试验(breath -5)。

肺移植合并心脏缺损修复或心肺联合移植是预后不良(晕厥、难治性右侧心衰、NYHA功能III或IV级或严重低氧血症)的艾森曼格尔综合征患者的一种选择。由于移植的成功率有些有限，而接受药物治疗的患者存活率相当好，因此必须仔细选择移植患者。

Porto-pulmonary高血压

发病率-多环芳烃是公认的慢性肝病并发症。^184185186年门脉高压而不是肝脏疾病本身似乎是PH值发展的主要决定性危险因素，这导致了门脉肺动脉高压的概念。¹⁸⁵最初由Mantz和craig在1951年描述，端口肺动脉高压是非常罕见的，因此很长一段时间内争论这种关联是巧合还是因果关系。多项证据表明，门脉高压的存在与多环芳烃的发展并非巧合。^185187年的确，门脉高压症患者中PAH的发生率远高于一般人群中IPAH的估计发生率。一项大型回顾性尸检研究显示，在所有未选择的尸检患者中，PAH发生在0.13%，而肝硬化和门脉高压症患者中，PAH发生在0.73%。两项前瞻性血流动力学研究显示，2%的肝硬化和门脉高压症患者有明显的多环芳烃。最近对接受肝移植的患者进行的两项研究发现，肺动脉高压的患病率分别为4%和3.5%。最后，IPPHS研究证实肝硬化是多环芳烃的危险因素。¹⁸⁸门脉高压并不是引起PAH的罕见原因，在美国国立卫生研究院的登记中，门脉肺动脉高压患者的比例为8%。在一项回顾性研究中，大约65%的PAH患者接受了手术分流，35%的PAH患者没有接受手术分流，手术分流增加了门脉高压症患者PH的发生。¹⁸⁹这些发现有力地表明，门静脉高压患者多环芳烃的发生与门静脉系统分流的发生有关，而不是门静脉高压本身。慢性实质性肝病的存在及其严重程度与多环芳烃的风险无关，因为这种并发症可能发生在肝外门静脉高压患者中。¹⁸⁹同样，通过肝静脉压力梯度和全身血流动力学变化估计的门静脉高压程度与PAH的发生无关。¹⁸⁴仅门静脉高压病程长短可增加发生PAH的风险。

发病机理-门静脉高压促进PAH发展的机制尚不清楚。¹⁸⁵门静脉-体系统分流的存在可能使血管收缩性和血管增生性物质，通常被肝脏清除，到达肺循环。由肠道的肠色素细胞产生的血清素可能是这些物质之一。端口肺动脉高压的组织病理学结果与IPAH中常见的观察结果难以区分。¹⁹⁰

临床情况及调查-端口肺动脉高压患者的临床表现可能与IPAH患者难以区分，或可能包括潜在肝脏疾病的症状和体征的组合。¹⁸⁵

超声心动图筛查用于检测肝病患者的PH值适用于有症状的患者和/或肝移植候选者。所有SPAP升高的病例都应进行RHC，以明确潜在的血流动力学改变并确定预后和治疗意义。

血流动力学方面，与IPAH患者相比，端口肺动脉高压患者的心排血量显著升高，全身血管阻力和PVR显著降低。¹⁹¹在RHC时使用Swan Ganz导管诊断门脉高压症，需要确定游离和闭塞(楔形)肝静脉压力之间的梯度或肝静脉压力梯度，大于10 mmHg(正常为<5 mmHg)。⁶⁷

在一项回顾性研究中，¹⁸⁵与IPAH患者相比，端口肺动脉高压患者的生存率更好，尽管在这个问题上存在一些争论。¹⁹²

治疗-孔肺动脉高压的治疗具有挑战性，尚未被彻底研究。必要时应使用补充氧，以维持动脉氧饱和度>90%。利尿剂治疗应用于控制容量过载、水肿和腹水。抗凝治疗尚未在这一人群中进行仔细研究，肝功能受损和血小板计数低的患者以及胃食管静脉曲张导致出血风险增加的患者可能应避免使用抗凝治疗。在没有明显的心输出量增加和相对较低的PVR的情况下，轻度至中度PH值的患者应在导管实验室评估急性血管反应性。如果此类患者对血管扩张剂表现出良好的急性反应，应考虑谨慎引入CCB。β -受体阻滞剂通常用于治疗门静脉高压和降低静脉曲张出血的风险，但由于对右心室心肌的负性肌力作用，可能对相关PAH患者耐受不良。

有许多病例报告和小病例系列描述使用静脉注射环氧前列醇治疗端口肺动脉高压。^188193194年似乎端口肺动脉高压患者对慢性静脉注射epoprostenol的反应与IPAH患者的反应有些相似。然而，这种治疗增加了腹水和脾肿大的发生率。¹⁹⁵

严重的PAH可显著增加与肝移植相关的风险，如果平均PAP为⩾35 mmHg和/或PVR为⩾250 dynesscm，通常PAH为禁忌症。¹⁹⁶通过积极治疗多环芳烃(PAH)，包括使用epoprostenol，偶尔有可能降低mPAP和PVR，使边缘候选肝移植成为可接受的。¹⁹²在被认为患有严重疾病需要多器官移植的病例中，如肝和(心)肺联合移植，其风险被认为是非常高的。¹⁹⁸

一些患者的PAH在肝移植后似乎得到了改善。¹⁹⁹对于那些移植前心排血量相对较高，移植成功后心排血量下降的患者来说尤其如此。其他患者在肝移植后可能会出现PAH恶化。偶尔，在肝移植后，可能会使患者戒掉静脉注射的epoprostenol。这应该在密切观察下逐步进行。

由于其潜在的肝毒性，大多数专家可能会建议在这类人群中避免口服内皮素拮抗剂，例如波生坦。尽管专家中心的病例系列取得了良好的结果，但需要对肝病患者使用内皮素受体拮抗剂的风险-收益比进行长期仔细评估。

与HIV感染相关的肺动脉高压

发病率-多环芳烃是一种罕见但有充分记录的艾滋病毒感染并发症;文献报道了200多个病例。^19200201年目前HIV感染的非传染性心血管表现，如扩张性心肌病、心包积液、非细菌性血栓性心内膜炎、加速动脉粥样硬化和多环芳烃(PAH)，由于生存期延长和对机会性感染的预防效果更好，因此更常见。²⁰²在一项大型病例对照研究中，3349名hiv感染患者在5.5年的时间内，PH的累积发病率为0.57%，导致年发病率为0.1%。²⁰³

发病机理-多环芳烃形成的机制尚不清楚。HIV通过细胞因子等第二信使的间接作用，²⁰⁴生长因子,²⁰⁴或ET-1²⁰⁵由于肺内皮细胞中缺乏病毒DNA，因此被强烈怀疑。^204206年在hiv相关的多环芳烃中，血管周围炎症细胞的存在加强了这一假设。^207208年此外，遗传易感性也可以被调用，因为这种并发症只影响少数艾滋病毒感染者。在30名接受检测的hiv相关PAH患者中，BMPR2种系突变的缺失表明其他易感因素也参与其中。²⁰⁹

临床情况及调查-与HIV相关的PAH与IPAH的临床、血流动力学和组织学表现相似，它似乎与HIV传播途径或免疫抑制程度无关。²¹⁰艾滋病毒患者也可能经常感染乙型和丙型肝炎病毒，并可能出现伴随的肝脏疾病。

对于有症状的HIV感染患者，超声心动图筛查检测PH值是必要的。仔细排除PH的其他原因，如左心和实质肺和肝脏疾病是必要的。

建议在所有疑似与HIV感染相关的PAH病例中进行RHC，以确认诊断，确定严重程度，并排除左侧心脏病。

HIV相关PAH患者的死亡率主要与PAH本身有关，而与HIV感染的其他并发症无关;²¹⁰PAH是这些患者死亡的独立预测因子。²⁰³

治疗-与其他形式的PAH相比，在hiv相关的PAH中，治疗方案不太确定。口服抗凝通常是禁忌症，因为血小板计数经常降低，依从性困难，以及艾滋病毒药物与华法林之间潜在的药物相互作用。

在这个多环芳烃亚组中，急性血管反应活性测试和CCB的长期有益作用尚未报道。

一项对6例严重hiv相关PAH患者的无对照开放研究¹²⁸提示持续输注epoprostenol可有效改善12-47个月的功能状态和血流动力学。肺移植在这个人群中被认为是不可取的。

高效抗逆转录病毒疗法在艾滋病相关多环芳烃管理中的作用仍有待确定。在接受核苷逆转录酶抑制剂治疗的患者中观察到对肺血流动力学的有益影响。²⁰³最近发表了一个单例报告，在不使用任何血管扩张剂的情况下，使用这种治疗长期改善血流动力学。²¹¹最后，在82例患者的大型单中心病例系列中，²⁰⁹单因素分析显示CD4计数(>212 cells smm^3.)、联合抗逆转录病毒疗法和使用epoprostenol输注与生存率的提高有关。在多变量分析中，只有CD4淋巴细胞计数是生存的独立预测因子，这可能是因为联合抗逆转录病毒治疗和输注epoprostenol在本研究人群中密切相关。

最近，在一系列16例与hiv相关的PAH患者中使用波生坦，临床和血流动力学均显示出良好的结果。²¹²

总之，无对照研究表明，严重的hiv相关PAH患者可能对抗逆转录病毒联合治疗、epoprostenol和可能的波生坦反应良好。然而，应在对照随机试验中评估这一患者群体中的epoprostenol以及内皮素受体拮抗剂和PDE 5型抑制剂。²¹³

与结缔组织疾病相关的肺动脉高压

发病率- PH是众所周知的CTD并发症，如系统性硬化症，²¹⁴系统性红斑狼疮，²¹⁵混合仪,²¹⁶在较小程度上，类风湿关节炎、皮肤多肌炎和原发性Sjö格林综合征。²¹⁷在这些患者中，多环芳烃的发生可能与间质纤维化有关，或在无明显实质疾病或慢性缺氧的情况下直接累及血管增生性病变。此外，左心疾病引起的肺静脉高压也可出现。必须确定哪种机制起作用，因为每种过程的处理方法可能完全不同。

由于缺乏一致的流行病学数据，很难估计CTD患者中PAH的患病率。根据PAH的定义、用于评估研究人群的PA压力和潜在偏倚的方法，这些患者中PAH的估计患病率是高度可变的。⁴

系统性硬化症，特别是以前定义为CREST综合征(钙质沉着症、雷诺氏病、食管运动障碍、手硬症和毛细血管扩张症)的有限变体，是与PAH相关的主要CTD。最近在英国完成的722名系统性硬化症患者的PH登记研究显示，其患病率约为12%。²¹⁴在另一组930例系统性硬化症患者中，PH的累积发生率为13%。⁴⁹然而，在基于人群的方法中，3778例患者中PH的患病率为2.6%。²¹⁸在美国国立卫生研究院的登记中，236例原因不明的PAH中，18例与CTD相关(8%)。⁴⁸在几个PAH中心，超过10%的重度PAH患者有相关的CTD，最常见的是硬皮病的CREST变体。

发病机理-与CTD相关的PAH的组织病理学改变通常与经典的IPAH难以区分。此外，在这些患者中描述了整个肺血管病理学，包括PVOD疾病和PCH。CTD患者发生PAH的病理生理机制尚不清楚。肺血管痉挛，即所谓的肺雷诺现象，理论上可能起作用。抗核抗体、类风湿因子、免疫球蛋白- g和补体组分沉积在肺血管壁提示免疫机制的作用。

临床情况及调查-与IPAH患者相比，PAH合并CTD患者以女性为主，年龄较大，心排血量明显较低，且有缩短生存期的趋势。在英国的登记中，诊断为系统性硬化症和多环芳烃之间的平均时间为14年，并且通常在中年晚期发现这种情况(平均年龄66岁)。

症状和临床表现与IPAH非常相似，偶尔可以通过免疫筛查试验确定患者患有相关的CTD。HRCT扫描主要用于排除是否存在显著纤维化。死亡率被证实高于IPAH(晚期患者一年死亡率为40%)，结果的预测因素与IPAH相同(RAP、PAP和心脏指数)。

超声心动图筛查PH值的检测已被建议在无症状的硬皮病患者中每年进行一次⁴⁹仅在其他CTD出现症状时。筛查无症状患者的理由尚不清楚，因为我们没有证据表明治疗对这一子集有效。在任何情况下，任何CTD患者的任何多环芳烃相关症状的早期发现都应促使在任何时间进行完整和仔细的超声心动图评估。

与其他形式的PAH一样，建议在所有疑似PAH伴CTD的病例中进行右心导管检查，以确认诊断，确定严重程度，并排除左侧心脏病。

治疗-与IPAH相比，PAH合并CTD患者的治疗似乎更加复杂。免疫抑制疗法似乎只对少数主要患有硬皮病以外病症的患者有效。

与IPAH相比，CCB治疗的急性血管反应率和长期良好反应率较低。此外，口服抗凝的风险收益比也不清楚。

在一项对患有硬皮病谱系的患者进行的3个月随机试验中，持续的epoprostenol治疗已被证明可以改善运动能力、症状和血流动力学。¹¹³在这项研究中，生存率没有改善。一些回顾性分析显示，与硬皮病患者相比，静脉注射epoprostenol对IPAH患者生存的影响似乎更好。^218220年

在90例PAH和CTD患者中评估了treprostinil的持续皮下给药，包括系统性红斑狼疮、弥漫性硬皮病、局限性硬皮病和CTD/重叠混合综合征，这些都是在PAH的大型随机对照研究中纳入的。

12周后，运动能力、多环芳烃症状和血流动力学均有改善。不良事件包括输注部位疼痛和与前列腺素相关的典型副作用。²²¹

一项为期12周的随机双盲研究，包括47名CTD患者的亚组，表明与安慰剂相比，波生坦显著提高了该人群的运动能力。然而，尽管在IPAH患者和伴有硬皮病的PAH患者中取得了类似的治疗效果，但波生坦提高了IPAH患者的步行距离基线(波生坦组+46米，安慰剂组- 5米)，而它防止了硬皮病患者的步行距离恶化(波生坦组+3米，安慰剂组- 40米)。¹⁴⁴

总之，与IPAH相比，与CTD相关的PAH患者对治疗的反应和长期生存似乎更差。

肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤病

发病率PVOD和PCH都是不常见的情况，但它们越来越被认为是PAH的原因。²²²文献报道PVOD和PCH合并不足200例。

发病机理-正如在临床分类和病理部分所讨论的(见上文)，PVOD和PCH在某些方面是相似的，特别是在肺实质的变化，即肺血质沉着、间质水肿和淋巴扩张，以及肺动脉内膜纤维化和内侧肥大。⁶

特别有趣的是PVOD和PCH的家族性发病报告，²²³以及多环芳烃最后，BMPR2突变，与家族性PAH和IPAH相关的基因，已在PVOD患者中被记录。²²⁴这些发现表明PVOD、PCH和PAH可能是单一疾病谱系的组成部分。

临床情况及调查-这些患者的临床表现往往与IPAH患者难以区分。然而，体格检查可以显示IPAH以外的诊断结果，如胸廓听诊的指棒和/或基底罗音。病例系列表明PVOD/PCH与更严重的低氧血症和单呼吸DL降低有关_有限公司，而肺活量和肺容积测量一般在正常范围内。DL显著降低_有限公司常见的原因可能是继发于肺静脉阻塞的慢性间质水肿。PVOD/PCH和IPAH之间的血流动力学数据相似，尽管在一些患者中，低氧血症与PAH和右心功能障碍的程度不成比例。有趣的是，尽管有毛细血管后受累，但PWP通常是正常的。事实上，病变通常发生在小静脉，通常不累及大静脉。在测量PWP过程中产生的静态血液柱不受小肺静脉变化的影响，只要与未受影响的大肺静脉保持连接(闭塞动脉段的压力将在此处测量)。

放射学资料对PVOD/PCH的诊断有很大帮助。^{62225 - 227}在标准胸片上出现Kerley B线、胸腔积液和斑片状不规则可提供提示诊断的重要线索。胸部薄层CT有特征性改变。最常见的CT表现为毛玻璃样斑片状小叶中心影、间隔增厚、胸腔积液和纵隔腺病。这些异常与静脉输注epoprostenol后肺水肿的发展密切相关:PVOD/PCH中磨玻璃影(GGO)明显比IPAH中更常见(p= 0.003)。PVOD/PCH中GGO较多，且随机重分区。GGO的形态学特征是重要的。在PVOD/PCH中，小叶中心分布(定义不清的小叶中心结节性混浊)更为常见(p= 0.03)。相反，在两组中可见全小叶分布(肺衰减的地理区域，边界相对清晰)，且不可预测。胸膜下间隔线(p<0.0001)，以及腺病(p<0.0001)的PVOD/PCH发生率也显著高于IPAH。这三项发现的相关性在PH值为PVOD的病例中非常特异性(特异性=100%)，敏感性为66%。因此，在最初的治疗前胸部CT上，GGO(特别是小叶中心分布)、间隔线和腺病的相关性表明PAH患者存在PVOD/PCH。在出现此类放射学异常时，在开始血管扩张剂治疗前必须谨慎。

诊断PVOD的其他研究方法包括支气管镜和支气管肺泡灌洗。与IPAH相比，PVOD/PCH的特征是支气管肺泡灌洗细胞计数显著升高。而巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的比例相似。由于PVOD/PCH影响毛细血管后系统，通常与隐匿性肺泡出血和含血黄素的巨噬细胞有关。在最近的一系列研究中，PVOD中满载血红素的巨噬细胞的百分比高于IPAH中(54±37% vs 3±6%，p= 0.0006)。PVOD的gold评分显著升高(109±97 vs 4±10)，p= 0.0004)。²²⁸总之，PAH、含血红素的支气管肺泡巨噬细胞数量升高以及间质肺浸润的综合证据非常提示PVOD/PCH的诊断。

治疗-在新的临床分类中，PVOD和PVH被包括在与显著静脉或毛细血管受累相关的PAH类别中。这个子组可能需要类似于其他多环芳烃子组的管理。然而，预后似乎更差，有一个更快的下坡路过程。此外，血管扩张剂，特别是epoprostenol必须非常谨慎地使用，因为肺水肿的风险很高。^229230年然而，有报道称，个别患者在接受这些药物治疗后，临床症状持续改善。目前尚无关于使用内皮素受体拮抗剂等较新的药物治疗PVOD/PCH的数据。对这些患者使用任何药物治疗只能在在多环芳烃诊断和管理方面具有丰富经验的中心进行，并且必须在治疗前告知患者其风险。可以考虑房间隔造瘘，但受低氧血症的限制，在PVOD/PCH中比在其他类型的PAH中更常见。PVOD/PCH的唯一治疗方法是肺移植，与IPAH类似，没有移植后疾病复发的报道。

附录A:缩写

CPG感谢这些指南第一版“原发性肺动脉高压ESC指南”的审稿人:丹麦的Joern Carlsen;Sean Gaine，爱尔兰;Stefano Ghio，意大利;Marc Humbert，法国;Irene Lang，奥地利;Patrizia Presbitero，意大利;Pietro Zonzin，意大利。

参考文献