摘要
对于慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者,目前的护理标准包括通过肺内膜切除术切除纤维血栓性阻塞。虽然这种方法有很好的效果,但有很大一部分患者不适合手术或术后出现持续性/复发性肺动脉高压。球囊肺血管成形术的可用性和首个用于CTEPH的药物疗法的批准显著改善了不适合进行肺内膜动脉切除术的患者的前景。在这篇全面的综述中,我们讨论了快速发展的CTEPH领域的最新发展。这包括成像方式的改进和外科手术和介入技术的进步,从而扩大了可从这类手术中受益的患者的范围。针对CTEPH患者的靶向治疗的有效性和安全性也进行了讨论,特别是来自最近的MERIT-1试验的令人鼓舞的数据,该试验证明了使用玛西坦治疗不能手术的CTEPH患者的有益影响,包括那些接受背景治疗的患者。随着CTEPH治疗方案的改进,对同一患者进行多种干预的混合治疗可能在不久的将来成为一种可行的选择。
摘要
cteh的管理正在迅速发展,导致患者预后的改善http://ow.ly/rHrt30gUQWX
简介
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是一种进行性肺血管疾病,在欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)指南中被归类为第4组肺动脉高压(PH) [188bet官网地址1,2].该疾病通常是一次或多次肺栓塞的结果,据报道,有肺栓塞的患者中有0.6-4.4%发生[3.- - - - - -8].CTEPH的特征是近端或远端肺动脉内肉眼可见的血栓栓塞性病变和显微镜下的肺血管病变[9,10].这些病理改变的临床后果包括内膜增厚、血管重塑和丛状病变[10],是肺血管压力升高和肺血管阻力(PVR)增加,可导致右心衰和死亡[9,10].
cteh患者如果不及时治疗,预后较差[11]:据报道,平均肺动脉压(mPAP) >为40 mmHg的患者5年生存率为30%,mPAP >为50 mmHg的患者5年生存率为10% [12].然而,现在有许多治疗选择,近年来对该病的管理有了很大进展。CTEPH的标准护理是使用肺内膜切除术(也称为肺血栓内膜切除术)从较大的血管中切除血栓栓塞物质。这提供了主要的临床和血流动力学改善,并与提高生存率有关[13,14].然而,这种手术是侵入性的,对一些患者可能会造成太高的风险。此外,根据血栓的性质和位置,以及潜在微血管病变的程度,并非所有患者都适合手术[14].一种新兴的导管介入技术,称为球囊性肺血管成形术(BPA)或经皮腔内肺血管成形术,是一些患者的替代治疗选择,例如,病变过于远端,无法通过肺内膜切除术治疗。CTEPH患者也可能从针对潜在微血管疾病的药物治疗中受益。
治疗方案的进步正在改变cteh管理的前景,影像学方法的改进正在实现更准确的诊断并指导cteh患者的治疗决策[15].这篇综述讨论了当前和新兴的CTEPH患者的治疗方案,以及利用多种治疗策略改善患者预后的潜力。
从诊断到初步处理
最近的证据表明,由于许多因素,包括延迟转诊和误诊,cteh未得到充分诊断[15,16].关于诊断策略的详细指导超出了本文的范围,在其他地方已经进行了审查[1,2,15].简单地说,当血流动力学值指示PH时,诊断为CTEPH,同时诊断为不匹配的灌注缺陷(通过通气/灌注(V' /问’)扫描)和CTEPH指标(使用先进成像技术观察)[1,2].V' /问扫描技术仍然是诊断慢性慢性胃炎的金标准技术。1,2,12,15并可排除CTEPH,具有较高的敏感性和特异性(>90%)[1,2].尽管ESC/ERS指南对其使用有明确建议[1,2],V' /问扫描技术仍未得到充分利用。17- - - - - -19].现代成像方式,如计算机断层扫描(CT)肺血管造影可以提供有用的临床信息与V' /问’扫描,但不能代替V' /问因为它们缺乏诊断特异性[1,2,18].一旦确诊,最初的患者管理包括评估肺内膜切除术的可操作性(图1)及终身抗凝,以预防进一步的血栓栓塞事件[1,2].
在针对疾病的治疗方面,针对近端病变、远端病变和微血管病变,目前可采用手术、经皮介入和/或药物治疗(图2).个别患者可能表现出以上疾病的多种表现,因此可能从多种治疗方法中受益。CTEPH管理的可用选项是本文其余部分的重点。
肺血管成像
患者管理的一个重要步骤是确定血栓栓塞性病变的位置和性质,因为这决定了最佳的治疗选择。近端主动脉、大叶动脉和节段动脉的病变[13,14在某些情况下,远端位于中节段和次节段的分支[14],可通过肺内膜切除手术切除。不能被认为是肺内膜切除的远端病变可能对BPA有效[21,22].鉴别病变是否更适合于肺内膜切除或双酚a是很有挑战性的,通常需要在诊断过程中进行影像学检查。因此,建议由一个多学科团队在专家中心对所有患者进行评估和管理[1,2],包括一名经验丰富的外科医生、CTEPH医生、BPA专家和放射科医生[13,18].
肺血管造影或选择性肺血管造影通常用于评估CTEPH的病变形态[15].数字减影肺血管造影是目前表征CTEPH血管形态的金标准方法[15,23], CT或磁共振方法最近因其灵敏度和分辨率的提高而越来越受欢迎[15].CT肺血管造影术目前被用于计划外科手术,通过显示有血栓栓塞阻塞的近端血管[15,24].这项技术需要高水平的专业知识,主要在有经验的中心使用[15].最近的研究表明,CT和磁共振肺血管造影在定位近端和节段血管病变方面优于传统的肺血管造影方法[15,24,25].
先进的CT技术包括双能量CT、锥形束CT (CBCT)和ecg门控区CT (ADCT)是评估CTEPH血管变化的新兴无创工具[15,22,24,26,27].此外,CBCT和ADCT在双酚a过程中也已成功使用,比肺血管造影提供了更高的分辨率,特别是在小的远端血管[22].其他影像学进展包括使用血管内超声提供血管内壁图像[28,29].该技术可实时详细评估病变大小,从而确定治疗特定病变所需的最佳球囊大小[28].
除了评估病变类型和位置外,治疗决策还应考虑患者特定的资格标准以及与每个手术相关的相对优点和风险。
肺部动脉内膜切除术
ESC/ERS指南建议将肺内膜切除术作为可手术的CTEPH患者的标准护理,因此应对所有可触及病变且适合手术的患者进行肺内膜切除术[1,2].总体而言,据报道,不能手术的患者比例在10%至50%之间[30.,31].然而,根据我们的临床经验,由于一些患者被错误诊断为CTEPH,被认为不能手术的患者数量可能被高估了。
最佳的手术技术是在深低温和循环停止的情况下,通过肺动脉内膜-中膜层进行全双侧动脉内膜切除术[1,2].深低温循环停搏方法被认为是最佳的,因为它提供了一个清晰的操作区域[18并与可重复的术后改善相关[14],脑功能没有受损[32].不建议单侧动脉内膜切除术,因为它有许多缺点,包括使对侧的疾病得不到治疗[33].
可操作性评估
对于有手术可及病灶的病人(即。技术上可行),肺内膜切除术提供了改善长期预后的最佳机会。然而,它与某些风险相关,包括与复杂手术相关的一般风险和特定问题,如肺再灌注损伤,发生在约10%的患者[13].由于所涉及的风险,对所有患者进行手术风险/收益比的综合评估是至关重要的[13,18].
确定可操作性是复杂的[1,2,18],而目前并无标准化的可操作性标准[14].评估手术适宜性时应考虑的一般因素包括年龄和一般健康状况[14],以及严重实质疾病等可禁忌手术的共病[34].通过右心导管检测患者血流动力学状况也是风险评估的重要组成部分[1,2].虽然术前PVR高(>1000 - 1200dyn·s·cm−5)与术后死亡风险增加相关[13,14,35,36], PVR高的患者可以从手术中获得最大的好处,因为他们在手术后往往表现出最大的相对改善[13,14].因此,高PVR未必是肺内膜切除术的禁忌症[14,37].术前高PVR加上手术可及血栓物质水平相对较低表明有严重微血管疾病[36,38].虽然这种临床情况应被认为是术后PH持续或复发的危险因素,但它也不是肺内膜切除术的绝对禁忌症[39].区分技术上不能手术的患者和病变可及,但因其他原因不适合手术的患者很重要[14,40,41],因为后者的种群需要不同的管理策略。为了指导治疗决策,已制定了一个更新的CTEPH外科分类系统[14].分类是基于疾病的位置(评分从0到IV;无疾病为0,从近端(主)到远端(亚节段)为I到IV),以及随后的手术难度[14].
被认为无法手术的病人,应转介到另一专家中心寻求第二意见[18].远端血栓栓塞材料的手术具有挑战性,病变位于远端节段或亚节段动脉的患者比近端病变更容易被认为在技术上不能手术[14,18,41].然而,由于一些中心已报道在远端疾病较多的患者中成功进行了肺内膜切除术[35,应考虑对所有患者进行手术治疗[14].
肺内膜切除术后的结果
肺内膜切除术有许多临床益处。欧洲注册数据显示,接受该手术的患者与未接受手术的患者相比,3年生存率有所提高[42].此外,长期数据显示术后10年生存率较高(72%)[43].除了对存活产生积极影响外,据报道,世界卫生组织(世卫组织)功能类(FC)的改进[44].在一些研究中还观察到其他好处,包括血流动力学的改善,尤其是PVR [35,43,45],以及生活质量[32,46].肺内膜切除术也能逆转右心室重塑,导致右心室壁厚度减少,左右心室射血分数和端容积增加[37].
尽管肺内膜切除术有许多好处,但它仍然是一个复杂的高风险手术。尽管如此,目前住院手术后死亡率很低(<5% [14,47]),这是由于手术技术的改进和病人管理经验的增加[35].值得注意的是,由于现在认为可手术的远端疾病患者数量增加,这些结果的改善是在更具挑战性的手术人群中取得的[35].
肺内膜切除术并不总是成功的,高达35%的患者存在持续PH,定义为术后PH残留的血流动力学体征[48- - - - - -52].这被认为是由于血栓不完全清除和/或小血管疾病的存在[13],是术后发病率和死亡率的重要原因[44].CTEPH患者在肺内膜切除术后也会受到PH复发的影响,这是在术后血流动力学正常的患者中PH的发展。PH反复发作怀疑是抗凝不良的结果[14或持续的远端血管病变[43].尽管复发性PH被认为远不如持续性PH常见[14,43,其流行程度可能被低估了。大多数复发性PH的研究只对患者进行了长达5年的随访;长时间的随访可能表明该并发症的发生率较高,因为临床经验表明PH可能在术后10年后复发[43].因此,患者应在术后接受长期血流动力学随访,以监测PH复发情况[43,49,53].对于有证据表明疾病复发但手术可及的患者,或那些术后PH值持续但可能没有做过完整的动脉内膜切除术的患者,可以考虑进行第二次肺内膜切除术;然而,这些患者应该由专家团队仔细选择。受益最大的患者是那些之前做过不完全内膜切除术和/或栓塞切除术,没有做过真正的远端内膜切除术的患者。
球囊肺血管成形术
对于技术上不能手术或经判断肺内膜切除术的风险/收益比不可接受的患者,双酚a和药物治疗是治疗方案[1,2].如果术后出现持续或反复的PH值,也可考虑采用这些治疗方式[1,2].虽然BPA是一种相对较新的技术[54],在一些专科中心使用频率越来越高。随着BPA领域的快速发展,预计这一趋势将持续下去。
双酚a的侵袭性明显低于肺内膜切除术;它不需要全身麻醉或循环停止,可以进行通过小手术切口[22,55].在BPA过程中,插入一根导丝通过股静脉或颈静脉[56]用于将球囊准确地放置在病变或闭塞部位[55],并借助影像学技术,例如选择性肺血管造影、血管内模式、压力线或先进CT [22,56].球囊膨胀使狭窄病变变宽,打破远端肺血管腔内网和带,恢复血管血流[56].在允许血流动力学(mPAP <40 mmHg)的患者中,灌注最差的脑叶往往首先被靶向治疗,在一个疗程中可以治疗多个脑叶[55,56].根据病变的数量和严重程度,患者通常需要多次双酚a疗程来充分管理其疾病[56].
评估双酚a的适宜性
目前还没有关于双酚a适用性评估的指导或标准,这取决于每个中心的专业知识和判断。如果影像学检查已确定存在bpa可触及的病变,则应评估该手术的其他合格标准。目前的临床经验已经确定了一些可能禁忌双酚a的情况[21,55].这包括严重的肾功能障碍或对含碘造影剂的过敏反应。对于后者,使用钆造影剂可能有助于避免过敏反应[56].
BPA后的结果
BPA已被证明可以改善患者的症状、功能和血流动力学参数[21,22,56- - - - - -60].一个有经验的中心的结果显示PVR平均下降57% [22],以及功能等级、运动能力和脑利钠肽水平的改善[21,22].干预后1年,这些积极结果仍保持不变[22].另一个研究中心的类似研究结果表明,BPA对BPA后6个月的临床和血流动力学参数有积极影响[57].在双酚a干预后,也观察到一些右心功能指标的改善,这表明这一过程有助于逆转右心室重塑[60].据报道,在平均51个月的随访期后,BPA后的长期生存率为85% [59].
尽管BPA有很多好处,但并不是所有的患者对手术的反应都令人满意[58].在最近的一项研究中,高达23%的患者存在持续PH [58].持续PH似乎不影响1年生存率;然而,与无持续PH的患者相比,它与功能能力的显著损害和症状严重程度的增加有关[58].据我们所知,目前还没有关于BPA干预后PH复发的公开数据,尽管临床经验表明这种情况确实会发生。
除了持续或反复出现的PH值外,BPA程序本身还有许多风险[56],包括血管穿孔、再灌注损伤及水肿、咯血[21,61].然而,在其发展后的20年里,程序的改进降低了与执行BPA相关的风险。这导致bpa后1年死亡率较低[22,62[一所经验丰富的中心在385次手术中无死亡报告[22])和与历史病例相比再灌注肺水肿率降低[21,22,54].使用更小的剖面气球(1.5-2 mm),特别是在初始阶段,对安全方面的改善做出了重大贡献[22,56].
在专家中心,实施双酚a的经验水平迅速提高,从而确定了许多可用于预测双酚a术后结果和并发症发生率的因素。例如,血栓栓塞性病变的位置和形态是BPA治疗成功和并发症发生率的决定因素[63].与曲曲性病变相比,网状病变和环状狭窄的成功率更高,并发症更少[63].对双酚a前右心室的评估也可以提供预后信息,最近的一项研究表明,双酚a后持续PH的风险与手术前右心室功能有关[64].基线PH值的血流动力学严重程度也与bpa后并发症风险的增加有关[59];然而,严重的PH并不一定禁忌BPA,因为研究表明BPA可以成功地用于mPAP高的患者(在[55])。
药物治疗
近年来,在介入和外科技术取得进展的同时,针对不能手术的CTEPH患者的微血管疾病的医学治疗领域也取得了进展[1,2,65].基于PAH和CTEPH具有相似的组织病理学改变的观察,使用通常用于肺动脉高压(PAH)的药物疗法来治疗不能手术的CTEPH患者是有理由的[10,20.].目前,只有一种药理学疗法被批准用于治疗CTEPH,即可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat [1,2,65,66].Riociguat被批准用于无法手术的CTEPH成人患者或手术治疗后持续或复发的CTEPH患者[65,66],并在ESC/ERS指引中建议使用[1,2].
其他医疗疗法,包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5型抑制剂和靶向前列环素途径的疗法,目前未被批准用于CTEPH,但在临床实践中通常用于不能手术的患者和术后复发或持续PH的患者[30.,42,65,67].现有的随机对照试验(RCT)证据支持药物治疗在CTEPH患者管理中的有效性,概述在以下部分和表1.也进行了小型回顾性和开放标签研究,调查药物治疗CTEPH的疗效,并在最近的一份出版物中进行了综述[11].
针对一氧化氮途径的治疗
一氧化氮是一种内源性血管扩张剂,在CTEPH患者中发现其水平降低[11,72].在涉及treatment-naïve例肺内膜切除术后不能手术的CTEPH和持续/复发PH患者的随机对照试验中,研究了两类靶向一氧化氮途径的药物治疗:可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和磷酸二酯酶5型抑制剂。
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat用于CTEPH的批准是基于CHEST-1研究的结果[68].在这项试验中,与安慰剂相比,riociguat治疗16周后,6分钟步行距离(6MWD)的主要终点变化较基线有所改善。此外,PVR、n端脑利钠肽前体水平和WHO FC的改善(次要结果)与安慰剂也有报道[68,73].在1年的开放标签延长(CHEST-2)期间,6MWD和WHO FC持续改善,估计1年生存率为97% [74].在CHEST-1研究中,与安慰剂组相比,riociguat组低血压和咯血的发生率更高[68].
磷酸二酯酶5型抑制剂西地那非也在一项针对CTEPH患者的随机对照试验中进行了研究[69].在这项试验中,与安慰剂相比,西地那非治疗12周后,6分钟运动距离变化的主要结果没有观察到明显改善,尽管报道了WHO FC和PVR的次要结果有显著改善[69].研究期间观察到荨麻疹的一个严重不良事件,但在其他方面西地那非耐受性良好[69].
靶向内皮素途径的治疗
cteh患者的内皮素通路功能障碍已有报道[75],使其成为很有希望的药物治疗靶点。内皮素受体拮抗剂在两项涉及CTEPH患者的随机对照试验中进行了研究。其中最近的一项是MERIT-1研究,该研究调查了macitentan在不能手术的CTEPH患者中的疗效[70].在这项试验中,与安慰剂相比,从基线到第16周,马西坦显著改善了PVR变化的主要结果[70].从基线到第24周,这种血流动力学的改善伴随着6MWD变化的次要结果的显著和临床意义的改善[70].安全性和耐受性与先前在PAH患者SERAPHIN长期试验中观察到的macitentan一致[70,76].
众所周知,多环芳烃患者受益于针对多种途径的联合治疗。MERIT-1试验是CTEPH中首个允许PAH基线治疗的RCT,反映了真实的临床场景:61%的患者在基线时接受另一种PAH治疗[70].其中96%的患者接受了5型磷酸二酯酶抑制剂[70].亚组分析显示,在基线时接受多环芳烃治疗和未接受多环芳烃治疗的患者亚组中,马西坦对PVR和6MWD的有益治疗效果与观察到的总体人群一致[70].
内皮素受体拮抗剂波生坦的疗效和安全性也在CTEPH的随机对照试验(受益试验)中进行了评估,该试验纳入了不能手术的CTEPH或肺内膜切除术后持续/复发的PH患者[71].与安慰剂相比,从基线到第16周,波生坦显著改善PVR,但没有改善6MWD(共同主要结果)。总肺阻力和心脏指数的次要结果也有显著改善[71].波生坦耐受性良好,其安全性与多环芳烃患者rct观察结果一致[71].
靶向前列环素途径的治疗
靶向前列环素途径的药物已用于治疗多环芳烃多年;然而,它们在CTEPH中的有效性的证据是有限的。目前还没有针对这一途径的治疗方法的随机对照试验专门招募CTEPH患者。然而,57例不能手术的CTEPH患者被纳入了安慰剂对照的AIR研究,该研究调查了203例PH患者吸入伊洛前列素的作用[77].在总体人群中,与安慰剂相比,应用伊洛前列素12周后,观察到复合主要终点(定义为6MWD较基线增加10% >和WHO FC改善,无疾病恶化或死亡)有显著改善[77].然而,没有对CTEPH组进行亚组分析[77],因此很难确定吸入伊洛前列素对这一特定人群的疗效。
CTEPH的医疗管理总结
一些临床试验研究了治疗慢性慢性PH的药物疗法,纳入了不能手术的疾病或肺内膜切除术后持续/复发的PH患者[68- - - - - -71];这些试验的证据表明,药物治疗在这类患者的管理中起着重要作用。在欧洲和美国,越来越多的药物疗法被用于治疗慢性teph [11,51,78,说明除了肺内膜切除术和双酚a之外,对治疗方案的高度医疗需求。然而,应当指出的是,对于被认为可以动手术的病人,药物治疗不能取代手术[1,2],而肺内膜切除术仍然是可手术的CTEPH患者的标准护理方法[1,2].注册数据显示,在临床实践中,目前正以单一疗法和联合疗法的方式进行药物治疗[30.].尽管联合治疗已在多环芳烃中使用多年,并形成了管理这一进展性疾病的护理标准,但直到最近,还没有RCT数据支持该方法在CTEPH中的应用。现在,MERIT-1研究提供的结果表明,联合药物治疗可能对CTEPH的管理有效[70].
未来的视角
近年来,在CTEPH领域有了许多发展,预计这一进展将在未来继续下去。由于有多种不同的管理策略可用,目前的治疗范式很可能演变为包括混合管理方法。这种方法将涉及使用肺内膜切除术、双酚a和药物治疗的组合,以靶向同一患者的近端、远端和微血管疾病。虽然初步报告已证明这种方法具有潜力[82- - - - - -84],有必要进行进一步的前瞻性研究,以确定混合策略在未来CTEPH管理中可以发挥的作用。
另一个需要进一步研究的CTEPH处理领域与肺内膜切除和BPA解剖指征的重叠有关,如图2.随着肺内膜切除术和双酚a的经验增加,可能需要前瞻性随机研究来比较肺内膜切除术和双酚a对两种技术可能针对的病变的相对收益和风险。然而,由于BPA仍是一种新兴技术,目前还没有确定的使用协议,因此目前可能很难进行此类研究。此外,肺内膜切除和双酚a的成功率取决于操作者的经验和技术,这在临床试验环境中很难解释。
目前,只有一种药物疗法(riociguat)被批准用于治疗CTEPH。最近完成的macitentan的MERIT-1研究[70],以及未来的试验,可能导致批准其他药物来治疗CTEPH,扩大了该疾病的医疗管理可用的选择。随着药物选择数量的增加,联合不同的药物来减缓CTEPH的进展性变得越来越有吸引力。这种方法可能在未来几年在临床实践中获得越来越重要的地位。
药物治疗作为肺内膜切除术或BPA的桥梁的潜在作用也值得进一步研究。正在进行的随机RACE研究(ClinicalTrials.gov标识符NCT02634203)将进一步阐明这一主题,并提供关于双酚a和药物治疗在不能手术的CTEPH患者管理中的各自作用的额外信息。在这项研究中,患者最初将接受riociguat或BPA的治疗,但如果6个月后没有观察到原来的治疗有满意的反应,将允许切换治疗。因此,该试验将提供关于使用riociguat作为双酚a之前的桥接疗法或双酚a之后的补充疗法的潜在益处的信息。
结论
CTEPH的管理格局正在迅速演变。最近可用的治疗方案数量的增加以及外科和介入技术的改进加强了我们治疗CTEPH的能力。对每个患者采用适当的管理策略是至关重要的,这需要在专家中心由具有先进成像技术的多学科团队进行仔细的评估。由于cteh是一种多层面疾病,未来的护理标准可能会从使用单一治疗方案扩大到结合外科、介入和药物治疗,以针对疾病的不同表现。根据目前的变化速度,预计在不久的将来会对CTEPH的治疗算法进行令人兴奋的更新。
披露的信息
补充材料
m . Madani呃- 0105 - 2017 - _madani
t . Ogo呃- 0105 - 2017 - _ogo
g . Simonneau呃- 0105 - 2017 - _simonneau
确认
作者要感谢James Glasper (nspm Ltd, Meggen, swiss)提供的医疗写作帮助,由Actelion制药有限公司(Allschwil, swiss)资助。
脚注
支持声明:从瑞士奥尔施威尔Actelion制药有限公司获得资金。本文的资助信息已存入Crossref基金管理人登记处.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露err.ersjournals.com
来源:这篇同行评议文章的发表是由Actelion制药有限公司,Allschwil,瑞士(主要赞助商,欧洲呼吸评论问题146)。
- 收到了2017年9月12日。
- 接受2017年11月25日。
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