摘要
背景遗传性肺动脉高压(PAH)是最常见的由于杂合突变的BMPR2基因。基于专家共识,指南建议无症状的年筛查超声心动图BMPR2突变携带者。本研究的主要目的是评估无症状的特点BMPR2在这一高危人群中,评估其发生PAH的风险并及早发现PAH。
方法无症状的BMPR2突变携带者在基线和每年进行筛查,至少持续2年(delphi2研究;ClinicalTrials.gov:NCT01600898).年度筛查包括临床评估、心电图、肺功能检测、6分钟步行距离、心肺运动检测、胸片、超声心动图和脑钠肽(BNP)或n端(NT)-proBNP水平。根据预先设定的标准进行右心导管置入(RHC)。建议在基线时选择休息和运动时的RHC。
结果55subjects (26 males; median age 37 years) were included. At baseline, no PAH was suspected based on echocardiography and NT-proBNP levels. All subjects accepted RHC at inclusion, which identified two mild PAH cases (3.6%) and 12 subjects with exercise pulmonary hypertension (21.8%). At long-term follow-up (118.8 patient-years of follow-up), three additional cases were diagnosed, yielding a PAH incidence of 2.3% per year (0.99% per year in males and 3.5% per year in females). All PAH cases remained at low-risk status on oral therapy at last follow-up.
结论无症状的BMPR2突变携带者有发生PAH事件的显著风险。需要进行国际多中心研究,以确定经过完善的多模式筛查规划和定期随访能够早期发现PAH。
摘要
无症状的BMPR2突变携带者每年有2.3%的风险发展为PAH。DELPHI-2为未来国际多中心研究完善多模式筛选算法提供了平台BMPR2突变携带者。http://bit.ly/3oi2kj1.
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病,发病率为15-60 /百万,影响小肺动脉导致右心室衰竭[1- - - - - -3.].由于其罕见和非特异性临床介绍,PAH通常在疾病过程中被诊断出来[1].尽管靶向药物最近获得批准,但肺动脉高压仍是一种预后不良的疾病,在当前时代中位生存期仅为7年[2,4].
突变的BMPR2基因(编码骨形态发生蛋白受体类型2)已被确定为遗传性PAH最常见的原因。Pah由于BMPR2突变是常染色体显性病症与不完全外显(估计在女性为42%和在男性14%)[5],预后较特发性肺动脉高压差[6- - - - - -8].遗传咨询和检测已成为PAH护理的一个组成部分,并可筛查患者多环芳烃易感基因的突变,以及在无症状亲属中检测携带者[6- - - - - -8].
研究表明,早期进行PAH治疗可获得较好的长期疗效[9- - - - - -11.].因此,建立早期诊断似乎至关重要,特别是在高危人群中,如BMPR2突变携带者(2,4].在缺乏有力证据的情况下,欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC/ERS)指南建议无症状188bet官网地址BMPR2可能提供每年筛查多普勒超声心动图早期发现PAH的突变携带者[2,4].但是,本建议基于专家共识,因为没有针对这一人民进行筛选策略[2,4].此外,没有以前的研究评估PAH发生的风险BMPR2采用纵向随访设计的突变携带者。
目前纵向研究(Delphi-2)的主要目标是1)评估PAH的发生风险BMPR2突变携带者;2)确定其临床、功能、生物学、超声心动图和血流动力学特征;3)确定PAH发生的预测因素;4)早期发现多环芳烃并及时进行治疗。
方法
主题
法国肺动脉高压转诊中心为所有特发性或家族性PAH患者提供多环芳烃易感基因突变的遗传咨询和筛查,并在突变被确定后向他们的高危亲属提供[12.].delphi2研究(PAH筛查BMPR2突变携带者;ClinicalTrials.gov:NCT01600898)于2011年11月25日获得机构伦理委员会批准(cppi - idf - vii;11 - 028)批准。2012年3月至2014年10月,无症状亲属携带aBMPR2在Delphi-2研究中纳入突变,最低后续2年(图1).遗传性PAH患者亲属的细节及筛选和遗传检测方法(关于两个独立测试的确认BMPR2突变)在法国肺动脉高压转诊中心的遗传咨询经验中曾有过报道[12.].纳入标准年龄≥18岁,所有受试者在纽约心脏协会功能级(NYHA FC)I处于包容性。具有与PAH(结缔组织疾病,门静脉高血压,HIV感染,血吸虫病和先天性心脏病外的其他已知病症的受试者,除了间间隔缺损)或肺动脉高压(慢性呼吸道疾病,左心疾病,慢性血栓栓塞病和镰状细胞疾病)被排除在外。其他排除标准是监护下的成年人,在紧急情况下被剥夺自由的人,拒绝或无法在没有隶属于社会保险制度的情况下拒绝或无法提供知情同意和主题的人。孕包装的女性没有资格。
研究设计
初步评估包括医疗和职业史,以及一份关于以前接触药物和毒素的问卷。初次和随后的年访的评估包括体格检查、NYHA FC功能评估、心电图、胸部x线摄影、不鼓励的6分钟步行距离(6MWD)、肺功能测试(pft)、心肺运动测试(CPET)、多普勒超声心动图和血浆脑钠肽(BNP)或n端(NT)-proBNP水平。作为一项可选的调查,在纳入时向每个参与者建议在休息和运动时RHC [1,13.,14.].在不考虑RHC和其他检查结果的情况下,两位专家对心电图、多普勒超声心动图、pct和CPET进行了评估。肺动脉高压的调查CPET概率评分是根据我们组和其他人发表的数据改编的5个标准预定义的(补充表S1)[15.- - - - - -20.].所有调查的完整方法描述都呈现在补充的方法.
在研究过程中,受试者被要求在出现不明原因的呼吸困难、不适或晕厥时联系研究团队进行紧急评估。RHC指的是受试者有以下至少一项标准:1)临床症状提示肺动脉高压(原因不明的呼吸困难伴NYHA FC恶化、乏力或晕厥),2)三尖瓣反流速度(TRV)≥2.8 m·s−1或3)经峰值运动时体重校正的CPET耗氧量下降(V”O2)> 20%与包含或两个连续的评估之间的参考值进行比较。P一个Hwas confirmed if RHC showed mean pulmonary arterial pressure (mPAP) ≥25 mmHg with pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) ≤15 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) ≥3 WU on RHC at rest. If pre-capillary pulmonary hypertension was diagnosed during the study, patients were managed as recommended by ESC/ERS guidelines [2]进行完整的检查(包括CT肺血管造影、高分辨率胸部CT、通气/灌注肺扫描、腹部超声、HIV血清学和免疫测试),以排除其他导致肺动脉高压的原因。运动时血流动力学异常(“运动性肺动脉高压”)定义为mPAP >30 mmHg和总肺阻力(TPR) >3 WU [1,21].
在最初的强制性2年DELPHI-2阶段结束时,对所有受试者提出了一个可选的长期随访,采用相同的设计。如果受试者拒绝,建议每年一次电话,并告知受试者在出现呼吸困难、不适或晕厥时紧急联系研究团队。如果在随访期间怀孕,建议在妊娠中期和晚期进行每月多普勒超声心动图的具体随访,并在分娩后3个月内进行完整的评估。
根据法国国家信息委员会(Commission Nationale Informatique et Liberté)(批准8420 063)的要求,诊断为肺动脉高压的受试者被纳入法国肺动脉高压登记处[22].采用REVEAL 2.0评分、ESC/ERS指南风险分层工具和简化的法国PAH风险评估对PAH患者进行风险分层[2,22,23].
统计分析
连续数据以中位数(最小-最大值)表示,分类数据以数字(百分比)表示。我们使用Mann-Whitney检验来比较有或没有PAH的受试者之间的数据。如有必要,使用卡方检验和耶茨校正来比较分类数据。我们认为p值<0.05为显著性。delphi2指标患者的无事件生存(死亡时间或肺移植时间)分析从首次被RHC确诊为肺动脉高压时开始进行,并通过Kaplan-Meier法估计生存时间。我们使用StatView 5.0版本(SAS Institute, Cary, NC, USA)和Prism (GraphPad, La Jolla, CA, USA)进行统计分析。
结果
学习人口
在纳入期结束时(2014年10月1日),对550名PAH患者提供了遗传咨询,其中157名患者来自130个家庭BMPR2突变(图1).对157例患者的274名亲属进行了无症状带菌者检测。来自45个家庭的94名亲属携带了一辆BMPR2突变。三名亲属(两名女性和一名男性)在研究开始前出现症状性PAH。总的来说,55BMPR2从2012年3月1日至2014年10月1日,在delphi2中登记了突变携带者(来自31个家庭),随后至少随访2年(图2).在2年的强制随访期间,作为delphi2的一部分,进行了144次随访(100.9例患者年随访)。的BMPR2我们队列主体的突变呈现在补充表S2,包括14个家庭,其中包含胡说八道,10个家庭,患有七个家庭,七个家庭以前报告了大型重排irerdet al。(12.].纳入时中位(范围)年龄为37(18-78)岁,性别比例为0.9(26名男性)。19个科目(35%)有吸烟史> 5久,11例(20%)有系统性高血压、四个2型糖尿病(7%),3 (5%)dyslipidaemia,两个有乳腺癌的化疗或淋巴瘤,有腰椎椎间盘疝和一个有历史的起搏器植入术对窦房结功能障碍。临床特征见表1和补充表S3.
评估基准
心电图,胸透和生物检查
44例(80%)患者ECG正常或无明显异常,包括1例心律失常。两组心电图不确定,有孤立的左轴偏移。9名(16.3%)受试者有不完全的右束支传导阻滞(n=5)或右心室肥厚征象,包括右心前导联t波倒置(n=4)和/或右轴偏移(n=1)。胸片未见异常。所有受试者BNP/NT-proBNP、肌酐和尿酸均在正常范围(表1和补充表S3).尿症与性别有关(P <0.0001)和体重指数(P <0.05),但在没有PAH的患者之间没有差异。
击球和CPET
纳入时,所有受试者均为NYHA FC i型。中位(范围)6MWD为533 (368-693)m。pft (n=55)和CPET (n=54,由于腰椎间盘突出而未进行)的结果以预测值的百分比表示。FEV值(范围)1为105%(69-152%),FVC为108%(75-162%)。中位数(范围)延伸肺部一氧化碳的能力(DLCO),DLCO/V一个分别为75.5%(39-126%)和88%(49-126%)(49-126%)(表1和补充表S3).
在CPET期间(表1),中位(范围)工作量为120 (42-279)W。在运动高峰期,预测中位数(范围)百分比V”O2峰值为81%(47 ~ 132%)。中位(范围)死空间分数(VD/VT)为0.21 (0.06 ~ 0.39)(n=52)。基于肺动脉高压CPET概率评分(表1)、31名(57.4%)被分类为“不太可能”、21名(38.9%)被分类为“可能”、1名(可能)及1名(非常可能)(表2).
多普勒超声心动图
在包含和随访时,用rHC的结果致盲地进行多普勒超声心动图。在30个受试者(54.5%)中获得可测量的TRV,并且<2.8m·s−1在所有病例中(中位数(范围)2.0 (1.5-2.75)m·s−1).右心房表面积中位(范围)为13.0 (7.7 ~ 27.0)cm2.舒张期右心室表面积中位(范围)为16.9 (8.0-28.0)cm2右心室收缩期表面积为9.5 (3.7-15.0)cm2.中位(范围)TAPSE为23 (16-28)mm。无心包积液报告。所有结果显示在表1和补充表S3.根据基线时的多普勒超声心动图结果,没有任何受试者怀疑肺动脉高压。一名受试者发现房间隔缺损(间隔口)10毫米。
运动时的血流动力学评估
53名纳入时没有PAH的受试者中有52人在运动时进行了RHC。其中12例(23%)为运动性肺动脉高压,定义为mPAP >30 mmHg和TPR >3 WU (图2).经历运动肺动脉高血压的受试者较为年长(中位数57.8与26.9年;p<0.0001),与运动时血流动力学正常的患者相比,静息时血流动力学(mPAP、PVR和TPR升高,心脏指数、PAWP和卒中量指数降低)有显著性差异(表3).值得注意的是,一名患者的PVR> 3 WU增加,但在基线时正常MPAP 16mmHg。运动血液表现出患有MPAP 39 mmHg和TPR 5.0 Wu的运动肺动脉高压,与PVR(2.3Wu)的减少相关,并增加了PAWP(21mmHg)的增加,表明肺血管疾病的缺失,但具有保存的射血分数可能的心力衰竭.
的筛选PAH情况说明
第一例为26岁女性,产后3个月。心电图显示右轴偏移(QRS轴+100°),右心前导联t波倒置。6MWD为533 m。pft除低外均正常DLCO预测(50%)。根据CPET概率评分,她被认为“可能”有肺动脉高压。多普勒超声心动图显示TRV正常(2 m·s)−1),右房或心室扩张不明显,无其他提示肺动脉高压的体征。TAPSE为25 mm。法国巴黎是正常的。静息时毛细血管前肺动脉高压(mPAP 26 mmHg, PAWP 8 mmHg,心输出量7.27 L·min)−1,心脏指数4.38 L·min−1·米−2和pvr 2.5 wu)(表1)和运动肺动脉高压(MPAP 43mmHg和TPR 3.6 Wu)。由于在休息中没有PVR <3吴的受试者患有症状,没有开始PAH治疗并且提出了仔细的随访。4个月后,患者进展到Nyha Fc II,RHC显示出血血液动力学劣化(MPAP 35mmHg,心脏指数2.39 L·min−1·米−2PVR 6.8 WU)确认PAH。开始口服内皮素受体拮抗剂(ERA)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)的双重联合治疗。
第二例为78岁女性,患有全身性高血压和2型糖尿病。心电图显示右侧心前导联t波倒置。6MWD为420 m。pft除还原外均正常DLCO预测(63%)。基于CPET概率评分,她被认为是“极有可能”的肺动脉高压。多普勒超声心动图显示TRV正常(2.65 m·s)−1),右房或心室扩张不明显,无其他提示肺动脉高压的体征。TAPSE为16 mm。法国巴黎是正常的。静息RHC示毛细血管前肺动脉高压(mPAP 25 mmHg, PAWP 7 mmHg,心脏指数2.8 L·min)−1·米−2和PVR 4.4 WU) (表1).启动了PDE5i的口服单疗法。
两年的强制性随访
在随访过程中,根据前列腺癌发病率的下降,又进行了5例rhc手术V”O2峰值> 20%(在三个受试者中分离,并在两个受试者中与未解释的呼吸困难相关)。肺动脉高压在这五个受试者中未被诊断出来。八个受试者没有完成所有后续访问,包括怀孕两个女性。交货后,随后进行这两个女性遵循长期。为错过后续访问的主题进行电话:没有报告患有肺动脉高压的临床迹象。在为期两年的初步后续后,不需要出售的访问,并且没有诊断额外的PAH案例。
长期随访
36项受试者同意接受可选的长期随访,作为通常护理的一部分。截至2019年8月1日(118.8患者的后续行动),共有103次访问作为长期随访的一部分。因此,在Delphi-2的整个持续时间为47±27个月的随访期间进行247次随访(215.6患者 - 年)。没有接受临床长期随访的12个受试者同意收到年度电话。
初次随访6年后,两名女性(50岁和73岁)和一名47岁男性又诊断出3例PAH。这些患者诊断肺动脉高压的特点在表1(患者3,4和5)。患者4和5来自同一家庭(阿姨和侄子)。在PAH诊断时,一名患者无症状(在预定的访问中被诊断),两种患有温和的症状性NYHA FC II(诊断出在未保费的访问中),症状发作和PAH诊断的延迟分别为3和6个月。PAH与6mWd(范围从397〜505米的温和肌电撞击有用。NT-ProPNP浓度在无症状案例中的正常范围内,并在两个症状患者中温和地升高。多普勒超声心动图与TRV> 2.8 m·s异常异常−1在3例患者中(3.3-4.4 m·s)−1).与RHC在研究初始阶段筛选的病例相比,RHC证实PAH具有更严重的血流动力学损害(PVR 7.3-9.2 WU)。3名患者在心电图上有肺动脉高压的征象,根据CPET概率评分,2名患者“很可能”有肺动脉高压,另一名患者的血压下降了22%V”O2在峰值(CPET概率得分而不是锻炼动脉血液的损失),其中两个DLCO<70%的预测。
PAH的发病率BMPR2突变携带者
在这个队列中,9.1%的人无症状BMPR2随访时,突变携带者出现PAH,女性占显著优势:13.8%(29人中有4人),3.8%(26人中有1人)。整个人群中PAH的发病率为每年2.3%。女性PAH的发病率更高:在114.4例患者年随访中有4名女性诊断为PAH,在101.2例随访中有1名男性诊断为PAH(分别为每年3.5%和0.99%)。
在长期随访中,12名运动时肺动脉高压患者中有2人出现肺动脉高压(16.7%)。与40名受试者中1名(2.5%)运动血流动力学正常(p=0.25) (图2).
患有PAH的患者的特征与随访时没有肺动脉高压的受试者
完整的后处理中的五个患者进行预毛细管肺动脉高压鉴定已知根据肺动脉高压的电流分类与肺动脉高压相关联没有其他条件[1,2].在该研究中诊断出PAH的五名患者中,三名患者属于具有几种鉴定的PAH和两名患者的家庭是来自展示零星形式的PAH(图4).与随访(n = 50)的没有肺动脉高压的受试者(n = 50)相比,PAH患者呈现出6MWW(中位数420与540 m), lowerDLCO(中位数52与78%预测)和TRV升高(中位数3.3与2.0 m·s−1)在诊断。单个CPET参数没有不同。
额外的风险因素可能在怀孕后几个月和患者3患者在患者3患者中发育了患者1患者的患者1次击中,包括多西紫杉醇,曲妥珠单抗,Bevacizumab,紫杉醇和拉帕替尼在含有血管和血岭和曲据症状前3个月左撇子。患者4在化疗和放射治疗前18年的非霍奇金淋巴瘤的个人历史。
的无创性筛查标准
由于NT-ProPNP等离子体浓度和多普勒超声心动图在所有受试者中正常,因此我们评估了心电图之间的关系,DLCO和有创血流动力学CPET参数。表4根据以下三个诊断标准描述筛查肺动脉高压和意义不明的运动性肺动脉高压的比例:1)提示肺动脉高压的心电图征象,2)“可能、可能或极可能”的CPET评分(从3到10)和3)DLCO<70%的预测。在休息或锻炼的肺动脉高压不存在于85.7%,80.0%,60.0%和与零个,一个,两个或三个这些标准,受试者0%分别看到(表4).在入选时符合上述三种标准的三名受试者中,两名筛查出肺动脉高压,一名患有运动性肺动脉高压。在基线时,有21例(38.1%)患者缺乏这三个标准。所有5例PAH患者在诊断时至少有上述三个标准中的一个。
诊断为肺动脉高压患者的预后
总共五BMPR2在最初的筛查和长期随访中,突变携带者(4名女性和1名男性)被诊断为PAH。表5显示了5例delphi2型PAH患者的临床、功能和血流动力学特征,并与31例指数PAH患者进行了比较BMPR2突变。患者诊断出来通过的DELPHI-2筛选程序具有显着更好的功能容量和温和的血流动力学与诊断指标的情况相比通过常规临床护理。
4例患者采用口服双联治疗(ERA + PDE5i), 1例患者采用单药治疗(PDE5i)。进化和对特异性PAH治疗的反应在表6.所有患者根据泄露2.0分数,ESC / ERS指南风险分层工具和简化的法国PAH风险评估(表6)[2,22,23].随访没有死亡,分别在指数案件中观察到的生存率分别为90%和84%(图5).
其余50名受试者无死亡。值得注意的是,本研究中诊断的房间隔开口缺损伴轻度左至右分流的病例在静息时根据正常血流动力学关闭。术后4个月,静息和运动血流动力学控制正常。经过6年的随访,患者未出现肺动脉高压,情况良好。
肺动脉高压诊断新临界值的结果
使用提出的新的临界值来定义PAH (mPAP >20 mmHg, PAWP≤15 mmHg, PVR≥3 WU) [1],没有额外的情况下会被诊断在我们的队列。一个t baseline, a 67-year-old male presented with mPAP >20 mmHg but PVR <3 WU (mPAP 23 mmHg, PAWP 6 mmHg, cardiac output 8.63 L·min−11例59岁女性PVR≥3wu, mPAP≤20mmhg (mPAP 16mmhg, PAWP 2mmhg,心输出量3.8 L·min)−1PVR 3.7 WU)。在运动高峰时,这些受试者出现运动性肺动脉高压(mPAP分别为54和39 mmHg, TPR分别为3.4和5.0 WU),并伴有PAWP增加(分别为25和21 mmHg)。在这两名受试者运动时观察到PVR降低(分别从2到1.8 WU和从3.7到2.3 WU)。这些患者在纳入研究6年后没有发生PAH事件。
讨论
早期诊断肺动脉高压并及时干预与较好的长期预后相关[9- - - - - -11.].因此,提高对PAH的认识和促进早期诊断的策略是改善这种严重但可治疗的情况的重要策略。这在高危PAH患者中尤其如此,如系统性硬化症患者或遗传性PAH未受影响的家族成员BMPR2突变(9- - - - - -11.,24].目前建议无症状者进行年度超声心动图筛查BMPR2突变携带者(2,4]但是本筛选策略的实用性和性能尚不清楚。Delphi-2的研究旨在评估无症状的PAH的发生风险BMPR2突变载体并评估将多峰筛查程序掺入临床护理,以便早期检测PAH。BMPR2突变具有不完全外显率,遗传性PAH可发生在任何年龄,这导致无症状PAH的年总发病率相对较低BMPR2突变携带者。尽管如此,我们的前瞻性队列研究首次显示,无症状成人BMPR2突变载体可以在相对较短的随访时间跨度,每年发生2.3%的相对短的随访时间跨度产生事件PAH。这尤其如此,妇女表现出3.5%的发病与男性为每年0.99%。有趣的是,在DELPHI-2筛查计划中诊断为PAH的患者属于多PAH病例的家庭,但也在散发PAH病例的亲属中发现BMPR2突变。这一结果表明,筛查项目不应局限于几个PAH病例的家庭。一些我们报告的病例有妊娠或化疗后发达事件PAH,提示疾病每秒点击的潜在关联完全在这个人口发展。有趣的是,大部分由谁开发PAH患者接受药物(多西他赛,曲妥珠单抗,贝伐珠单抗和拉帕替尼)已经被报道与药物引起的PAH [相关25- - - - - -28].在没有PAH的50个亲属中没有发生化疗暴露。使用综合的多模式筛选程序,PAH被诊断为相对早期的阶段,允许及时启动靶向PAH治疗。
PAH常使相关疾病如系统性硬化症的病程复杂化。事实上,在队列研究中,8-12%的系统性硬化症患者将发展为肺动脉高压,每年的发病率约为1%,与delphi2中描述的发病率大致相当[29].最近系统性硬化症的PAH筛查项目强调了结合多种模式以最大限度提高敏感性的重要性,如。DLCO,NT-probnp,ECG和多普勒超声心动图,与完全依赖于使用单个模态的方法相比,如。超声心动图(24,30.].在delphi2,多普勒超声心动图或BNP/NT-proBNP未能检测到无症状的PAH患者BMPR2突变携带者。入选的2例患者超声心动图正常,TRV正常,右房或心室扩张不全,其他提示肺动脉高压的体征不全。值得注意的是,3例患者有单独增大的右心房表面积(> 18cm)2),但这些患者在RHC基线或随访期间均无PAH,提示这些病例为“假阳性”病例。本研究证明RHC对无症状PAH的诊断是有效的BMPR2突变携带者。然而,由于其侵袭性及相关的发病率(1.1%)和死亡率(0.055%)[31[RHC不能被认为是反复使用的常规筛查检查,但是应该保留非侵入性调查唤起PAH或高风险情况以确认诊断。基于ECG的三个参数组合,DLCO和CPET概率得分(表4)可能有兴趣识别PAH患者。没有这三个标准是有帮助的,以排除PAH的诊断在这个高危人群,从而避免不必要RHC。此外,CPET也是在所有筛查PAH患者异常,突出测量锻炼限制指标的重要性。由于没有单独值CPET确凿是PAH的,我们用改编自先前发表的研究报告对CPET肺动脉高压预定概率得分[15.- - - - - -20.].在未来评估肺动脉高压早期诊断的研究中,应鼓励改进和验证提示肺动脉高压的CPET概率评分。因此,在无症状患者中,综合的多模式方法很可能胜过目前建议的年度超声心动图检查BMPR2突变携带者。在长期随访中,超声心动图和NT-proBNP可用于检测症状较轻、血流动力学损害较严重的PAH。在临床实践中,筛查常常扩展到包括轻度症状患者,我们的数据表明,超声心动图在这种情况下仍然是一种有用的筛查试验[30.,32,33].
以前的调查结果BMPR2突变携带者的生存率较差,这表明在未受影响的亲属中筛查突变,然后进行筛查和早期发现结构化规划,可能会改善长期结果。我们的研究表明,所有筛查的PAH患者的严重程度都低于通常的遗传性PAH病例[7,8].这是突出的相对温和的侵袭性血液动力学发现BMPR2携带者诊断通过delphi2与index比较BMPR2因出现症状而被常规诊断的携带者(表5).此外,所有人都以口服单药治疗或双口腔联合治疗成功治疗,维持治疗“低风险状态”,基于当前的注册表数据,在5年内与生存率> 95%相关联(表6)[22,23].
值得注意的是,一名无症状患者在筛查时并未完全符合目前PAH的定义(PVR < 3wu)。根据现行指引[2],患者未接受治疗,但在4个月内迅速进展至中度PAH (NYHA FC II, mPAP 35 mmHg, PVR 6.8 WU)。2018年第六届肺动脉高压世界研讨会为讨论肺血管疾病的血流动力学定义提供了机会[1].本病例说明高危人群PVR范围在2 ~ 3wu之间BMPR2突变携带者可能代表早期异常的血流动力学状态,与疾病进展和临床结局相关[1,34].
如系统性硬化症[24[我们的研究表明,运动肺动脉高血压可能是肺血管重塑的可能早期标志物BMPR2突变携带者。事实上,在纳入的12名运动性肺动脉高压患者中,16.7%在长期随访中发展为肺动脉高压与运动血流动力学正常的40例受试者中2.5%。运动性肺动脉高压在这一人群中需要仔细的表型,以区分早期肺血管疾病患者亚群和高度流行的左心疾病人群,特别是在老年受试者和/或心血管共病患者中。这些结果与以往基于运动时超声心动图的研究结果一致,显示肺动脉高压的亲属中异常血流动力学反应明显更常发生,尤其是那些携带肺动脉高压的亲属BMPR2突变(35,36].有趣的是,Hinderhoferet al。(37]在大家庭中报道BMPR2在基线评估时,在随访期间表现出Pah的两个成员的突变载体显示出在锻炼期间的异常血动力学反应。尽管如此,我们的结果开辟了研究视角,就该评估的相关性,以确定发展PAH的高危亚贫困。目前的多期面研究分析了运动RHC的受试者的群体将提供对运动血液力学的临床相关性的见解,以及如何最好地区分运动肺动脉高压的前后和后毛细血管原因[21].
因为PAH的外显率相对较高BMPR2我们强烈认为,应向所有育龄女性提供遗传和生殖咨询,以解释妊娠期间PAH发展和疾病传播给后代的潜在风险。在怀孕期间,我们提出了一个具体的随访,包括每月的多普勒超声心动图在中期和晚期,并在分娩3个月内进行完整的评估。在法国,植入前诊断可以提供给BMPR2突变携带者以避免传染给后代。然而,到目前为止,尚未提出对携带子宫内膜癌的女性进行植入前诊断BMPR2由于妊娠期PAH的发展风险和卵巢刺激对a型糖尿病女性的未知影响BMPR2突变。
我们的研究有局限性。首先,尽管在全国范围内大量的参考中心进行招募,但检测到的PAH事件数量相对较少。然而,所有筛选的受试者都经过仔细调查,包括初始RHC。此外,所有受试者至少随访2年,长期随访数据可达7年,随访无损失,分析超过200例患者年。长期随访的BMPR2由法国肺动脉高压转诊中心支持的突变携带者仍在进行中,并可能带来关于这一高危人群的未来信息。第二,其他有前途的模式,如心脏磁共振或运动多普勒超声心动图可能会引起兴趣[2,21,35,36].这些检查是否优于常规检查,如心电图,DLCO、NT-proBNP、超声心动图、CPET等尚待证实。我们的队列研究表明,我们的多模式筛查方法使用普遍可用的调查可以早期诊断肺动脉高压。应该认识到,mPAP和PVR值低于本研究中用于确定肺动脉高压的阈值的患者可能存在早期肺血管疾病。delphi2是在建议新的PAH定义之前进行的[1],但应用新的定义并没有发现任何额外的PAH病例。除非对确诊的患者进行随机对照研究,否则筛查计划对长期结果的影响是不可能得出明确结论的通过筛选与患者诊断通过常规护理。即使在更广泛的全身硬化群体中,这种研究尚未进行,并且不太可能进行。参与长期遗传筛查计划的心理影响仍有待评估。虽然平均值±sd发生PAH的年龄BMPR2突变载体是35.4±14.8岁[8, PAH由于BMPR2突变可发生在儿童身上[38].儿童的预测遗传测试仍然是在没有预防治疗的情况下辩论的问题。此外,法国目前没有遗传检测对于有携带PAH引起的突变的风险的无症状儿童提供了遗传测试[12.].这使个人能够选择一旦他们达到成年为基因检测就会做出明智的决定。因此,根据法国对生物伦理的法律,该研究仅限于成年人,很难将我们的结果推断给儿科人口。最后,我们不能排除额定偏见或长度偏差可能导致观察到对口服治疗和维持在最后一次随访中的低风险状态的响应。
总之,Delphi-2代表了第一种在无症状中系统检查PAH筛选的研究BMPR2突变携带者。我们证明无症状BMPR2突变载体具有显着的开发事件PAH的风险,每年在每年0.99%的雄性为每年3.5%的女性。来自Delphi-2的数据表明,可以在临床实践中实施年度仔细随访的多模式筛查程序,以便允许早期检测和治疗PAHBMPR2突变携带者。需要进行国际多中心研究,以确定经过完善的多模式筛查规划和定期随访能够早期发现PAH。
补充材料
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致谢
作者感谢所有来自法国肺动脉高压参考网络(PulmoTension)的患者、亲属、医生和保健专业人员。作者感谢巴黎第南德临床研究部(AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre,法国)对这项研究的监测和协调。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
本研究注册于ClinicalTrials.gov标识号NCT01600898.
利益冲突:D. Montani报告了Actelion and Bayer的赠款和个人费用,GlaxoSmithkline,辉瑞,戏,Boehringer和Chehosciences France,MSD,Acceleron非金融支持的Frant,个人费用和非金融支持的个人费用工作。
利益冲突:B. Girerd没有什么可披露的。
利益冲突:x.e nJaïs报告来自拜耳的拨款,来自MSD的拨款和个人费用,来自Actelion/Janssen的拨款、个人费用和非财政支持,在提交的工作之外。
利益冲突:P. Laveneziana报告了来自诺华法国和Chiesi法国的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:e.m.t.刘报道了在提交的工作之外的Actelion和Glaxosmithkline的赠款和个人费用。
利益冲突:A. Bouchachi无需披露。
利益冲突:s.r. Hascoët报告从雅培提交的作品之外的拨款和个人费用。
利益冲突:S. Gunther没有什么可披露的。
利益冲突:L. Godinas没有什么可透露的。
利益冲突:F.父母没有什么可透露的。
利益冲突:C. Guignabert没有什么可透露的。
利益冲突:A.贝尼尔没什么可透露的。
利益冲突:D. Chemla有没有透露。
利益冲突:P. Hervé没有什么可披露的。
利益冲突:艾里斯先生没有什么可透露的。
利益冲突:苏布里耶没有什么可披露的。
利益冲突:G. Simonneau报告来自拜耳和Acceleron的个人费用,来自MSD的个人费用和非经济支持,在提交的工作之外。
利益冲突:O. Sitbon报告了Actelion Pharmaceuticals的拨款、个人费用和非金融支持,Acceleron Pharmaceuticals、AOP Orphan、Ferrer和Gossamer Bio的个人费用,拜耳HealthCare和MSD的拨款和个人费用,葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的拨款,以及提交工作之外的拨款。
利益冲突:L. Savale报告来自Actelion和拜耳的个人费用和非金融支持,来自葛兰素史克的拨款,个人费用和非金融支持,来自MSD的非金融支持,在提交的工作之外。
利益冲突:M. Humbert报告Glaxosmithkline的赠款,个人费用和非金融支持,来自Astrazeneca,Novartis,Roche,Sanofi,Teva和Merck的个人费用,从提交的工作之外提供Acceleron,Actelion和Bayer的赠款和个人费用。
支持声明:delphi2研究(NCT01600898)得到了法国社会事务和卫生部(PHRC P100175)的资助,并得到了法国肺动脉高压患者协会“HTaPFrance”的支持,拜耳和欧洲呼吸学会2013年肺动脉高压赠款计划(赠款LTRF-2013-1592)。188bet官网地址本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 收到了2020年11月18日。
- 接受2020年12月17日。
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